专利名称：改进的放射性金属配合物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及稳定化的锝和铼金属配合物组合物，包括辐射防护剂和托烷-四配位基螯合剂缀合物(conjugate)的放射性金属配合物，其中，所述放射性金属配合物是中性的。还披露了包括稳定化的金属配合物组合物的放射性药物，以及用于制备所述放射性药物的试剂盒。
背景技术：
用123I，18F，或99mTc标记过的托烷是用于脑成像的已知的诊断成像放射性药物[Morgan and Nowotnik，Drug News Perspect.12(3)，137-145(1999)]。已知托烷靶定脑中的多巴胺转运蛋白，并且多巴胺转运蛋白与若干种疾病相关，包括帕金森病，帕金森综合症和注意力不集中多动性疾病。
用99mTc标记过的托烷是已知的。99mTc-TRODAT-1的开发业已由Kung披露[Nucl.Med.Biol.，28，p.505-508(2001)] TRODAT-1还披露于US 5980860和等同方案中。
Meltzer等业已披露了Technepine[J.Med.Chem.，40，1835-1844(1997)]
Technepine披露于US 6171576和等同方案中。
WO 03/055879披露了螯合剂-托烷缀合物，其中，托烷的6-或7-号位置是官能化的。简单地披露了试剂盒，不过，没有披露辐射防护剂的使用。
业已报导了托烷的N2S2二胺二硫醇螯合剂缀合物的多种99mTc配合物(包括TRODAT-1)在制备之后4和24小时具有良好的体外稳定性，在放射化学纯度方面少有改变[Meegalla等，J.Med.Chem.，40，p.9-17(1997)]。Fan等[Chin.J.Nucl.Med.，19(3)146-148(1999)]报导了99mTc-TRODAT-1在室温下能稳定24小时。
业已披露了用于制备99mTc-TRODAT-1的改进的试剂盒配方[Choi等，Nucl.Med.Biol.，26，p.461-466(1999)]。据Choi等报导，只要在试剂盒中存在最少10μg(微克)托烷缀合物，放射化学纯度都能达到高于90％。为了获得令人满意的放射化学纯度(RCP)，必须进行加热，并且Choi等使用高压釜加热30分钟。
发明内容
锝-99m(99mTc)是放射性同位素，它的半衰期为6.02小时，可以衰变成锝-99(99Tc)。放射性衰变伴随着γ射线的发射，其能量接近于使用的现代γ-照相机的医学显像的理想条件。衰变产物99Tc同样具有放射性，并且通过β-发射衰变，半衰期为2.1×105年(衰变成稳定的同位素99Ru)，不过，来自99Tc的放射性发射不足以用于医学显像。常规99mTc″发生器″包括放射性同位素99Mo，它衰变的半衰期为66.2小时。大约86％的99Mo衰变导致了99mTc的产生，不过，大约14％的99Mo衰变导致了99Tc的直接产生。因此，如果在预先洗脱之后99mTc发生器以非常短的时间洗脱，99mTc的含量将很低，不过，仍然具有大约86％的总的锝含量。随着时间的流逝，由于所述发生器的预先洗脱，99Tc由99Mo并且由99mTc衰变成99Tc产生。因此，随着发生器洗脱之间的时间间隔的增加，99Tc/99mTc的比例也增加。99Tc和99mTc锝同位素在化学上是相同的，因此，任何放射性药物制剂必须能够适应洗脱液中宽的99Tc化学含量，以便能够在所述发生器的可使用的寿命中有效发挥作用。用新鲜的99mTc发生器制备的洗脱液同样具有较高的放射性浓度，并因此具有较高的放射性自由基的浓度，这种自由基是通过溶剂(水)的辐解作用产生的。因此，有效的99mTc放射性药物制剂必须能够提供令人满意的RCP性能，即使在存在这种活性自由基时也是这样。99mTc发生器的披露于大部分放射化学或核化学教科书中，并且可以赋予99mTc试剂盒的性能的不同洗脱液特征的问题披露于以下文献中Saha，G.B.，″Radiopharmaceuticals and Methods ofRadiolabeling″；Chapter 6(pages 80-108)in Fundamentals of NuclearPharmacy(3rd Edn.)，Hung等披露了CardioliteTM[Nucl.Med.Biol.，23，599-603(1996)]。
本发明提供了改进的放射性金属配合物组合物，它包括托烷-四配位基螯合剂缀合物和锝或铼金属配合物和辐射防护剂。所述改进的组合物具有可再现性更高的起始放射化学纯度(RCP)和改进的重配后稳定性，因此在重配6小时之后保持了85-90％的RCP。在放射性水平，放射性浓度，或重配体积的某些条件下放射性金属托烷缀合物的令人不满意的RCP问题在现有技术中尚未得到认识。所述条件是在使用商业化放射性核素发生器，如99mTc发生器的条件下可能出现的。本发明提供了包括辐射防护剂的组合物，它解决了上述以前没有解决的问题。
发明的详细说明在第一种实施方案中，本发明提供了稳定化的组合物，它包括(i)与缀合物螯合的锝或铼的放射性同位素的金属配合物，其中，所述缀合物包括与托烷缀合的四配位基螯合剂，并且，所述四配位基螯合剂与所述锝或铼的放射性同位素形成了中性金属配合物；(ii)至少一种辐射防护剂。
术语″托烷″具有它的常规含义，即具有以下结构式的双环胺(示出了环位置的编号) 其中，位于8号位置上的胺氮可以是仲胺或叔胺。
术语“金属配合物”表示锝或铼金属离子与配体的配位配合物，配体在这里是四配位基螯合剂。所述螯合的金属配合物是“抗反螯合的”，即不容易与放射性金属配位位点的其他潜在的竞争配体发生配体交换。潜在的竞争配体包括托烷部分本身，所述辐射防护剂或在体外制剂中的其他赋形剂(例如抗微生物防腐剂)，或体内内源化合物(例如，谷胱甘肽，转铁蛋白或血浆蛋白)。
锝或铼的合适的放射性同位素包括94mTc，99mTc，186Re和188Re。优选的放射性同位素是99mTc。
术语“四配位基”具有它的常规含义，即所述螯合剂具有四个供体原子，在形成金属配合物时它们各自与提供金属的螯合环配位。所述四配位基螯合剂优选连接在托烷的2-，6-，7或8-号位置上，并且最优选连接在托烷的2-或8-号位置上，优选连接在2-号位置上。
术语″辐射防护剂″表示能抑制由放射性发射(例如，氧化还原反应)诱导的降解反应，这是通过捕获高度活性的自由基，如由水的辐解作用产生的含氧自由基。本发明的辐射防护剂可适当地选自抗坏血酸，对氨基苯甲酸(即4-氨基苯甲酸)，龙胆酸(即2，5二羟基苯甲酸)，龙胆霉醇和水杨酸，包括其与生物相容性阳离子形成的盐。优选的辐射防护剂是抗坏血酸和对氨基苯甲酸，或其与生物相容性阳离子形成的盐。特别的优选的辐射防护剂是抗坏血酸和其与生物相容性阳离子形成的盐。优选的盐是抗坏血酸钠。本发明的辐射防护剂是可购得的，达到药用级规定。
术语″生物相容性阳离子″表示带正电荷的抗衡离子，它能与离子化的，带负电荷的基团形成盐，其中，所述带正电荷的抗衡离子也是无毒的，并因此适合给哺乳动物施用，特别是给人体施用。合适的生物相容性阳离子的例子包括碱金属钠或钾；碱土金属钙和镁；以及铵离子。优选的生物相容性阳离子是钠和钾，最优选钠。
本发明的锝和铼金属配合物是“中性的”，即中央金属核心上的任何正电荷都是通过四配位基螯合剂的四个金属供体原子上的负电荷的总和平衡的，以便得到总体上电中性的金属配合物。类似的锝核心的例子是O＝Tc+＝O和Tc3+＝O，这两者都表示处在Tc(V)氧化状态的锝。对于铼来说，类似的核心O＝Re+＝O和Re3+＝O是已知的。
本发明的中性放射性锝或铼配合物适当地具有式I[{托烷}-(A)n]m-[金属配合物](I)其中(A)n是接头基团，n是0-10的整数，并且，m是1，2或3。
″接头基团″(A)n是在下面的式Ia中定义的。式I的金属配合物来自托烷″缀合物″。本发明的托烷四配位基螯合剂″缀合物″如式Ia所定义[{托烷}-(A)n]m-[四配位基螯合剂](Ia)其中-(A)n-是接头基团，其中，每一个A独立地是-CR2-，-CR＝CR-，-C≡C-，-CR2CO2-，-CO2CR2-，-NRCO-，-CONR-，-NR(C＝O)NR-，-NR(C＝S)NR-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CR2OCR2-，-CR2SCR2-，-CR2NRCR2-，C4-5环杂亚烷基，C4-5环亚烷基，C5-12亚芳基，或C3-12杂亚芳基；R独立地选自H，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基烷基或C1-4羟基烷基；n是0-10的整数；并且，m是1，2或3。
在式I和Ia中，m优选是1或2，最优选是1；而(A)n优选是(CR2)n，其中n选自1-3。
构成中性金属配合物的锝和铼的合适的四配位基螯合剂包括，但不局限于(i)N2S2配体，它具有二胺二硫醇供体组，如BAT，酰胺胺二硫醇供体组，如MAMA，苯二胺硫醚硫醇供体组，如PhAT，或二硫代缩氨基脲供体组；(ii)二胺二肟；(iii)具有二酰胺吡啶硫醇供体组的N3S配体，如Pica；(iv)具有酰胺三胺供体组的开链或大环配体，如monoxocyclam。
(v)它具有二胺二酚供体组的N2O2配体。
上述配体特别适合于配合锝，例如，94mTc或99mTc，Jurisson等对它们作了更详细的披露[Chem.Rev.，99，2205-2218(1999)]。Arano等披露了N2S2二硫代缩氨基脲螯合剂[Chem.Pharm.Bull.，39，p.104-107(1991)]。McBride等披露了N2S2苯二胺硫醚硫醇螯合剂[J.Med.Chem.，36，p.81-6(1993)]。Turpin等披露了大环酰胺三胺配体以及它们的托烷缀合物[J.Lab.Comp.Radiopharm.，45，379-393(2002)]。Nanjappan等披露了二胺二肟[Tetrahedron，3，8617-8632(1994)]。Bryson等披露了具有二酰胺吡啶硫醇供体组的N3S配体，如Pica[Inorg.Chem.，29，2948-2951(1990)]。Pillai等披露了具有二胺二酚供体组的N2O2配体[Appl.Rad.Isot.，41，557-561(1990)]。
正如Volkert等所披露的，本发明的优选的99mTc金属配合物适合穿过血脑屏障(BBB)[Radiochim.Acta，63，p.205-208(1993)]。本发明的特别优选的99mTc金属配合物是99mTc-TRODAT-l和Technepine。
优选的四配位基螯合剂具有式II的N2S2二胺二硫醇或酰胺胺二硫醇供体组 其中E1-E5各自独立地是R′基团；每一个R′是H或C1-10烷基，C3-10烷芳基，C2-10烷氧基烷基，C1-10羟基烷基，C1-10氟烷基，C2-10羧基烷基或C1-10氨基烷基，或两个或两个以上R′基团与它们连接的原子构成了碳环、杂环、饱和的或不饱和的环，并且，其中一个或多个R′基团与托烷缀合；并且Q是具有式-J(CR′2)f-的桥连基；其中f是1或2，并且J是-CR′2-或C＝O；P1和P2独立地是H或硫醇保护基。
术语″保护基″表示能抑制或阻止不希望的化学反应的基团(例如，将游离的硫醇氧化成相应的二硫化物)，不过它被设计成具有足够的活性，它能够在足够温和的条件下从所述硫醇上降解下来，在对所述缀合物进行放射性标记期间不会改变所述分子的其余部分。硫醇保护基为本领域技术人员所熟知，并且包括，但不局限于三苯甲基，4-甲氧基苄基，苄基，四氢吡喃基，甲基四氢呋喃基(MTHF)，乙酰氨基甲基和乙氧基乙基。其他硫醇保护基的使用披露于以下文献中′Protective Groups in Organic Synthesis′，Theorodora W.Greene andPeterG.M.Wuts，(John Wiley&Sons，1991)。在式II中，P1和P2优选都是H。
优选的Q基团如下-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-或-(C＝O)CH2-，最优选N2S2二胺二硫醇螯合剂，其中Q是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，特别优选的是-CH2CH2-(即BAT型螯合剂)。
E1-E5优选选自H，C1-3烷基，C1-3烷氧基烷基，C1-3羟基烷基或C1-3氟烷基。最优选的是，每一个E1-E4基团是H，并且E5是C1-3烷基。
具有式II的最优选的螯合剂是TRODAT-1的N2S2二胺二硫醇螯合剂，即式II的螯合剂，其中Q是-CH2CH2-，E1-E5都是H并且P1＝P2＝H。
具有式II的四配位基螯合剂优选通过桥连基Q或E5基团连接于托烷。最优选的是，托烷是通过E5基团连接的。
本发明的托烷优选是具有式III的苯基托烷
其中R1是H，C1-4烷基，C1-4链烯基或C1-4氟烷基；R2是CO2R5，CON(R5)2，COR5或C1-4烷基，其中每个R5独立地是H或C1-3烷基；R3和R4独立地是H，Cl，Br，F，I，CH3，C2H5，CF3，NO2，OCH3或NH2。
R1优选是C1-3烷基或C1-3氟烷基.R2优选是CO2CH3或C1-2烷基。R3优选是4-氯，4-氟，或4-甲基，而R4优选是H或CH3。R1最优选是CH3。
应当理解的是，式I的接头基团-(A)n-的作用是使相对较大体积的金属配合物与托烷隔离，以便托烷与生物学靶位点(例如，哺乳动物脑中的多巴胺转运蛋白)的结合没有受到破坏。这一目的可以通过灵活的组合实现(例如，简单的烷基链)，以便所述大体积的基团具有使它自身的定位远离所述活性位点的自由和/或刚性，如环烷基或芳基间隔基，它们使所述金属配合物离开所述活性位点。
还可将所述接头基团的性质用于修饰所得到的缀合物的金属配合物的生物分布。因此，例如，将醚基导入所述接头，将有助于使血浆蛋白结合最少。优选的接头基团-(A)n-具有连接的原子的主链，它组成了2-10个原子，最优选2-5个原子的-(A)n-部分，2或3个原子是特别优选的。具有2个原子的最小接头基团主链具有的优点是，所述螯合剂与托烷足够隔离，以便减少任何相互作用。
诸如亚烷基或亚芳基的非肽接头基团具有的优点是，与缀合的托烷没有显著的氢键结合相互作用，以便所述接头不会缠绕在托烷上。优选的亚烷基间隔基是-(CH2)q-，其中q是2-5。优选的芳基间隔基具有下式
其中a和b独立地是0，1或2。
特别优选的是，托烷以如下方式结合在所述金属配合物上，即所述键在血液中不容易发生代谢，因为这种代谢会导致标记过的托烷抑制剂到达预期的体内靶位点之前所述金属配合物被裂解掉。因此，托烷优选通过不容易代谢的键与本发明的金属配合物共价结合。
本发明的稳定化的组合物可以通过处在合适氧化状态的放射性金属的溶液与螯合剂缀合物在存在所述辐射防护剂的条件下，在合适溶剂的溶液中，在合适的pH条件下与螯合剂缀合物起反应。所述辐射防护剂可以与缀合物一起提供或者与放射性金属的溶液一起提供。优选的是，所述辐射防护剂是与缀合物预先混合的，并且，前体组合物随后与放射性金属起反应，(正如在下面的第二种实施方案中所披露的)。所述缀合物溶液可优选含有配体，它能较弱的但是快速地与放射性金属，如葡糖酸盐或柠檬酸盐配合，即所述放射性金属配合物是通过配体交换或反螯合制备的。所述条件被用于抑制不希望的副作用，如金属离子的水解。当放射性金属是铼时，有用的放射性原材料是高铼酸盐，即ReO4-。当放射性金属是99mTc时，有用的放射性原材料是来自99Mo发生器的高锝酸钠。在高铼酸盐和高锝酸盐中，金属(M)是以M(VII)氧化状态存在的，它是相对无反应性的。因此，较低氧化状态的M(I)-M(V)的锝或铼配合物的制备通常需要添加合适的生物相容性还原剂。″生物相容性还原剂″是可以药用的还原剂，如连二亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，亚磺酸甲脒，亚锡离子，Fe(II)或Cu(I)，以便促进配合。抗坏血酸能同时起着辐射防护剂和生物相容性还原剂的作用，因此，可以使用的抗坏血酸的量大于为了促进还原而单独实现辐射防护所需要的量。所述生物相容性还原剂优选包括亚锡即Sn(II)，优选亚锡离子或盐。优选的亚锡盐是氯化亚锡，氟化亚锡和酒石酸亚锡。所述亚锡盐能够以无水或水合形式使用。
另外，本发明的稳定化的组合物能够以逐步的方式制备，首先在合适的溶剂中形成放射性金属配合物，然后添加所述辐射防护剂。在所述方法中，所述辐射防护剂应当在形成放射性金属配合物之后尽可能快地添加，以便将所述辐射防护剂的稳定作用用于实现辐解作用和可能的降解的最小化。优选这样的制备方法，其中，所述辐射防护剂是在形成放射性金属配合物之前添加的。
用于本发明的辐射防护剂的浓度适当地为0.3-5.0毫摩尔，优选0.4-4.0毫摩尔，最优选1.0-3.5毫摩尔。对于抗坏血酸来说，该浓度相当于50-900μg/cm3的合适浓度，优选70-800μg/cm3，最优选90-700μg/cm3。对于99mTc放射性药物99mTc-TRODAT-1来说，抗坏血酸或抗坏血酸盐辐射防护剂的优选浓度为0.5-3.8毫摩尔。
当本发明的放射性金属配合物要用在放射性药物组合物中时，制备的优选方法是使用在下面的第三和第四种实施方案中披露的非放射性试剂盒。该试剂盒提供了必需反应物在合适浓度下的方便的供应，它只需要用高铼酸盐或高锝酸盐在盐水或其他合适的溶剂中重配。
在第二种实施方案中，本发明提供了可用于制备上述稳定化的组合物的前体组合物，它包括(i)如上文所述的式Ia的螯合剂缀合物；(ii)如上文所述的辐射防护剂。
优选的是，所述前体组合物的托烷是具有式III(参见上文)的苯基托烷。用于所述前体组合物的优选的和最优选的苯基托烷如上文对第一种实施方案的描述，最优选的是，前体组合物的缀合物具有式IV 其中，P1和P2独立地是H或硫醇保护基。
术语″保护基″如上面的式II所定义。式IV的优选的缀合物是其中，P1和P2都是H。
用于本发明前体组合物中的缀合物可以通过双官能螯合物方法制备。因此，制备连接了官能团的螯合剂是众所周知的(″双官能螯合物″)。业已连接的官能团包括胺，硫氰酸盐，马来酰亚胺和活性酯，如N-羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚。所述双官能螯合物能够与托烷上的合适的官能团起反应，以便形成理想的缀合物。托烷上的合适的官能团包括羧基(用于与胺-官能化双官能螯合剂形成酰胺键)；胺(用于与羧基-或活性酯-官能化双官能螯合剂形成酰胺键)；卤素，甲磺酸盐和甲苯磺酸盐(用于胺-官能化双官能螯合剂的N-烷基化)，和硫醇(用于与马来酰亚胺-官能化双官能螯合剂)反应。有关双官能螯合方法的其他细节可以参见Arano[Adv.Drug Deliv.Rev.，37，103-120(1999)]。托烷与四配位基螯合剂缀合的其他细节披露于以下文献中Meegalla等[J.Med.Chem.，40，9-17(1997)]用于N2S2二胺二硫醇螯合剂的方法；Meltzer等用于N2S2酰胺胺二硫醇(MAMA)螯合剂的方法[ibid，40，1835-1844(1997)]和Turpin等[J.Lab.Comp.Radiopharm.，45，379-393(2002)]用于monoxocyclam螯合剂的方法。
在第三种实施方案中，本发明提供了放射性药物，它包括适合给哺乳动物施用形式的本发明的第一种实施方案的稳定化的组合物与生物相容性载体。″生物相容性载体″是流体，特别是液体，其中，显像剂可以是悬浮的或溶解的，以便所述组合物在生理学上是可以耐受的，即可以给哺乳动物体施用，而又没有毒性或过度的不舒服。生物相容性载体合适的是可注射的载体液体，如用于注射的无菌的，无热源的水；水溶液，如盐水(它有利地可以是平衡的，以便用于注射的最终产物是等渗的或非低渗的)；一种或多种渗透压调节物质(如血浆阳离子与生物相容性抗衡离子形成的盐)的水溶液，糖(例如葡萄糖或蔗糖)，糖醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)，乙二醇(例如甘油)，或其他非离子多元醇材料(例如聚乙二醇，丙二醇等)。
本发明的放射性药物还可任选地包括抗微生物防腐剂。术语″抗微生物防腐剂″表示能抑制潜在有害的微生物，如细菌，酵母或霉菌生长的试剂。所述抗微生物防腐剂根据其浓度还可能具有某些杀菌特性，本发明的抗微生物防腐剂的主要作用是抑制任何这样的微生物在重配之后的放射性药物，即放射性诊断产物本身中的生长。合适的抗微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸酯，即对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯或其混合物；苯甲醇；苯酚；甲酚；溴烷铵和硫柳汞。优选的抗微生物防腐剂是对羟基苯甲酸酯。
所述放射性药物适合在容器中提供，该容器具有密封装置，它适合用皮下注射器针头进行一次或多次穿刺(例如波纹状的隔膜密封装置)，同时保持无菌完整性。所述容器可以包括单个或多个患者剂量。优选的多剂容器包括单一体积的管形瓶(例如10-30cm3的体积)，它包括多个患者剂量，以便可以将单一的患者剂量吸入临床级注射器中，在适合临床应用的制剂的有效期期间以不同的时间间隔吸入。将预先填充的注射器设计成容纳单个人类剂量，并因此优选是适合临床使用的一次性或其他注射器。所述预先填充的注射器可任选地具有注射器屏蔽物，以便保护操作者不会接触放射性剂量。所述放射性药物注射器合适的屏蔽物为本领域所公知，并且优选包括铅或钨。
当放射性同位素是99mTc时，适合诊断显像性放射性药物的放射性含量为180-1500MBq的99mTc，这取决于要在体内显像的部位，摄取以及靶与本底的比例。99mTc适合SPECT显像，而94mTc适合PET显像。
本发明的放射性药物包括第一种实施方案的改进的放射性金属组合物。它所具有的优点是抑制了放射性杂质。所述放射性杂质可能会造成对患者的不必要的辐射剂量，或者可能在某些场合下具有对显像的不利影响，这是由于降低了信号与本底的比例。
本发明的放射性药物可以用试剂盒制备，正如在下面的第四种实施方案中所披露的。另外，存在于生物相容性载体中的本发明的放射性金属配合物可以在无菌生产条件下制备，以便提供理想的无菌制品。所述放射性药物还可以在非无菌条件下制备，然后进行最终的灭菌，例如，使用γ-辐射，高压灭菌，干燥加热或化学处理(例如，使用环氧乙烷)。优选的是，本发明的放射性药物是从试剂盒制备的。
在第四种实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的放射性药物的试剂盒，它包括(i)具有式(Ia)的缀合物或其与生物相容性抗衡离子形成的盐；(ii)辐射防护剂(如上文所述)；(iii)生物相容性还原剂(如上文所述)。
所述试剂盒被设计成能提供适合人类施用，如通过直接注射到血液中的无菌放射性药物产品。对于99mTc来说，所述试剂盒优选是冷冻干燥的，并且被设计成可以用来自99mTc放射性同位素发生器的无菌99mTc-高锝酸盐(TcO4-)重配，以便得到适合人类或哺乳动物施用的溶液，而不进行进一步的操作。合适的试剂盒包括容器(例如隔膜密封的管形瓶)，它装有游离碱或酸式盐形式的缀合物(Ia)，以及生物相容性还原剂。″生物相容性还原剂″如在第一种实施方案中所定义的(参见上文)。用于所述试剂盒的生物相容性还原剂优选是亚锡盐，如氯化亚锡或酒石酸亚锡。
所述试剂盒的″辐射防护剂″如上文所述。优选的辐射防护剂相当于在第一种实施方案中的稳定化的组合物中所披露的。
式(Ia)的缀合物包括胺，它构成了托烷环的8-号位置，加上四配位基螯合剂的其他可能的胺供体原子。因此，缀合物可任选地用于所述试剂盒中，作为″其与生物相容性抗衡离子形成的盐″，即所述缀合物的酸式盐。所述合适的盐包括，但不局限于盐酸盐，三氟乙酸盐，磺酸盐，酒石酸盐，草酸盐和磺基水杨酸盐。当缀合物具有式IV时，优选的盐是三氟乙酸盐或盐酸盐，特别是三氟乙酸盐。
非放射性试剂盒还可以任选包括其他成分，如一种或多种反螯合剂，抗微生物防腐剂，pH-调节剂或填料。″反螯合剂″包括一种或多种化合物，它们能迅速起反应，以便与锝形成弱配合物，然后被所述配体取代。这降低了由于高锝酸盐与锝配合的快速减少而导致的形成还原性水解锝(RHT)的风险。所述合适的反螯合剂是弱有机酸盐，即pKa在3-7范围内的有机酸与生物相容性阳离子形成的盐。所述合适的弱有机酸是乙酸，柠檬酸，酒石酸，葡糖酸，葡庚糖酸，苯甲酸，苯酚或膦酸，或氨基羧酸，如乙二胺四乙酸(EDTA)，亚氨基二乙酸(IDA)和次氮基三乙酸(NTA)。因此，合适的盐是乙酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，葡糖酸盐，葡庚糖酸盐，苯甲酸盐，酚盐，磷酸盐或乙二胺四乙酸盐。所述优选的盐是乙二胺四乙酸盐，葡糖酸盐，葡庚糖酸盐，苯甲酸盐，或磷酸盐，最优选的是乙二胺四乙酸盐，葡糖酸盐，葡庚糖酸盐或磷酸盐，最特别优选的是葡糖酸盐，葡庚糖酸盐或乙二胺四乙酸盐。优选的乙二胺四乙酸盐是乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸钙。优选的反螯合剂是生物相容性阳离子的葡糖酸盐或葡庚糖酸盐。
当所述试剂盒包括二胺二硫醇N2S2四配位基螯合剂时，所述反螯合剂优选包括葡糖酸盐或葡庚糖酸盐与乙二胺四乙酸盐的组合。
“抗微生物防腐剂”如放射性药物(即第三种)实施方案(参见上文)所定义。对于试剂盒来说，添加抗微生物防腐剂意味着一旦重配，能够抑制潜在的有害微生物在该制剂中的生长。
术语“pH-调节剂”表示能确保重配的试剂盒的pH在供人或哺乳动物施用的可接受范围(大约pH 4.0-10.5)的化合物或化合物的混合物。所述合适的pH-调节剂包括可以药用的缓冲物，如tricine，磷酸盐或TRIS[即三(羟甲基)氨基甲烷]，和可以药用的碱，如碳酸钠，碳酸氢钠或其混合物。当所述缀合物以酸式盐的形式使用时，所述pH调节剂可任选在独立的管形瓶或容器中提供，以便该试剂盒的使用者可以调节pH，作为多步骤程序的一部分。
术语″填料″表示可以药用的填充剂，它可能有利于在生产和冷冻干燥期间的材料处理。合适的填料包括无机盐，如氯化钠，以及水溶性糖或糖醇，如蔗糖，麦芽糖，甘露糖醇或海藻糖，优选的填料是甘露糖醇。
对于99mTc来说，所述试剂盒优选是冷冻干燥的，并且优选被设计成可以用来自99mTc放射性同位素发生器的99mTc-高锝酸盐(TcO4-)的无菌溶液重配，以便提供适合人类或哺乳动物施用的溶液，只需要很少的进一步操作。在理想场合下，所述理想的放射性药物产品是在室温下，在几分钟之内直接用99mTc发生器洗脱液制成的，即一个步骤的制备。另一种可能性是多个步骤的方法，其中，必须向所述试剂盒中添加两种或两种以上溶液(例如洗脱液和缓冲溶液)。在某些场合下，会发现在室温下的反应时间太长。这可以通过本领域所公知的RCP测定以一定时间间隔确定。因此，可能需要加热，以便促进放射性标记反应能够在较短时间内完成。在必须加热时，加热过程可以采用任何合适的方法，例如热流体浴，如水或高沸点油(例如硅烷)浴；加热组件；热板或微波辐射；只要可以获得需要的温度控制就行。在加热完成之后，让反应混合物冷却到室温，或者可以主动冷却(例如在诸如气体或水的冷却流体流中冷却)或通过具有集成感应冷却的加热块冷却。
本发明的优选试剂盒包括(i)具有式(Ia)的缀合物或其与生物相容性抗衡离子形成的盐；
(ii)辐射防护剂，选自抗坏血酸，对氨基苯甲酸和，龙胆酸或它的生物相容性盐；(iii)包括亚锡的生物相容性还原剂。
最优选的试剂盒包括抗坏血酸或它的生物相容性盐作为还原剂。亚锡还原剂如在第一种实施方案中所披露的(参见上文)。
当式(Ia)的缀合物包括N2S2二胺二硫醇螯合剂时，本发明的优选的试剂盒还包括(i)式(Ia)的缀合物，其中四配位基螯合剂包括具有式II的N2S2二胺二硫醇，或它的生物相容性盐；(ii)辐射防护剂，它选自抗坏血酸，对氨基苯甲酸，龙胆酸或它的生物相容性盐；(iii)包括亚锡的生物相容性还原剂；(iv)反螯合剂，选自葡糖酸，葡庚糖酸EDTA和它的生物相容性盐及其组合。
当N2S2二胺二硫醇螯合剂形成TRODAT-1的一部分时，所述反螯合剂优选包括乙二胺四乙酸(EDTA)，和它的生物相容性盐与葡糖酸或葡庚糖酸盐的组合。当托烷-四配位基螯合剂缀合物是TRODAT-1时，本发明的试剂盒优选包括(i)具有式(IV)的缀合物或它的生物相容性盐；(ii)辐射防护剂，它选自抗坏血酸或它的生物相容性盐；(iii)包括亚锡的生物相容性还原剂；(iv)反螯合剂，选自葡糖酸或葡庚糖酸和它的生物相容性盐；(v)乙二胺四乙酸(EDTA)和它的生物相容性盐。
优选的TRODAT-1试剂盒包括抗坏血酸或抗坏血酸钠作为所述辐射防护剂，以及葡糖酸钠和乙二胺四乙酸二钠的组合作为反螯合剂。最优选的TRODAT-1试剂盒配方是在实施例1中作为配方P提供的。
在第五种实施方案中，本发明提供了制备本发明的放射性药物的方法，该方法包括在适合哺乳动物施用的形式的生物相容性载体中制备托烷螯合剂缀合物的金属配合物，通过以下方法进行(i)让锝或铼的放射性同位素与第二种实施方案的前体组合物在适合哺乳动物施用的形式的生物相容性载体中反应；或(ii)在适合哺乳动物施用的形式的生物相容性载体中制备第一种实施方案的金属配合物，然后顺序添加有效量的至少一种辐射防护剂。
在第六种实施方案中，本发明提供了第三种实施方案的放射性药物在哺乳动物脑的诊断性显像方法中的用途。
在其他实施方案中，本发明提供了哺乳动物脑的诊断性显像方法，它包括对事先业已施用了第三种实施方案的放射性药物的哺乳动物进行显像。在本实施方案中，将所述放射性药物用于显像方法，或显像处理，其中，术语“事先业已施用了”表示业已执行了需要由医学资质的人员给患者施用制剂的任何步骤。
通过以下非限定性实施例对本发明进行了说明。实施例1描述了用于在随后的实施例中披露的比较研究的材料和方法。因此，本发明的配方(配方P)与现有技术的配方(配方Q)进行比较。实施例2披露了放射性标记方法和所采用的质量控制方法。
实施例3研究了不同的99mTc发生器洗脱特征对试剂盒配方P和Q的性能的影响。99mTc发生器被设计成使用几天时间，并且取决于发生器的老化，以及从最后一次洗脱开始计算的时间，获得了来自洗脱的洗脱液的多种特征。商业化试剂盒必须能够在消费者所采用的多种保存和洗脱条件下提供令人满意的RCP制剂。实施例3研究了四组洗脱条件(″洗脱条件1-4)。结果表明，这两种配方在′最佳场合′发生器洗脱条件下(″洗脱条件1″)提供可接受的起始RCPs(对于P和Q来说分别为92％和88％)。配方P在制备之后3.5小时具有90％的RCP，而对于配方Q(现有技术)来说，在相同时间内RCP锐减到77％。以上结果表明，配方P具有改进的起始RCP和改进的制备后稳定性。
在发生器洗脱条件2下，配方P在制备之后不久具有92％的RCP，而在4小时为90％。对于配方Q来说起始RCP为88％，但是在3.5小时再次显著降低到77％。以上结果证实了即使是在它的有用的货架寿命末期的发生器洗脱液，配方P也具有改进的起始RCP，以及比现有配方Q更高的制备后稳定性。
在发生器洗脱条件3下，尽管在发生器洗脱间具有长的时间间隔，这两种制剂都提供了可接受的起始RCPs(对于P和Q来说分别为91和88％)。在制备后4小时，配方P的制备后RCP仍然高达88％，而配方Q的RCP在仅仅2个小时之后降低到73％。
在发生器洗脱条件4下，配方P在1.5小时之后表现出90％的RCP，在制备后3.5小时表现出89％的RCP。在接受这种最具挑战性的洗脱条件时，现有技术的配方Q的RCP在1.5小时仅为76％，在3.5小时降低到71％。
实施例4表明p-ABA同样是99mTc-TRODAT-1制剂的有效的辐射防护剂。添加p-ABA，会导致RCP的显著提高。将p-ABA的水平从200提高到500μg，可进一步提高起始和4小时的稳定性。
实施例5研究了用于重配试剂盒管形瓶的99mTc-高锝酸盐的体积(″重配体积″)在相同的洗脱液放射性浓度(0.75GBq/ml)下对RCP的影响。在标准的2ml重配体积下，配方P试剂盒比配方Q(现有技术)表现更好。配方P试剂盒即使在用3GBq在4ml体积中仍然能很好地放射性标记，但是当试剂盒用4.5GBq在6ml体积中重配时RCP显著降低。以上结果证实，这两种配方的RCP受重配体积的影响。这种影响可能是由于溶剂辐解作用的延长了的通道长度效应。在配方P中添加辐射防护剂抗坏血酸盐，与现有技术配方(Q)相比能抑制体积效应，不过不能完全消除。
实施例6研究了用高压釜加热循环(121℃，30分钟)作为放射性标记方法的一部分的影响，因为Choi等[Nucl.Med.Biol.，26，p.461-466(1999)]采用了管形瓶加热方法。本发明的实验通常是通过煮沸的水浴加热进行的，因为使用高压釜作为制备方法的一部分对于商业化产品来说不是有吸引力的选择。因此，进行了对照研究，以便确定不同的加热方法是否会造成观察到的配方P和Q的RCP差异。实施例6证实了使用高压釜加热循环对两种配方的RCP都具有有害作用。在两个分析时间点上都观察到了两种配方的低的RCP，并且在放射性HPLC层析图上观察到了高水平的亲水性杂质。因此，现有技术Choi等99mTc-TRODAT-1制剂的报导的稳定性不能归结为高压釜的使用。
实施例7证实了99mTc-TRODAT-1的有用的区域性脑生物分布特性在存在辐射防护剂抗坏血酸钠的条件下得到了保持。
实施例8证实了本发明的99mTc试剂盒配方在使用三种不同的商业化99mTc发生器时在多种洗脱条件下提供了令人满意的RCP。
实施例9证实了本发明的配方P试剂盒可以在室温下使用两个步骤的方法成功地重配。首先加入放射性，然后添加pH 7.4的缓冲溶液。所述缓冲液提高了反应混合物的pH，并且驱动放射性标记的完成。
实验业已进行了一系列对照实验，以便产生有关本发明的辐射防护剂配方与在现有技术中披露的对99mTc-TRODAT-1进行优化相比的放射性标记数据。本发明的配方与现有技术公开的TRODAT-1配方相比表现出明显的优点[Choi等，Nucl.Med.Biol.，26，p.461-466(1999)]。
实施例1材料和方法所有研究都是用冷冻干燥的试剂盒配方进行的。试剂盒管形瓶是在相同条件下制备的，但是，加入不同的配方，即本发明的配方(配方P)和Choi等的现有技术的配方(配方Q)。所有管形瓶都是在遮光条件下在-20℃下直立保存的，直到需要使用。99mTc-高锝酸盐洗脱液是从AmertecIITM发生器中(实施例3-7)，DrytecTM发生器(实施例8和9)以及UltraTechnekowTM和ElutecTM发生器(实施例8)获得的。试剂盒配方在表1中提供表1本发明的试剂盒配方(P)与现有技术的配方(Q)。
*作为三氟乙酸盐配制最明显的差别是，配方P包括辐射防护剂(抗坏血酸钠)，而配方Q没有。
实施例2放射标记方法和纯度测定。
除非另有说明，所有检测物都是用相同的方法进行放射性标记和分析的。因此，一旦平衡至环境温度，每一个试剂盒用2ml的99Tc-高锝酸钠溶液重配，所述溶液含有1.5GBq(10％)的放射性(1.5GBq相当于740MBq两位患者的剂量)，在煮沸的水浴中加热20分钟，然后冷却10分钟，再通过HPLC和ITLC进行RCP分析。分析时间报道为‘制备后’。
RCP测定HPLC柱XterraRP183.5μm 3.0×50mm。
环大小50μL，移动相60％50mM乙酸铵pH 740％乙腈流速0.5ml/分钟ITLC将Pall ITLC-SG片(部件编号61886)切割成20mm×200mm的条，并且用50％1M乙酸铵50％丙酮洗脱RCP计算RCP＝(A+B)*((100-RHT)/100)A＝来自HPLC的物质A，B＝来自HPLC的物质B，RHT＝还原的水解的锝，来自ITLC的物质。
物质A和物质B是99mTc-TRODAT-1的非对映异构体，参见Meegalla等[J.Med.Chem.，41，428-436(1998)]的描述。
实施例3不同发生器洗脱条件的比较性试剂盒性能重配了配方P和Q的试剂盒(参见实施例1)，按照与实施例2完成相同的方法加热和分析。研究了四种发生器洗脱条件发生器洗脱条件(1-4)1.新鲜洗脱液洗脱间隔24小时，＜2小时旧的洗脱液；2.老化洗脱液洗脱间隔24小时，＞6小时旧的洗脱液-高水平辐解作用产物；3.新鲜洗脱液洗脱间隔72小时，＜2小时旧的洗脱液-低99mTc/99Tc比例)；4.老化洗脱液洗脱间隔72小时，＞6小时旧的洗脱液-低99mTc/99Tc比例，和高水平的辐解作用产物。
RCP测定是在两个制备后时间点进行的，结果如表2所示表2在四种不同的发生器洗脱条件下对配方P和Q进行放射性标记。
实施例4对氨基苯甲酸钠辐射防护剂的作用将新制备的，氮气吹扫的p-ABA钠(对氨基苯甲酸钠)溶液添加到配方Q试剂盒中。所述试剂盒的放射性标记是通过以下方法进行的，首先添加所述辐射防护剂(0.2ml)，然后马上添加高锝酸盐溶液(1GBq，在1.8ml中)。然后按实施例2所述方法对该试剂盒进行加热。结果如表3所示
表3添加p-ABA辐射防护剂的作用
实施例5重配体积的影响。
对重配体积对P和Q配方的放射性标记性能的影响进行了比较。重配了这两种配方的试剂盒，按实施例1和2所述方法进行加热和分析。用于重配所述试剂盒的洗脱液放射性浓度对每一个测试项目保持稳定在1.5GBq/ml，并且对2，4和6ml的洗脱液重配体积进行了研究。
表4重配体积对配方P和Q的RCP的影响。
实施例6采用高压釜加热的作用的研究。
配方P和Q的各自两个管形瓶是按照标准方法用2ml的高锝酸钠溶液进行重配的，该溶液含有1.5GBq的放射性。对所述管形瓶进行121℃，25分钟的高压灭菌循环。循环的总时间(加热和冷却)为大约120分钟。结果，最早的RCP分析时间点的为重配后2小时20分钟。分析时间作为重配后(与制备后相对)时间点报道在表5中表5在高压釜加热循环(121℃，25分钟)之后配方P和Q的比较性RCP。
实施例7添加的辐射防护剂对99mTc-TRODAT-1的生物分布的影响的研究重配试剂盒配方P，以便提供实施例1和2所述的99mTc-TRODAT-1，它是测试的项目。所述测试项目的放射化学纯度(RCP)在注射之前为92％，在注射后的时间点上降低到91％。在注射之前和分析之后的分析时间点上，具有低百分比的亲脂性(大约2％)和亲水性(大约6％)放射性标记物质的存在。A和非对映异构体的比例(46∶54)在注射前和注射后的时间点上保持稳定。实验是在正常雄性Wistar大鼠(180-220g)中测试项目的注射之后(p.i.)的6个预定时间点(2分钟和20分钟，1，2，4和7小时)进行的。用氟烷(6％，存在于氧气中)对动物进行麻醉，注射0.1ml(500MBq/ml)测试物品，处死，解剖并且对样品进行放射性分析。用相当于配方P的99mTc-TRODAT-1试剂盒制剂进行对照研究，不过它缺少抗坏血酸盐辐射防护剂。
在注射后的所有时间点上存在于血液中的注射剂量的百分比都比配方P低大约3倍。对于两种配方来说，除了注射之后20分钟的时间点之外，进入脑中的放射性的摄取和保留都相似。在施用辐射防护剂配方之后，到注射之后20分钟时，有大约0.45％的注射剂量(id)保留在脑内，与之对应的是，施用未稳定化的配方为0.29％id。这种在脑摄取的差异反映在以每克脑部位表示时，在注射之后20分钟时存在于脑部位中的升高的百分注射剂量。
所观察到的主要差别是在施用所述辐射防护剂配方之后在为纹状体中较高的选择性保留，在注射之后2小时之后峰值达到2.31±0.31，并且在该峰值水平上保持到注射之后4小时(2.42±0.80)。比较而言，在施用未稳定化的配方之后，在纹状体中的选择性保留量到注射之后2小时为1.74±0.96，而到注射之后4小时为0.76±0.30。
实施例8本发明试剂盒配方与商业化99mTc发生器的相容性研究。
用来自3个不同European99mTc发生器的2GBq的99mTc在2.5ml的洗脱液中重配本发明的配方P的试剂盒，按照实施例2的方法加热和冷却，然后在5℃或25℃下保存，并且在制备之后0，4和6小时分析。测试是在用来自99mTc-发生器的新鲜和老化洗脱液重配的试剂盒进行的。结果如表7所示(参见下页)实施例9用于本发明试剂盒配方的其他室温重配条件。
用两个步骤重配配方P的试剂盒。首先将1.5ml的99mTc高锝酸钠溶液添加到试剂盒管形瓶中，所述溶液含有2GBq的放射性。然后马上添加pH 7.4(1ml)的磷酸缓冲液，并且在添加高锝酸盐溶液之后30分钟测定RCP。结果如表6所示表6通过两个步骤的室温方法重配的试剂盒的RCP。
表7用来自3个European99mTc-发生器的新鲜的和老化洗脱液重配的配方P试剂盒的RCP。
权利要求
1.稳定化的组合物，它包括(i)与缀合物螯合的锝或铼的放射性同位素的金属配合物，其中，所述缀合物包括与托烷缀合的四配位基螯合剂，并且，所述四配位基螯合剂与所述锝或铼的放射性同位素形成了中性金属配合物；(ii)至少一种辐射防护剂。
2.如权利要求1的稳定化的组合物，其中，所述缀合物具有Ia[{托烷}-(A)n]m-[四配位基螯合剂](Ia)其中-(A)n-是接头基团，其中，每一个A独立地是-CR2-，-CR＝CR-，-C≡C-，-CR2CO2-，-CO2CR2-，-NRCO-，-CONR-，-NR(C＝O)NR-，-NR(C＝S)NR-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CR2OCR2-，-CR2SCR2-，-CR2NRCR2-，C4-8环杂亚烷基，C4-8环亚烷基，C5-12亚芳基，或C3-12杂亚芳基；R独立地选自H，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基烷基或C1-4羟基烷基；n是0-10的整数；并且，m是1，2或3。
3.如权利要求1或2的稳定化的组合物，其中，所述托烷是具有式III的苯基托烷 其中R1是H，C1-4烷基，C1-4链烯基或C1-4氟烷基；R2是CO2R5，CON(R5)2，COR5或C1-4烷基，其中每个R5独立地是H或C1-3烷基；R3和R4独立地是H，Cl，Br，F，I，CH3，CF3，NO2，OCH3或NH2。
4.如权利要求1-3的稳定化的组合物，其中，所述锝的放射性同位素是99mTc。
5.如权利要求1-4的稳定化的组合物，其中，所述四配位基螯合剂与托烷的2-或8-号位置缀合。
6.如权利要求5的稳定化的组合物，其中，所述四配位基螯合剂与托烷的2-号位置缀合。
7.如权利要求1-6的稳定化的组合物，其中，所述四配位基螯合剂具有选自下组的供体组(i)N2S2；(ii)N3S；(iii)二胺二肟，或(iv)酰胺三胺。
8.如权利要求1-7的稳定化的组合物，其中，所述四配位基螯合剂具有N2S2二胺二硫醇供体组。
9.如权利要求1-8的稳定化的组合物，其中，所述辐射防护剂包括抗坏血酸，对氨基苯甲酸或龙胆酸，或其与生物相容性阳离子形成的盐。
10.如权利要求9的稳定化的组合物，其中，所述辐射防护剂包括抗坏血酸或其与生物相容性阳离子形成的盐。
11.如权利要求10的稳定化的组合物，其中，所述辐射防护剂包括抗坏血酸或抗坏血酸钠。
12.如权利要求1-11的稳定化的组合物，其中，所述金属配合物包括放射性锝同位素99mTc；所述四配位基螯合剂具有N2S2二胺二硫醇供体组，并且与具有权利要求3的式III的苯基托烷的2-号位置缀合；并且所述辐射防护剂包括抗坏血酸或其与生物相容性阳离子形成的盐。
13.如权利要求12的稳定化的组合物，其中，所述金属配合物具有下式
14.用于制备如权利要求1-13的稳定化的组合物的前体组合物，所述前体组合物包括(i)如权利要求2所述的式1a的缀合物；(ii)如权利要求1和权利要求9-11的辐射防护剂。
15.如权利要求14的前体组合物，其中，所述具有式Ia的缀合物的托烷是具有权利要求3所述的式III的苯基托烷。
16.如权利要求14或15的前体组合物，其中，所述螯合剂缀合物具有式IV 其中，P1和P2独立地是H或硫醇保护基。
17.如权利要求16的前体组合物，其中，P1和P2都是H。
18.一种放射性药物，它包括权利要求1-13的稳定化的组合物和适合哺乳动物施用的形式的生物相容性载体。
19.如权利要求18的前体组合物，其中，所述放射性药物是在注射器中提供的。
20.如权利要求18的前体组合物，其中，所述放射性药物是在装有封闭物的管形瓶中提供的，其中，所述封闭物适合在用针头穿刺时保持无菌的完整性。
21.一种用于制备权利要求18-20的放射性药物的试剂盒，它包括(i)如权利要求2的具有式(Ia)的缀合物，或所述缀合物与生物相容性抗衡离子形成的盐；(ii)如权利要求1所述的辐射防护剂；(iii)生物相容性还原剂。
22.如权利要求21的试剂盒，其中，所述辐射防护剂如权利要求9-11所定义。
23.如权利要求21或22的试剂盒，其中，所述生物相容性还原剂包括亚锡。
24.制备权利要求18-20的放射性药物的方法，包括通过下列任意方法在适合哺乳动物施用的形式的生物相容性载体中形成权利要求1-8的金属配合物(i)使锝或铼的放射性同位素与权利要求14-17的前体组合物在适合哺乳动物施用的形式的生物相容性载体中反应；或(ii)在适合哺乳动物施用的形式的生物相容性载体中形成权利要求1-8的金属配合物，然后添加有效量的至少一种辐射防护剂。
25.如权利要求24的方法，其中，所述金属配合物包括如权利要求2的式1a的缀合物。
26.如权利要求24或25的方法，其中，所述辐射防护剂是如权利要求9-11所定义的。
27.权利要求18-20的放射性药物在哺乳动物体的诊断性显像的方法中的用途。
28.对哺乳动物体进行诊断性显像的方法，它包括对事先业已施用了权利要求18-20的放射性药物的哺乳动物进行显像。
全文摘要
本发明涉及稳定化的锝和铼金属配合物组合物，包括辐射防护剂和托烷－四配位基螯合剂缀合物的放射性金属配合物，其中，所述放射性金属配合物是中性的。还披露了包括稳定化的金属配合物组合物的放射性药物，以及用于制备所述放射性药物的试剂盒。
文档编号A61K49/00GK1767859SQ200480009164
公开日2006年5月3日 申请日期2004年2月9日 优先权日2003年2月7日
发明者D·麦吉尔, I·亨里克森 申请人:通用电气健康护理有限公司