专利名称：抗癌病毒的脱敏方法
背景技术：
在WO 00/62735(35～36页)中公开了首先施用脱敏剂量的溶瘤病毒然后施用更高的后续剂量的方法。也可参见Pecora等在临床肿瘤学报(J.Clin.Oncol)(2002年5月)20(9)2251～2266的文章和Bergsland等在临床肿瘤学报(2002年5月)20(9)2220～2222的文章。
在WO 00/62735(第36页第16～19行)中公开了在4分钟～24小时的时间内，例如，在20分钟～60分钟的时间内，用静脉泵、注射器泵、静脉滴液或慢注射等方式施用溶瘤病毒的方法。
发明内容
本发明提供治疗患有肿瘤的哺乳动物受试对象的方法，该方法包括对所述受试对象施用有效治疗该受试对象的量的新城疫病毒，其中，对该受试对象施用所述病毒一个或多个周期；至少一个周期包括对该受试对象依次施用一个或多个脱敏剂量的所述病毒，然后施用一个或多个加大剂量的所述病毒；各加大剂量的病毒量均高于各脱敏剂量的病毒量，并且在第一次脱敏剂量后18小时～36小时施用第一次加大剂量。
本发明基于这样的发现在脱敏剂量后的短时间内(例如24小时)，出现新城疫病毒的脱敏作用。
具体实施例方式
作为在此使用的过渡性术语“包括”是开放性的。使用该术语的权利要求除了包含在该权利要求中所叙述的要素之外，可以包含其他要素。因而，例如，只要存在所叙述的要素或它们的对等物，所述权利要求可以理解为下述的治疗方案，所述治疗方案还包含本文没有具体描述的其他治疗剂和治疗性病毒剂量。
此处使用的“NDV”是新城疫病毒的缩写。此处使用的“DLT”是剂量相关毒性的缩写。此处使用的“噬斑形成单位”(PFU)意思是一个感染性病毒颗粒。此处使用的“BPFU”意思是十亿个PFU。此处使用的“PP”意思是经过噬斑纯化的。因而，例如PPMK107的意思是经过噬斑纯化的新城疫病毒株MK107。此处使用的“PFU/m2”是表述剂量的标准单位，意思是每平方米的患者表面积的PFU。此处使用的术语“有复制能力的”病毒是指在癌细胞中产生感染性后代的病毒。
根据本发明，从第一次脱敏剂量到第一次加大剂量的时间的测定是从结束第一次脱敏剂量的施用到开始第一次加大剂量的施用之间的时间。在本发明的实施方案中，第一次加大剂量的施用是在第一次脱敏剂量后24小时～36小时进行的。
在本发明方法的实施方案中，一次或多次的脱敏剂量是每平方米的患者表面积约为2.4×1010PFU，而一次或多次的加大剂量是每平方米的患者表面积约为4.8×1010PFU。
根据本发明的方法，所使用的治疗性新城疫病毒可以为低毒力(弱毒)、中毒力(中毒)或高毒力(强毒)。毒力水平是根据鸡胚平均死亡时间(MDT)测试进行测定的(Alexander，用于分离和鉴定鸟类病原体的实验室手册(Laboratory Mannual for the Isolation and Identification ofAvian Pathogens)“第27章新城疫”，第3版，Purchase等编，(Kendall/Hunt，Iowa)，第117页)。通过MDT测试将病毒分为弱毒(MDT＞90小时)、中毒(MDT为60小时～90小时)以及强毒(MDT＜60小时)。
根据本发明，可以使用任何传统的途径或技术来将病毒施用至受试对象。在本发明的一个实施方案中，所述病毒是通过静脉内施用等进行全身施用的。对于本发明的治疗性病毒的静脉内施用，优选该病毒为新城疫病毒的中毒株。
已发现可以通过控制病毒的施用速率来降低不需要的副作用。当通过静脉内途径施用中等毒力的新城疫病毒时，优选所施用病毒的剂量是在最长达24小时的施用时间内进行施用的；并且在该施用时间内的每10分钟取样时间中，所施用剂量的速率最高达到每平方米的患者表面积为7.0×108PFU。更优选地，在施用时间内的每10分钟取样时间中，所施用剂量的速率最高达到每平方米的患者表面积为2.0×108PFU。一般地，可以方便地选择施用速率，使得施用时间为至少1小时。当施用时间为至少3小时时，通常观察到更少的副作用。对施用第一次脱敏剂量的病毒的速率进行控制尤其有用。
根据本发明所治疗的受试对象可以是人类受试对象或非人的哺乳动物受试对象。
尽管对治疗的监测并不是本发明的必须方面，但是存在测定所述治疗的治疗效果的技术。这些技术包括，测定施用所述病毒后肿瘤的尺寸，其中该肿瘤尺寸的减小是阳性结果。
通过参考以下的实施例将可以更好地理解本发明，所述实施例用于阐明而不是限制本文描述的发明。在以下实施例中，所使用的NDV是新城疫病毒MK107株经过噬斑三重纯化后的减毒(中毒)形式，在2000年10月26日出版的国际专利公布WO 00/62735(Pro-Virus，Inc.)中对其进行了更充分地描述。在这里以参考的方式引入WO 00/62735的所有内容。
实施例实施例1使用脱敏剂量的PPMK107以降低24小时或48小时后施用后续剂量的PPMK107的致死率。
在第0天将载体(5％甘露醇/1％赖氨酸)或PPMK107(3.0×108PFU/小鼠)静脉内注射(在30秒的时间内)至C3H/Hen小鼠(9周龄)内。分别在不同的时间(3小时、12小时、24小时和48小时)后进行第二次注射，PPMK107的剂量为1.0×1010PFU/小鼠(在30秒的时间内)。对照组的小鼠只接受第一次的3.0×108PFU/小鼠的PPMK107的剂量，而没有进行第二次注射。如下表1所示，几乎所有接受第一次载体处理的小鼠随后都死于1.0×1010PFU的剂量(表1中的组5～组8)。相反地，在接受3.0×108PFU的PPMK107后24小时和48小时再接受更高剂量(1.0×1010)的PFU的小鼠则免于死亡(表1中组3和组4)。而在1.0×1010PFU剂量前3小时或12小时提供脱敏剂量并没有阻止死亡(表1中的组1和组2)。这些数据表明，当在相隔24小时或48小时提供PPMK107时，其可以使PPMK107的后续剂量的致死率降低。
表1.使用脱敏剂量的PPMK107以降低24小时或48小时后施用后续剂量的PPMK107的致死率。
权利要求
1.治疗患有肿瘤的哺乳动物受试对象的方法，该方法包括对所述受试对象施用有效治疗该受试对象的量的新城疫病毒，其中对所述受试对象施用该病毒一个或多个周期；至少一个周期包括对所述受试对象依次施用一个或多个脱敏剂量的所述病毒，然后施用一个或多个加大剂量的所述病毒；各加大剂量中的病毒量高于各脱敏剂量中的病毒量；和在第一次脱敏剂量后18小时～36小时进行第一次加大剂量的施用。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在第一次脱敏剂量后24小时～36小时进行所述第一次加大剂量的施用。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述病毒是新城疫病毒的中等毒力株。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述病毒是进行全身施用的。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述病毒是进行静脉内施用的。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所施用的病毒是新城疫病毒的中等毒力株。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述病毒剂量是在最长达24小时的施用时间内进行施用的；并且所述剂量在施用时间内的每10分钟取样时间中，以每平方米的患者表面积高达7.0×108PFU的速率进行施用的。
8.如权利要求7所述的方法，其中，在施用时间内的每10分钟取样时间中，以每平方米的患者表面积高达2.0×108PFU的速率进行施用。
9.如权利要求7所述的方法，其中，所述的施用时间为至少1小时。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述的施用时间为至少3小时。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述受试对象为人类受试对象。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述受试对象为非人的哺乳动物。
13.如权利要求1所述的方法，其中，在施用所述病毒后，肿瘤的尺寸变小。
全文摘要
治疗患有肿瘤的哺乳动物受试对象的方法，该方法包括对所述受试对象施用治疗该受试对象有效量的新城疫病毒，其中，对所述受试对象施用所述病毒一个或多个周期；至少一个周期包括对所述受试对象依次施用一个或多个脱敏剂量的所述病毒，然后施用一个或多个加大剂量的所述病毒；各加大剂量的病毒量高于各脱敏剂量的病毒量；并且第一次加大剂量的施用是在第一次脱敏剂量后18小时～36小时进行的。
文档编号A61K35/76GK101068569SQ200480007796
公开日2007年11月7日 申请日期2004年3月2日 优先权日2003年3月24日
发明者罗伯特·M·洛朗斯 申请人:威尔斯达特生物制剂公司