专利名称：用于治疗神经病学病症的包含抗癫痫药的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及适于治疗神经病学病症，特别是癫痫的组合。癫痫的特征为脑神经元的异常放电并且通常表现为各种类型的癫痫发作。20至30％的癫痫患者难以用目前的疗法进行治疗。
已经令人吃惊地发现，包含两种选自巴比妥类药物及其衍生物、苯并二氮杂类物质、甲酰胺类物质、乙内酰脲类物质、琥珀酰亚胺类物质、丙戊酸以及其它脂肪酸衍生物、AMPA拮抗剂和其它抗癫痫药的抗癫痫药的组合其作用高于被组合的抗癫痫药的加合作用。此外，还可以用这里所公开的组合来治疗仅用该组合中的一种药物进行的单一疗法难以治疗的癫痫。
因此，本发明涉及一种用于同时、独立或相继应用的组合，如联合制剂或药物组合物，其包含两种选自巴比妥类药物及其衍生物、苯并二氮杂类物质、甲酰胺类物质、乙内酰脲类物质、琥珀酰亚胺类物质、丙戊酸以及其它脂肪酸衍生物、AMPA拮抗剂和其它抗癫痫药的抗癫痫药和任选的至少一种可药用的载体，其中所说的活性成分在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在。
这里所用的术语“巴比妥类药物及其衍生物”非限制性地包括苯巴比妥、戊巴比妥、甲苯比妥和扑米酮。这里所用的术语“苯并二氮杂类物质”非限制性地包括氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮。这里所用的术语“甲酰胺类物质”非限制性地包括卡马西平、奥卡西平、10-羟基-10，11-二氢卡马西平和式II的化合物
其中R1’表示C1-C3烷基羰基。这里所用的术语“乙内酰脲类物质”非限制性地包括苯妥英。这里所用的术语“琥珀酰亚胺类物质”非限制性地包括乙琥胺、苯琥胺和甲琥胺。这里所用的术语“丙戊酸以及其它脂肪酸衍生物”非限制性地包括丙戊酸钠盐、盐酸硫加宾单水合物和氨己烯酸(vigrabatrine)。这里所用的术语“其它抗癫痫药”非限制性地包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁、舒噻美、非氨酯、EP 114 347中所公开的1，2，3-1H-三唑，特别是卢非酰胺(rufinamide)[1-(2，6-二氟-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸酰胺]和WO99/28320中所公开的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤。这里所用的术语“AMPA拮抗剂”非限制性地包括式I的喹喔啉二酮氨基烷基膦酸酯 其中R1是羟基或(C1-4)烷基，R2是(C1-4)烷基，R3是氢、(C1-4)烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或硝基，并且X是(C1-6)亚烷基、(C1-6)烷叉基、(C1-6)亚烷基(C3-6)亚环烷基或(C1-6)亚烷基-(C3-6)环烷叉基，其中所说的基团和符号具有WO 98/17672中所定义的含义；CX 691、EGIS 8332(7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氢-8-甲基-7H-1，3-间氧二杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-腈)、GYKI 47261(4-(8-氯-2-甲基-11H-咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二氮杂-6-基)苯胺)、伊仑帕奈(BIIR 561；N，N-二甲基-2-[2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基]乙胺)、KRP199(7-[4-[[[[(4-羧基苯基)氨基]羰基]氧基]甲基]-1H-咪唑-1-基]-3，4-二氢-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-喹喔啉甲酸)、NS 1209(2-[[[5-[4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基]-1，2，6，7，8，9-六氢-8-甲基-2-氧代-3H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基]氨基]氧基]-4-羟基丁酸单钠盐，例如如WO 98/14447中所述那样制得的)、托吡酯(TOPAMAX，2，34，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，例如如US 535475中所述那样制得的)和他仑帕奈((R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氢-8-甲基-7H-1，3-间氧二杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂，例如如EP 492485中所述那样制得的)。
苯巴比妥例如可以以市售的形式，例如以LuminalTM的商标市售的形式来进行给药。扑米酮例如可以以市售的形式，例如以MylepsinumTM的商标市售的形式来进行给药。氯硝西泮例如可以以市售的形式，例如以AntelepsinTM的商标市售的形式来进行给药。地西泮例如可以以市售的形式，例如以Diazepam DesitinTM的商标市售的形式来进行给药。劳拉西泮例如可以以市售的形式，例如以TavorTM的商标市售的形式来进行给药。卡马西平例如可以以市售的形式，例如以TegretalTM或TegretolTM的商标市售的形式来进行给药。奥卡西平例如可以以市售的形式，例如以TrileptalTM的商标市售的形式来进行给药。奥卡西平在文献中有广泛记载[见例如Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]。在例如US 5,753,646中对其中R1’是C1-C3烷基羰基的式II化合物及其可药用盐的制备进行了描述。可以如US 3,637,661中所公开的那样来制备10-羟基-10，11-二氢卡马西平。10-羟基-10，11-二氢卡马西平例如可以以US6,316,417中所述的形式来进行给药。苯妥英例如可以以市售的形式，例如以EpanutinTM的商标市售的形式来进行给药。乙琥胺例如可以以市售的形式，例如以SuxinutinTM的商标市售的形式来进行给药。甲琥胺例如可以以市售的形式，例如以PetinutinTM的商标市售的形式来进行给药。丙戊酸钠盐例如可以以市售的形式，例如以LeptilanTM的商标市售的形式来进行给药。盐酸硫加宾单水合物例如可以以市售的形式，例如以GabitrilTM的商标市售的形式来进行给药。氨己烯酸例如可以以市售的形式，例如以SabrilTM的商标市售的形式来进行给药。左乙拉西坦例如可以以市售的形式，例如以KeppraTM的商标市售的形式来进行给药。拉莫三嗪例如可以以市售的形式，例如以LamictalTM的商标市售的形式来进行给药。加巴喷丁例如可以以市售的形式，例如以NeurontinTM的商标市售的形式来进行给药。舒噻美例如可以以市售的形式，例如以OspolotTM的商标市售的形式来进行给药。非氨酯可以以市售的形式，例如以TaloxaTM的商标市售的形式来进行给药。托吡酯例如可以以市售的形式，例如以TopamaxTM的商标市售的形式来进行给药。在EP 114 347中所公开的1，2，3-1H-三唑类物质可以以例如在US 6,455,566中所公开的形式进行给药。在WO99/28320中所公开的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤类物质可以以例如在WO99/28320中所述的形式来进行给药。式I的化合物以及其制备方法和其药物组合物是已知的，例如可以由WO 98/17672得知。
用代码、属名或商标名确定的活性成分的结构可得自标准纲要“默克索引(The Meerck Index)”的现行版本或得自数据库，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。其相关内容在这里被引入作为参考。本领域技术人员完全能够根据这些参考文献确定这些活性成分，并且同样能制造这些活性成分和用标准的体内和体外试验模型对其药学适应征进行分析。
这里所用的术语“联合制剂”定义的尤其是一种“各部分的试剂盒”，它的意思是指上面所定义的第一种和第二种活性成分可以被独立给药，或者可以使用具有特定含量的各成分的不同的固定组合给药，即可以将其同时给药或在不同的时间点进行给药。该各部分的试剂盒例如可以被同时给药或按时间顺序交错给药，即在不同的时间点以相等或不等的时间间隔将该各部分的试剂盒的任何部分进行给药。所选择的时间间隔十分优选地是使得联合使用这些部分对所治疗疾病的作用高于仅使用这些活性成分中的任何一种时将会获得的作用的间隔。在该联合制剂中被给药的活性成分1与活性成分2的总量的比例可以进行变化，例如为了符合被治疗患者亚群的需要或者由于患者的年龄、性别、体重等等而具有不同需求的单个患者的需要而进行变化。优选具有至少一种有益作用，例如第一种和第二种活性成分作用的相互增强，特别是协同作用，例如高于加合作用、另外的有利作用、降低副作用、在第一种和第二种活性成分中的一种或两种的非有效剂量下获得联合治疗作用，并且尤其是第一种和第二种活性成分强烈的协同作用。
应当清楚的是，在所讨论的方法中，当提到活性成分时意味着还包括可药用的盐。如果这些活性成分具有例如至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成还存在另外的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的活性成分也可以与碱形成盐。所说的活性成分或其可药用的盐还可以以水合物或包括用于结晶的其它溶剂的形式使用。
包含两种选自巴比妥类药物及其衍生物、苯并二氮杂类物质、甲酰胺类物质、乙内酰脲类物质、琥珀酰亚胺类物质、丙戊酸以及其它脂肪酸衍生物、AMPA拮抗剂和其它抗癫痫药的抗癫痫药的药物组合(其中活性成分在各种情况中可以以游离形式存在或者如果存在至少一个成盐基团的话，以可药用盐的形式存在)在下文将被称为本发明的组合。
已令人吃惊地发现，与仅使用本发明组合中所用的药学活性成分之一的单一疗法相比，将本发明的组合进行给药产生了一种有益的、尤其是协同的治疗作用，或者产生了其它令人吃惊的有益效果，例如降低了副作用。
可以用例如被称为音源性癫痫发作试验(Audiogenic Seizure Test)的临床前研究或实施例中所述的方法来证明本发明组合的药理学活性。
例如可以用临床研究来证明本发明组合的药理学活性。该类临床研究优选是用癫痫患者进行的随机双盲的临床研究。该类研究尤其是用于证明本发明组合的活性成分的协同作用。可以直接用这些研究的结果来证明其对癫痫的有益作用，或者可以通过对该研究方案进行一些本领域技术人员公知的改变来证明其有益作用。该研究特别适于将使用这些活性成分的单一疗法的作用与本发明的组合进行比较。
另一种益处是本发明的组合可以使用较低的活性成分剂量，例如该剂量不仅常常更小，而且还常常以更低的频率进行应用，或者可以用来减少副作用的发生率。这与被治疗患者的希望和要求相一致。本发明的组合特别是可用于治疗用单一疗法难以治疗的癫痫。
在本发明一个优选的实施方案中，本发明的组合包含一种甲酰胺。
在本发明另一个优选的实施方案中，本发明的组合包含一种AMPA拮抗剂。
十分优选的是包含作为活性成分的两种抗癫痫药的本发明的组合，其中第一种抗癫痫药选自甲酰胺类物质，尤其是卡马西平、奥卡西平、10-羟基-10，11-二氢卡马西平、其中R1’表示乙酰氧基的式II的化合物、盐酸硫加宾单水合物、苯巴比妥、左乙拉西坦和拉莫三嗪，第二种抗癫痫药是AMPA拮抗剂。
本发明所用的AMPA拮抗剂优选是非竞争性AMPA拮抗剂。
在本发明一个优选的实施方案中，所用的AMPA拮抗剂是喹喔啉二酮氨基烷基膦酸酯类物质，特别是式I的化合物，例如在US 6,080,743中所公开的这些物质，更优选其中R1是羟基、R2是氢、R3是硝基且X是亚甲基的式I的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，所用的AMPA拮抗剂选自CX691、EGIS8332(7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氢-8-甲基-7H-1，3-间氧二杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-腈)、GYKI47261(4-(8-氯-2-甲基-11H-咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二氮杂-6-基)苯胺)、伊仑帕奈(BIIR561；N，N-二甲基-2-[2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基]乙胺)、KRP199(7-[4-[[[[(4-羧基苯基)氨基]羰基]氧基]甲基]-1H-咪唑-1-基]-3，4-二氢-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-喹喔啉甲酸)、NS1209(2-[[[5-[4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基]-1，2，6，7，8，9-六氢-8-甲基-2-氧代-3H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基]氨基]氧基]-4-羟基丁酸单钠盐)、托吡酯(TOPAMAX，2，34，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯)和他仑帕奈((R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氢-8-甲基-7H-1，3-间氧二杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂)。
本发明的一个目的是提供一种包含抗癫痫联合有效量的至少两种抗癫痫药或其可药用盐和至少一种可药用载体的药物组合物。在该组合物中，第一种和第二种活性成分可以以一个联合单位剂型的形式或者以两个独立单位剂型的形式被一起给药、一个接一个的给药或者被独立给药。该单位剂型也可以是一种固定组合。
本发明的药物组合物可以用本身已知的方法进行制备并且是那些适于肠道给药例如口服或直肠给药和胃肠外给药于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的药物组合物，其仅包含治疗有效量的至少一种药理学活性成分或者还同时包含一种或多种可药用的载体，尤其是适于肠道或胃肠外应用。本发明剂型优选的给药途径是口服给药。
该新型药物组合物包含例如约10％至约100％，优选约20％至约60％的活性成分。用于肠道或胃肠外给药的联合疗法的药物制剂是例如单位剂型形式的制剂，如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂，并且还可以是安瓿剂。如果没有特别说明，则这些制剂是用本身已知的方法进行制备的，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥法来制备的。应当意识到，各剂型中单个剂量所包含的一种或多种活性成分的单位含量本身不一定需要构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单位来达到所必需的有效量。
在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常规的药用介质，例如水、二醇类、油类或醇类；或在口服固体制剂例如粉剂、胶囊和片剂的情况中可使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。因为其易于给药，所以片剂和胶囊代表了最有利的口服剂型，在这些情况中显然使用的是固体药用载体。
此外，本发明还涉及本发明的组合用于制备治疗癫痫的药物的应用。
此外，本发明还提供了一种对患有癫痫的温血动物进行治疗的方法，其包括以抗癫痫联合治疗有效量给所说的动物施用本发明的组合并且其中所说的化合物还可以以其可药用盐的形式存在。
此外，本发明还提供了一种包含作为活性成分的本发明的组合和指示在癫痫的治疗中将其同时、独立或相继应用的说明的商业化包装。
本发明的组合的各活性成分的治疗有效量可以被同时或者以任何次序相继给药，并且这些组分可以被独立给药或者以固定组合的形式给药。例如，本发明的疾病的治疗方法可包括(i)将游离或可药用盐形式的第一种活性成分进行给药和(ii)将游离或可药用盐形式的第二种活性成分进行给药，其中(i)和(ii)是以联合治疗有效量，优选协同有效量，例如以与这里所述数量相当的日剂量同时或以任何次序相继给药的。在治疗过程中，本发明的组合的各活性成分可以以分开或单一组合的形式在不同时间点独立给药或者并行给药。此外，术语给药还包括使用可以在体内转化成所说活性成分的活性成分的前体药物。因此，本发明应被理解为包括所有该类同时或交替治疗的方案并且对术语“给药/施用”也作相应的解释。
在本发明一个优选的实施方案中，用本发明的组合来治疗用单一疗法难以治疗的癫痫。
本发明的组合中所用的各活性成分的有效剂量可以根据所用的特定化合物或药物组合物、给药方式、所治疗病症的严重程度而变化。因此，根据许多因素对本发明的组合的剂量方案进行选择，所说的因素包括给药途径以及患者的肾和肝功能。普通的医师、临床医师或者兽医可以容易地确定并开出预防、逆转或阻止所说病症进程所需的单一活性成分的有效量。获得在产生功效而不产生毒性范围内的活性成分浓度的最佳精度需要以目标部位对活性成分利用度的动力学为基础的方案。这需要考虑活性成分的分布、平衡和消除。
如果没有特别提及，则当本发明的组合中所用的组合伴侣以市售的单一药物形式应用时，其剂量和给药方式可以根据各市售药物包装页上所提供的信息来进行，从而产生这里所述的有益作用。
苯巴比妥可以以约1至约3mg/kg体重的总日剂量给药于成人患者和以约3至约4mg/kg体重的总日剂量给药于儿科患者，这些剂量被分成两个独立的单位。
扑米酮可以以0.75至1.5g的总日剂量被给药于成人患者和至少9岁大的儿童。
氯硝西泮可以以约3至约8mg的总日剂量给药于成人患者和以约0.5至约3mg的总日剂量给药于儿科患者，这些剂量被分成三或四个独立单位。
地西泮可以以约5至约10mg的总日剂量给药于成人患者和以约5至约10mg的总日剂量给药于儿科患者。
劳拉西泮可以以约0.044mg/kg体重至约0.05mg/kg体重的总日剂量给药于成人患者。
卡马西平可以以约600至约2000mg的总日剂量给药于成人患者和以约400至约600mg的总日剂量给药于6岁以上的儿科患者。
奥卡西平可以以约600至约2400mg的总日剂量给药于成人患者和以约30至约46mg/kg体重的总日剂量给药于儿科患者。
苯妥英可以以约100至约300mg的总日剂量给药于成人患者和以约100至约200mg的总日剂量给药于儿科患者。
乙琥胺可以以约15mg/kg体重的总日剂量给药于成人患者和以约20mg/kg体重的总日剂量给药于儿科患者。
丙戊酸钠盐可以以约20mg/kg体重的剂量给药于成人患者和以约30mg/kg体重的总日剂量给药于儿科患者。
盐酸硫加宾单水化合物可以以约15至约70mg的总日剂量给药于成人患者。
氨己烯酸可以以约2至约3g的总日剂量给药于成人患者。
左乙拉西坦可以以约1000至约3000mg的总日剂量给药于16岁以上的患者。
拉莫三嗪可以以约100至约200mg的总日剂量给药于12岁以上的患者。
加巴喷丁可以以约900至约2400mg的总日剂量给药于患者。
舒噻美可以以约5至约10mg/kg体重的总日剂量给药于患者。
非氨酯可以以约2400至约3600mg的总日剂量给药于14岁以上的患者。
托吡酯可以以约250至约500mg的总日剂量给药于成人患者。
用下面的实施例对本发明进行说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1最大电休克试验诱导的癫痫发作可以用最大电休克试验(MES)诱导小鼠泛化的强直-阵挛性癫痫发作。简单地说，通过由颞电极通入交流电(50Hz，18mA，0.2秒)来诱导雄性TifMAGf(SPF)小鼠(19-25g)后肢的癫痫发作。将化合物和卡马西平混悬于0.5％甲基纤维素中以进行口服给药(所说化合物的剂量为3.125、6.25、12.5和20.0mg/kg，口服)。对所有化合物而言，预处理期为1小时。每个剂量使用十只动物。对于各试验而言，用一组作为阴性对照(安慰剂)。测定各剂量和组合组中受到保护不出现强直性后肢伸张性癫痫发作的动物数。
在3.125至20.0mg/kg口服的剂量下(预处理期1小时)，与安慰剂联用的其中R1是羟基、R2是氢、R3是硝基并且X是亚甲基的式I化合物(化合物1)始终如一地抑制了最多50％小鼠的MES-诱导的癫痫发作。与安慰剂联用的7.5至20.0mg/kg口服剂量下的卡马西平对最多80％的小鼠产生了保护作用。与这些剂量下的卡马西平联用的化合物1的剂量的抗惊厥作用高于各种可能情况中的加合作用(表1)。
表1
每个剂量十只动物。
权利要求
1.一种用于同时、独立或相继应用的包含两种选自巴比妥类药物及其衍生物、苯并二氮杂类物质、甲酰胺类物质、乙内酰脲类物质、琥珀酰亚胺类物质、丙戊酸以及其它脂肪酸衍生物、AMPA拮抗剂和其它抗癫痫药的抗癫痫药并任选地包含至少一种可药用载体的组合，其中所说的抗癫痫药在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在。
2.如权利要求1所述的组合，其是一种联合制剂或药物组合物。
3.如权利要求1或2所述的组合，其包含甲酰胺类物质。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的组合，其包含AMPA拮抗剂。
5.如权利要求1或2所述的组合，其中所说的两种抗癫痫药选自甲酰胺类物质和式I的AMPA拮抗剂 其中R1是羟基或(C1-4)烷基，R2是氢或(C1-4)烷基，R3是氢、(C1-4)烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或硝基，并且X是(C1-6)亚烷基、(C1-6)烷叉基、(C1-6)亚烷基(C3-6)亚环烷基或(C1-6)亚烷基-(C3-6)环烷叉基。
6.如权利要求5所述的组合，其中所说的甲酰胺类物质选自卡马西平、奥卡西平、10-羟基-10，11-二氢卡马西平和式II的化合物 其中R1’表示乙酰氧基。
7.如权利要求5或6所述的组合，其中在式I中，R1是羟基、R2是氢、R3是硝基并且X是亚甲基。
8.用于在治疗癫痫中同时、独立或相继使用的如权利要求1至7中任意一项所述的组合。
9.对患有癫痫的温血动物进行治疗的方法，其包括给所说的动物以抗癫痫联合治疗有效量施用如权利要求1至7中任意一项所述的组合，并且其中所说的化合物还可以以其可药用盐的形式存在。
10.一种包含抗癫痫联合治疗有效量的如权利要求1至7中任意一项所述的药物组合和至少一种可药用载体的药物组合物。
11.如权利要求1至7中任意一项所述的组合用于制备治疗癫痫的药物的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其中所说的癫痫是用单一疗法难以治疗的癫痫。
13.一种包含如权利要求1至7中任意一项所述的组合和指示其在癫痫的治疗中同时、独立或相继应用的说明的商业化包装。
全文摘要
本发明涉及包含两种抗癫痫药的组合、包含该类组合的药物组合物、以及该类组合用于制备治疗神经病学病症，尤其是癫痫的药物的应用。
文档编号A61K31/55GK1767832SQ200480009218
公开日2006年5月3日 申请日期2004年4月2日 优先权日2003年4月4日
发明者D·艾特肯, K·林根霍尔, M·施穆茨 申请人:诺瓦提斯公司