专利名称：5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮衍生物及其作为醛固酮合成酶和/或cyp11b1调节剂的用途的制作方法
5-吡啶-3-基-1，3- 二氢-吲哚-2-酮衍生物及其作为醛固酮合成酶和/或CYP11B1调节剂的用途
背景技术：
盐皮质激素醛固酮由肾上腺产生，作用于肾脏的远端小管和集尿管以增加肾脏中离子和水的再吸收。醛固酮引起钠保留、钾分泌、增加水潴留和升高血压。醛固酮与心血管疾病例如高血压和心力衰竭的发病机理有关。在临床试验中，采用非选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)螺内酯或者选择性MRA依普利酮的治疗使得已经服用血管紧张素转化酶抑制剂或β“阻断剂的心力衰竭或心肌梗塞患者的发病率和死亡率显著降低。然而，在接受螺内酯的男性患者中观察到明显的副作用(例如男性乳房发育和阳痿)，同时在服用任一药物的患者中观察到高钾血症。发明_既述本发明涉及本文所述的化合物、使用这些化合物的方法及其用途。本发明化合物的实例包括式I-VIII中任一式的化合物或其可药用盐及实施例的化合物。因此，本发明提供式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 X 为 CH2, 0、S 或-NR1 ；每个R1独立为Cp7烷基或C3_8环烷基；每个R2和R6独立为氢、卤素、氰基、CV7烷基、羟基-Ch烷基、-OR7、C3_8环烷基、卤代-CH 烷基或-CH2-NR8-SO2-R10 ；R3和R4独立为氢、卤素或氰基；R5为氢、Cp7烷基、卤素、氰基、羟基、羟基-Ch烷基、羟基-C3_8环烷基烷基、 CV7烷氧基_C3_8烷基、-OR7、C6_10芳基、杂芳基、杂环基、C3_8环烷基、卤代-CV7烷基、-NR8R9、-CH2-NR8-C (0) NR8R9、-CH2-NR8-SO2-R10、-C (0) -Rici、-SO2R10、-C (0) -NR8R9、-SO2-NR8R9 、-NR8C (0) -R10、-CH2CN 或-NR8-SO2-R10 ；R7为CV7烷基、C3_8环烷基-CV7烷基、杂环基- "Ci-7焼基、C6-IO方基_Ci—7焼基、杂方基"C^7 烷基或-C (0) -R10 ；其中C6,芳基、杂芳基、CV7烷基、杂环基和C3_8环烷基任选被下列基团取代而_7烷氧基、卤代、卤代-c3_8烷氧基、C1^7烷基、OH或卤代-Ch烷基；每个R8、R9独立为氢、CV7烷基、卤代-Ch烷基、C6_1(l芳基-CH烷基或杂环基；或者R8 和R9与它们所连接的氮原子一起形成5-或者6-元环的杂环基，其中所述杂环基任选还含有选自N、0或S的杂原子并任选被CV7烷基取代；并且R10为氢、Cw烷基、卤代-Ch烷基、C6_1Q芳基-C"烷基、-NR8R9或杂环基； 其中每个杂芳基为含有5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环或双环芳族基团，并且每个杂环基为含有4-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环或双环饱和或部分饱和非芳族基团；每个杂原子为0、N或S ；前提是当R5为卤素或氢时，R2不是H。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R5为 Ci-7焼基、紙基、轻基、轻基"C^7焼基、轻基_C3_8环焼基焼基、C^7焼執基_C3_8焼基、-OR7、C6_10芳基、杂芳基、杂环基、C3_8环烷基、卤代-C"烷基、-NR8R9、-CH2-NR8-C(O) NR8R9, -CH2-NR8-SO2-Rici、-C (0) -R10, -SO2R10, -C (0) -NR8R9, -SO2-NR8R9, -NR8C (0) -R10, -CH2CN 或-NR8-SO2-R10。
4.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中 R1为甲基；R2为氢、卤素、-OR7或者Cu烷基； R3和R4为氢；R5为氢、CV7烷基、卤素、卤代-CV7烷基、羟基、羟基-Ch烷基、Cw烷氧基、苄氧基、C6_1Q 芳基、杂芳基、C3_8 环烷基、-CH2NR8SO2Rici、-SO2NR8R10 或-NR8R9 ； R6为氢或CV7烷基；R7为CV7烷基或C6_1Q芳基-C"烷基；并且每个R8、R9和Riq独立为C"烷基或H。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中 R1为甲基；并且R2为氢、氯、甲基、甲氧基或-0-苄基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2为氯。
7.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2为-0R7，其中R7选自
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5选自 ^OH？H Η
9.药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物及一种或多种可药用载体。
10.组合产品，特别是药用组合产品，含有治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种选自下列的治疗活性剂=HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛留酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂和CETP抑制剂。
11.在需要的宿主中抑制醛固酮合酶活性的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐。
12.治疗宿主由醛固酮合酶介导的紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐。
13.权利要求12的方法，其中所述紊乱或疾病选自低钾血、高血压、康恩氏病、肾衰竭竭、慢性肾衰竭竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、高血压以及内皮功能障碍后的纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、 心血管疾病、血管疾病、肾病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭，如充血性心力衰竭、心律不齐、舒张性功能障碍、左心室舒张性功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张充盈受损、收缩性功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死斑、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减少、心血管损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维素样坏死。
14.权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐，用作药物。
15.权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐的用途，用于治疗由醛固酮合酶介导的紊乱或疾病。
16.权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐的用途，用于治疗宿主特征在于醛固酮合酶活性异常的紊乱或疾病。
17.权利要求16的用途，其中所述紊乱或疾病选自低钾血、高血压、康恩氏病、肾衰竭竭、慢性肾衰竭竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、高血压以及内皮功能障碍后的纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、 心血管疾病、血管疾病、肾病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭，如充血性心力衰竭、心律不齐、舒张性功能障碍、左心室舒张性功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张充盈受损、收缩性功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死斑、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减少、心血管损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维素样坏死。
全文摘要
本发明提供式I化合物或其可药用盐，在式I中，X为CH2、O、S或-NR1；每个R1独立为C1-7烷基或C3-8环烷基；每个R2和R6独立为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、-OR7、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷基或-CH2-NR8-SO2-R10；R3和R4独立为氢、卤素或氰基；R5为氢、C1-7烷基、卤素、氰基、羟基、羟基-C1-7烷基、羟基-C3-8环烷基烷基、C1-7烷氧基-C3-8烷基、-OR7、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷基、-NR8R9、-CH2NR8-C(O)NR8R9、-CH2-NR8-SO2-R10、-C(O)-R10、-SO2R10、-C(O)-NR8R9、-SO2-NR8R9、-NR8C(O)-R10、-CH2CN或-NR8-SO2-R10。本发明的化合物可以用于治疗由醛固酮合酶和/或11-β羟化酶(CYP11B1)介导的紊乱或疾病。
文档编号A61K31/4439GK102459223SQ201080031284
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月12日 优先权日2009年5月15日
发明者C·M·亚当斯, S·沙穆安, 张淳, 胡琦颖 申请人:诺瓦提斯公司