专利名称：利用5ht2c激动剂治疗失禁的制作方法
技术领域：
本发明涉及5-HT2C受体激动剂在治疗失禁，优选混合型尿失禁或压迫性尿失禁中的应用。本发明还涉及5-HT2C受体拮抗剂在治疗尿潴留或逼尿肌-括约肌协同失调中的应用。
本发明还涉及治疗失禁的方法。
本发明还涉及筛选用于治疗失禁的化合物的试验。
引言尿失禁是任何无意识漏尿的疾病。它为常见疾病，通常引起尴尬，可以导致社会隔绝、抑郁症、生活质量降低，成为中老年人群中长期住院对治疗护理常规的依赖性的主要原因。
对混合型尿失禁和压迫性尿失禁(SUI)的有效药物治疗的医疗需求较高。这种高度医疗需求是较大数量的患者缺乏有效的药物疗法的结果。最新的估计认为在美国有1800万人患有SUI，其中主要是女性受到影响。
现正逐步认识到脊椎上和脊柱部位含有涉及控制尿道括约肌机制，诸如外尿道括约肌(EUS)紧张性，特别是在开始腹压骤然增加(例如咳嗽、喷嚏、大笑)中维持节制的″防护性反射″过程中的关键神经解剖区域。
另外，神经递质5-羟色胺(5-HT)在涉及排尿和节制的机制中具有关键作用。
5-羟色胺受体为重要类型的G蛋白-偶联受体。认为5-羟色胺在涉及学习和记忆、睡眠、体温调节、情绪、运动活动、疼痛、性和攻击行为、食欲、神经变性调节和生物节律的过程中起作用。目前将5-羟色胺受体分类为7个亚族(5-HT1到5-HT7；Hoyer，D.等(1994)《药理学综述》(Pharmacol.Rev.)46，157-203)；这些亚族中的几个被进一步分成亚型。例如，目前将5-HT2亚族分成3个亚型5HT2A、5-HT2B和5-HT2C。所有3个5-HT2亚型均与磷脂酶C相关，并产生两种第二信使，即二酰基甘油(活化蛋白激酶C)和肌醇三磷酸(释放胞内Ca2+储存)。
5-HT2C受体首先克隆自大鼠(然后被命名为5-HT1CJulius，D.等(1988)《科学》(Science)241，558-564)；人5-HT2C受体由Saltzman，A.G.等克隆((1991)《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)181，1469-1478)，其序列可以在SwissProt登记号P28335中找到。
已经提示几种5-羟色胺受体作为用于失禁的治疗靶，例如5-HT1A受体(WO 97/31637)；5-HT3受体(EP 467365)；5HT7受体(WO 00/69437)或5-HT1F受体(US 2003004207)。存在确切的证据提示对5-HT2C受体具有激动剂活性的化合物可以对于治疗与异常膀胱活性相关的疾病有益。特别地，在评价5-HT受体激动剂对麻醉大鼠中容量诱发的节律性膀胱收缩的影响的大鼠模型中，已证实具有5-HT2C激动剂活性的化合物可以消除这类反射性诱发的膀胱收缩，不过，在有意识的动物中，推断这些激动剂对排空频率不具有任何作用(Steers W.D.等(1989)《美国生理学杂志》(Am.J.Physio.)257，R1441-R1449；Steers W.D.等(1992)《药物研发研究》(Drug Dev.Res.)27，361-375；GuarneriL.等(1996)《神经泌尿科尿动力学》(Neurourol.Urodynam.)15，316-317)。令人感兴趣的是，在这些还观察5-HT2C激动剂在麻醉大鼠中正常膀胱填充过程中的作用的研究之一中，作者推断这类激动剂对正常排尿参数没有影响(Steers W.D.等(1982)《药物研发研究》(Drug Dev.Res.)27，361-375)。近来已经证实，最近证实为对5-HT2受体(包括5-HT2C亚型)的激动剂的化合物(Leysen，D.C.M(1999)IDrugs 2，109-120)1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪(Org-12962)在对小鼠皮下给药后减少了尿湿斑点的大小，不过这一结果仅在最高测试剂量下是显著的(WO98/33504)。这类发现提示实际排空量的降低，因此，如上所提交的，还对降低膀胱收缩有类似作用。我们令人意外地发现，5-HT2C受体激动剂可用于治疗失禁，尤其是因对尿道的作用而产生的压迫性尿失禁和混合型尿失禁。
本发明的方面本发明的最初发现在于使用5-HT2C受体激动剂可以治疗失禁，尤其是混合型尿失禁和压迫性尿失禁。
因此，本发明涉及5-HT2C受体激动剂(条件是所述的激动剂不是1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪(Org-12962))在治疗失禁，优选尿失禁，甚至更优选混合型尿失禁和压迫性尿失禁中的应用。本发明还涉及5HT2C受体激动剂(条件是所述的激动剂不是1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪(Org-12962))在制备用于治疗失禁的药物中的应用。本发明还涉及使用5-HT2C受体激动剂(条件是所述的激动剂不是1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪(Org-12962))治疗失禁的方法。因此，本发明的一个方面在于治疗失禁的方法，包括对需要这类治疗的患者给予有效量的5-HT2C受体激动剂(条件是所述的激动剂不是1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪(Org-12962))。术语″失禁″包括涉及任何无意识的漏尿的任何疾病。不同形式的失禁的实例为压迫性尿失禁，它是在努力或用力时或打喷嚏或咳嗽时不自主漏尿的疾病；混合型(尿)失禁，它是与尿急以及用力、努力、打喷嚏或咳嗽相关的不自主漏尿疾病，尿急指的是突然的难以延迟的强迫性排尿要求。术语″治疗失禁″包括缓解、治愈和预防性治疗失禁、因失禁产生的并发症，诸如抑郁症、社会隔绝和长期住院对治疗护理常规的依赖性。
本发明的另一个方面在于5-HT2C拮抗剂在治疗尿潴留和逼尿肌-括约肌协同失调中的应用，其中所述拮抗剂可降低尿道紧张性。患有尿潴留的患者包括例如患有良性前列腺增生的男性(BPH)或患有脊髓损伤的人。本发明的另一方面为使用5-HT2C拮抗剂治疗尿潴留的方法。
所述的5-HT2C受体激动剂优选在测定5-HT2C受体活化的功能试验中具有的EC50低于1uM，更优选EC50低于100nM，更优选EC50低于10nM，甚至更优选EC50低于1nM。例如，可以在例如使用诸如Fluo-3或Fluo-4这类荧光染料测定激动剂刺激时胞内钙的升高的功能试验中测定EC50(例如，参见本文的实施例3)。
优选所述的5-HT2C受体激动剂的选择性至少超过对其它5-HT受体10倍，更优选选择性至少超过对其它5-HT受体100倍。优选所述的5-HT2C受体激动剂的选择性至少超过对肾上腺素能受体10倍，更优选至少超过对肾上腺素能受体100倍。更优选所述的5-HT2C受体激动剂的选择性至少超过对其它5-HT受体10倍且至少超过对肾上腺素能受体10倍，最优选选择性至少超过对其它5-HT受体100倍且选择性至少超过对肾上腺素能受体100倍。
本发明的一个实施方案为m-CPP在制备用于治疗失禁的药物中的应用。用于本发明的合适的5-HT2C受体激动剂包括m-CPP(间-氯苯基哌嗪-可购自Sigma Aldrich产品号C-5554)的药学上可接受的盐；PNU-22394A；nordexfenfluramine；MK-212(Tocris，Cat No 0941)；WAY-161503(Tocris，Cat No 1801)；YM-348；或其药学上可接受的盐。
优选用于本发明的合适的5-HT2C受体激动剂包括(RS)-1-(7-甲硫基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺(WO 00/12510中的实施例11)；1-(7-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基-2-丙胺(WO00/12510)；1-(6，7-二氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基-2-丙胺(WO 00/12510)；1-(7-溴-2，3-二氢-1H吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基-2-丙胺(WO00/12510)；1-(7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基-2-丙胺(WO 00/12510)；
(S)-2-(6-乙氧基-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺(WO 02/051844)；(S)-2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺(WO 02/051844)；(S)-2-(6-环丙氧基-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺(WO 02/051844)；(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊[a]茚-6-基氧基]-1-乙醇(WO 02/051844)；(S)-2-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺(WO 02/051844)；(R，S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺(WO 01/66548)；(R，S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺(WO 01/66548)；(S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺(WO 01/66548)；(R)-2-(2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺(WO 01/66548)；(S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺(WO 01/66548)；(R)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺(WO 01/66548)；2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺(WO 01/66548)；1-(5-氯吲唑-3-基)-2-丙胺(WO 00/12482)；1-(5-氯-1-甲基吲唑-3-基)-2-丙胺(WO 00/12482)；1-(5-氯-1-异丙基吲唑-3-基)-2-丙胺(WO 00/12482)；1-(5-甲氧基吲唑-3-基)-2-丙胺(WO 00/12482)；1-(5-甲氧基-1-甲基吲唑-3-基)-2-丙胺(WO 00/12482)；
1-(5-溴吲唑-3-基)-2-丙胺(WO 00/12482)；[8-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-四氢[1，4]噁嗪并-[2，3，4-hi]吲哚-6-基]甲胺(WO 03/024976)；1-(1H-吡咯并[2，3-f]喹啉-1-基-2-丙胺(WO 00/12502)；1-(1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-1-基)-2-丙胺(WO 00/12502)；1-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-f]喹啉-1-基)-2-丙胺(WO 00/12502)；1-(1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-1-基)-2-丙胺(WO 00/12502)；(S)-1-(7，8-二氟-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-4-基)-2-丙胺(WO01/12603)；(S)-1-(7-氟-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-4-基)-2-丙胺(WO01/12603)；(S)-1-(8-氯-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-4-基)-2-丙胺(WO01/12603)；(S)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-4-基)-2-丙胺(WO01/12603)；(S)-1-(7-氟-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-4-基)-2-丙胺(WO 01/12603)；(S)-1-(7-氟-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-4-基)-2-丙胺(WO 01/12603)；(S)-1-(8-氯-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-4-基)-2-丙胺(WO01/12603)；(S)-1-(1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-4-基)-2-丙胺(WO01/12603)；(R)-1-(1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-4-基)-2-丙胺(WO01/12603)；1-(6-甲硫基吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/17170)；1-(6-苯硫基吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/17170)；1-(6-甲氧基-3-甲基吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/12481)；1-(5，6-二氟-3-甲基吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/12481)；
1-(6-氯-5-氟-3-甲基吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/12481)；1-(3-乙基-6-三氟甲基吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/12481)；1-(6-溴-3-乙基吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/12481)；1-(3-乙基-6-甲硫基吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/12481)；2-(1H-呋喃并(furo)[2，3-g]吲唑-1-基)乙胺(WO 98/56768)；2-(7-溴-1H-噻吩并[2，3-g]吲唑-1-基)乙胺(WO 98/56768)；2-(7-碘-1H-噻吩并[2，3-g]吲唑-1-基)乙胺(WO 98/56768)；2-(7-甲氧基-1H-噻吩并[2，3-g]吲唑-1-基)乙胺(WO 98/56768)；(S)-2-H-呋喃并[2，3-g]吲唑-1-基)-1-甲基乙胺(WO 98/56768)；2-(7-甲基-1H-噻吩并[2，3-g]吲唑-1-基)乙胺(WO 98/56768)；(S)-2-(7-甲氧基-1H-噻吩并[2，3-g]吲唑-1-基)-1-甲基乙胺(WO 98/56768)；(S)-1-甲基-2-(7-甲基-1H-噻吩并[2，3-g]吲唑-1-基)乙胺(WO98/56768)；2-(7-乙基-1H-噻吩并[2，3-g]吲唑-1-基)乙胺(WO 98/56768)；(S)-2-(7-乙基-1H-噻吩并[2，3-g]吲唑-1-基)-1-甲基乙胺(WO98/56768)；1-(6-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(5，6-二氟二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(6-溴-5-氟二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(6-溴二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(6-氯二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(5-氟-6-三氟甲基二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(5-氟-6-甲硫基二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(5-氟-6-碘二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(5-氟-6-乙硫基二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(-5-氟-6-甲基二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(6-甲硫基二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(6-乙硫基二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；
1-(6-三氟甲基二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(6-丙硫基二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(6-异丙硫基二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；2-(6-氯二氢吲哚-1-基)-1-乙胺(WO 00/12475)；2-(6-溴二氢吲哚-1-基)-1-乙胺(WO 00/12475)；1-(5-氯二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(5-氟二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；1-(6-甲基二氢吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)；(S)-1-[1-(1，2，3，6，7，8-六氢环戊[g]吲哚基)]-2-丙胺(WO01/12602)；(S)-1-(2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺(WO01/12602)；(R)-6-噻吩基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(WO02/072584)；(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(WO 02/072584)；(R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(WO02/072584)；(R)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(WO02/072584)；(R)-6-乙基-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(WO02/072584)；(R)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(WO02/072584)；(R)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(WO02/072584)；(R)-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈(WO02/072584)；
(R)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(WO02/072584)；(R)-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮(WO 00/35922)；8，9-二氯-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉(WO00/35922)；8-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]-吲哚(WO 03/014118)；6-溴-8-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]-吲哚(WO 03/014118)；2-苯基-5，6，6b，7，8，9，10，10a-八氢-4-氧杂-3，6a，9-三氮杂荧蒽(WO 03/033497)；2-(2，6-二氟苯基)-5，6，6b，7，8，9，10，10a-八氢-4-氧杂-3，6a，9-三氮杂-荧蒽(WO 03/033497)；2-(2，4-二氯苯基)-5，6，6b，7，8，9，10，10a-八氢-4-氧杂-3，6a，9-三氮杂-荧蒽(WO 03/033497)；2-苯基-6，7，7b，8，9，10，11，11a-八氢-5H-4-硫杂-3，7a，10-三氮杂环庚[jk]芴(WO 03/033497)；2-(2，4-二氯苯基)-6，7，7b，8，9，10，11，11a-八氢-5H-4-硫杂-3，7a，10-三氮杂环戊基[jk]芴(WO 03/033497)；2-(2，6-二氟苯基)-6，7，7b，8，9，10，11，11a-八氢-5H-4-硫杂-3，7a，10-三氮杂环庚基[jk]芴(WO 03/033497)；5-(2，4-二氯苯基)-10a-甲基-1，2，6b，7，8，9，10，10a-八氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚(WO 03/014125)；5-(2，6-二氟苯基)-10a-甲基-1，2，6b，7，8，9，10，10a-八氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚(WO 03/014125)；5-(2，4-二氯苯基)-10a-乙基-1，2，6b，7，8，9，10，10a-八氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚(WO 03/014125)；5-(2，6-二氟苯基)-10a-乙基-1，2，6b，7，8，9，10，10a-八氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚(WO 03/014125)；5-(2，4-二氯苯基)-10a-甲基-1，2，6b，7，8，9，10，10a-八氢吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚(WO 03/014125)；5-(2，6-二氟苯基)-10a-甲基-1，2，6b，7，8，9，10，10a-八氢吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚(WO 03/014125)；5-(2，4-二氯苯基)-10a-乙基-1，2，6b，7，8，9，10，10a-八氢吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚(WO 03/014125)；5-(2，6-二氟苯基)-10a-乙基-1，2，6b，7，8，9，10，10a-八氢吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚(WO 03/014125)；叔丁基-6b-甲基-1，2，6b，9，10，10a-六氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吡啶并[4，3-b]吲哚-8(7H)-甲酸酯(WO 03/014125)；S-4-[(2-丙氨基)羰基]氧基苄基哌嗪-1-硫代甲酸酯(WO0248124)；S-4-[(苄氨基)羰基]氧基苄基哌嗪-1-硫代甲酸酯(WO 0248124)；S-4-[(叔丁氨基)羰基]氧基苄基哌嗪-1-硫代甲酸酯(WO0248124)；2，6-二氟-4-二氟甲氧基苄基-顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(WO 0248124)；(R)-4-二氟甲氧基苄基-2-乙基哌嗪-1-甲酸酯(WO 0248124)；(R)-2，6-二氟-4-丙氧基苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(WO0248124)；顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-苄酯(WO 0248124)；2-氟-5-(2-丙烯基)氧基苄基顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(WO 0248124)；(R)-2-氟-5-戊氧基苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(WO 0248124)；5-(环丙基甲基)氧基-2-氟苄基-顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(WO 0248124)；(R)-2-乙基-哌嗪-1-甲酸-4-环丙基甲氧基-2，6-二氟-苄酯(WO0248124)；(R)-2-乙基-哌嗪-1-甲酸-2，6-二氟-4-丙氧基-苄酯(WO0248124)；(R)-2-乙基-哌嗪-1-甲酸-4-烯丙氧基-2，6-二氟-苄酯(WO0248124)；(R)-2-乙基-哌嗪-1-甲酸-2，6-二氟-4-丙-2-炔氧基-苄酯(WO0248124)；(R)-2-乙基-哌嗪-1-甲酸-4-环丙基甲氧基-2-氯-6-氟-苄酯(WO0248124)；(R)-2-乙基-哌嗪-1-甲酸-2-氯-6-氟-4-丙氧基-苄酯(WO0248124)；(R)-2-乙基-哌嗪-1-甲酸-4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-苄酯(WO0248124)；(R)-2-乙基-哌嗪-1-甲酸-2-氯-6-氟-4-丙-2-炔氧基-苄酯(WO0248124)；N，N-二甲基(2-(3-[2-(2-(R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-3′-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氧基)-乙基-胺(WO04/000830)；N，N-二异丙基-(2-(3-[2-(2-(R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-3′-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氧基)-乙基-胺(WO04/000830)；N，N-二甲基-2-[(3-{2-[(3-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)氧基]乙氧基}吡啶-2-基)氧基乙胺(WO 04/000830)；2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪(WO 04/000830)；N，N-二甲基-4-({3-[2-{3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丁-1-胺(WO 04/000830)；N-甲基-N-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙基]丙-2-胺(WO 04/000830)；
N，N-二甲基-3-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-胺(WO 04/000830)；N，N，2-三甲基-1-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丙-2-胺(WO 04/000830)；[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙基]胺(WO 04/000830)；N-甲基-2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙胺(WO 04/000830)；2-{2-[{2-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]吡嗪(WO 04/000830)；2-[2-(2-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯氧基}乙氧基]-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪(WO 04/000830)；{2-[2({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基]乙氧基}乙基}胺(WO 04/000830)；[6-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基}己基}胺(WO 04/000830)；[5-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基}戊基}胺(WO 04/000830)；[5-({3-[2-({3-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基}乙氧基)吡啶-2-基}氧基]-N，N-二甲基戊-1-胺(WO 04/000830)；2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪(WO 04/000830)；2-{2-[2-{[2-(二甲氨基)乙氧基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪(WO 04/000830)；2-{2-[{2-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪(WO 04/000830)；2-{2-[{2-[(1Z)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪(WO 04/000830)；2-{2-[{2-[(1E)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪(WO 04/000830)；2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-[2-(2{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基)吡嗪三氟乙酸盐(WO 04/000830)；2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-[2-(2{2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]吡嗪三氟乙酸盐(WO 04/000830)；2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-[2-{(2-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基)氧基}乙氧基]吡嗪三氟乙酸盐(WO 04/000830)；2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-{2-[(2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)氧基]乙氧基}吡嗪三氟乙酸盐(WO04/000830)；4-(苄氧基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶(US 2004/014767)；4-[(2-甲氧基苄基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶(US 2004/014767)；或2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-4-(1-哌嗪基)嘧啶(US2004/014767)。
优选用于本发明的合适的5-HT2C受体激动剂还包括专利申请WO03/000663中所包括的化合物(优选WO03/000663中举例说明的化合物)。它们包括通式(IA)的化合物 其中X和Y为CR且Z为N，或者X为N且Y和Z为CR，其中R在每次出现时均为氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷氨基；W为氧基、-硫-(thio)、氨基、(C1-C4)烷氨基或乙酰氨基；
R1a、R1b、R1d和R1e中至少一个独立地选自卤素、硝基、氨基、氰基、-C(O)NH2、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素-取代的(C1-C4)烷氧基组成的组；或R1a和R1b彼此共同形成5-或6-元芳族或者部分或完全饱和的稠合环，或R1a与R2a或R2b彼此形成5-或6-元完全饱和的稠合环；R1c为氢；R2a和R2b各自独立为氢、(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的(C3-C6)环烷基，或者两者之一与R1a形成5-或6-元完全饱和的稠合环；n为0、1或2；R3a和R3b各自独立为氢、(C1-C4)烷基或被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4为氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)链烯基或氨基保护基；通式(IA)的优选化合物为这类化合物，其中X和Y为CR且Z为N或者X为N且Y和Z为CR，其中R为氢、氯、氟或甲基；(i)R1a为卤素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基且R1b、R1d和R1e各自为氢；(ii)R1b为卤素、甲基或甲氧基且R1a、R1b和R1e各自为氢；(iii)R1a和R1b各自独立为卤素或甲基且R1d和R1e各自为氢；(iv)R1b和R1d各自独立为卤素或甲基且R1a和R1e各自为氢；(v)R1a和R1d各自独立为卤素或甲基且R1b和R1e各自为氢；(vi)R1a和R1e各自独立为卤素或甲基且R1b和R1d各自为氢；或(vii)R1a、R1b和R1d各自独立为卤素或甲基且R1e为氢；W为氧基或氨基；n为1；R2a和R2b各自独立为甲基或氢；R3a和R3b各自独立为氢或(C1-C2)烷基(优选(2R)-甲基或(2R)-乙基)；且
R4为氢或(C1-C4)烷基。
如果Z为N，那么X优选为CH；Y为CR，其中R在每次出现时为氢或甲基；(i)R1a为卤素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基且R1b、R1d和R1e各自为氢；(ii)R1b为卤素、甲基或甲氧基且R1a、R1d和R1e各自为氢；(iii)R1a和R1b各自独立为卤素或甲基且R1d和R1e各自为氢；(iv)R1b和R1d各自独立为卤素或甲基且R1a和R1e各自为氢；(v)R1a和R1d各自独立为卤素或甲基且R1b和R1e各自为氢；(vi)R1a和R1e各自独立为卤素或甲基且R1b和R1d各自为氢；或(vii)R1a、R1b和R1d各自独立为卤素或甲基且R1e为氢；W为氧基或氨基；n为1；R2a和R2b各自独立为甲基或氢；且R3a为氢、(2R)-甲基或(2R)-乙基，且R3b为氢；且R4为氢或(C1-C4)烷基。
如果X为N，那么Y优选为CR，其中R为氢或甲基；Z为CH；(i)R1a为卤素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基且R1b、R1d和R1e各自为氢；(ii)R1b为卤素、甲基或甲氧基且R1a、R1d和R1e各自为氢；(iii)R1b和R1d各自独立为卤素或甲基且R1a和R1e各自为氢；或(iv)R1a和R1d各自独立为卤素或甲基且R1b和R1e各自为氢；W为氨基；n为1；R2a和R2b各自独立为甲基或氢；R3a为氢、(2R)-甲基或(2R)-乙基，且R3b为氢；且R4为氢或(C1-C4)烷基。
通式(IA)的优选化合物的非限制性实例包括2-(2-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(3-氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(3-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(3-氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶；2-(3-甲氧基-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；(3-氯-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；(3-氟-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；(3-氟-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺；2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶；
2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2，3-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶；2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶；2-(3，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(3，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；或4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-苄氧基)-嘧啶。
优选的盐包括2-(2-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；2-(3-氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；2-(3-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；2-(3-氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶盐酸盐；(3-氯-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(3-氯-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺盐酸盐；(3-氟-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺盐酸盐；(3-氟-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺富马酸盐；2-(2，3-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；2-(3，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；或2-(3，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐。
通式(IA)更优选化合物的非限制性实例包括2-(3-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(3-氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶；(3-氯-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；(3-氯-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺；(3-氟-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；(3-氟-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺；
2-(2，3-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶；2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶；2-(3，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；或4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-苄氧基)-嘧啶。
用于本发明的其它5HT2C受体激动剂为也由WO 03/000663中提供的通式(IC)的化合物 其中X和Y为CR且Z为N，或者X为N且Y和Z为CR，其中R在每次出现时均为氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷氨基；W为氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷氨基或乙酰氨基；Q为选自下列基团组成的组的杂芳基吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、异喹啉-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、异苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪唑-2-基、噁唑-2-基、异噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-三唑-3-基和1，2，4-噁噻唑-3-基，其中所述的杂芳基可选地被1-3个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；R2a和R2b各自独立为氢、(C1-C4)烷基或者部分或完全饱和的(C3-C6)环烷基；
R3a和R3b各自独立为氢、(C1-C4)烷基或者被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4为氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基、(C3-C4)链烯基或氨基-保护基。
通式(IC)的优选化合物的非限制性实例包括4-哌嗪-1-基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-嘧啶、2-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶或2-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶。
通式(IC)更优选化合物的非限制性实例包括2-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶或2-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶。
WO 03/000663中所述的某些化合物含有至少一个手性中心；因此，本领域技术人员可以理解本发明范围内可以使用这些化合物的所有立体异构体(例如对映体和非对映异构体)。此外，在本发明范围内还可以使用这些化合物的互变形式。
用于本发明的其它合适的5HT2C受体激动剂为由WO 03/000663中提供的通式(IB)的化合物 其中X和Y为CR且Z为N，或者X为N且Y和Z为CR，其中R在每次出现时均为氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷氨基；W为氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立为氢、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素-取代的(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b彼此共同形成5-或6-元芳族或者部分或完全饱和的稠合环，或者R1a与R2a或R2b彼此形成5-或6-元完全饱和的稠合环；R2a和R2b各自独立为氢、(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的(C3-C6)环烷基，或者两者之一与R1a形成5-或6-元完全饱和的稠合环；n为0、1或2；R3a和R3b各自独立为氢、(C1-C4)烷基、被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4为氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)链烯基。
通式(IB)的优选化合物的非限制性实例包括2-苄氧基-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶；2-苄氧基-4-哌嗪-1-基-嘧啶；4-苄氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶；苄基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；苄基-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺；2-(3-氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(3-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(3-氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶；2-(3-甲氧基-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；(3-氯-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；(3-氟-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；(3-氟-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺；2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶；2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶；
2-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2，3-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶；2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶；2-(3，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(3，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；或4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-苄氧基)-嘧啶。
更优选化合物的非限制性实例包括2-苄氧基-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶；苄基-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺；苄基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；4-苄氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶；2-苄氧基-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(3-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(3-氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶；(3-氯-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；(3-氯-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺；(3-氟-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；(3-氟-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺；2-(2，3-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶；2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶；2-(3，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；或4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-苄氧基)-嘧啶。
用于本发明的合适的5HT2C受体激动剂还包括由专利申请WO03/000666中包括的化合物(优选WO03/000666中举例说明的化合物)；它们包括通式(IIA)的化合物 其中Y为氮；X和Z各自独立为CR，其中R在每次出现时均为氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷氨基；W为氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1d和R1e中至少一个独立地选自卤素、硝基、氨基、(C1-C4)烷氨基、氰基、-C(O)NH2、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素-取代的(C1-C4)烷氧基组成的组；或R1a和R1b彼此共同形成5-或6-元芳族或者部分或完全饱和的稠合环，或者R1a与R2a或R2b彼此形成5-或6-元完全饱和的稠合环；R1c为氢；R2a和R2b各自独立为氢、(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的(C3-C6)环烷基或两者之一与R1a形成5-或6-元完全饱和的稠合环；n为0、1或2；R3a和R3b各自独立为氢、卤素、(C1-C4)烷基或被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4为氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)链烯基或氨基-保护基。
通式(IIA)的优选化合物为这类化合物，其中Y为氮；X和Z各自独立为CR，其中R为氢、氯、氟或甲基；
(i)R1a为卤素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基且R1b、R1d和R1e各自为氢；(ii)R1b为卤素、甲基或甲氧基且R1a、R1d和R1e各自为氢；(iii)R1a和R1b各自独立为卤素或甲基且R1d和R1e各自为氢；(iv)R1b和R1d各自独立为卤素或甲基且R1a和R1e各自为氢；(v)R1a和R1d各自独立为卤素或甲基且R1b和R1e各自为氢；(vi)R1a和R1e各自独立为卤素或甲基且R1b和R1d各自为氢；或(vii)R1a、R1b和R1d各自独立为卤素或甲基且R1e为氢；W为氧基或氨基；n为1；R2a和R2b各自独立为甲基或氢；R3a和R3b各自独立为氢或(C1-C2)烷基(优选(2R)-甲基或(2R)-乙基)；且R4为氢或(C1-C4)烷基。
更优选的化合物为这类化合物，其中Y为N；X和Z各自独立为CR，其中R为氢或甲基；(i)R1a为卤素、甲基或三氟甲基且R1b、R1d和R1e各自为氢；(ii)R1b为卤素或甲基且R1a、R1d和R1e各自为氢；(iii)R1b和R1d各自独立为卤素或甲基且R1a和R1e各自为氢；或(iv)R1a和R1d各自独立为卤素或甲基且R1b和R1e各自为氢；W为氧基或氨基；n为1；R2a和R2b各自独立为甲基或氢；R3a为氢、(2R)-甲基或(2R)-乙基；R3b为氢；且R4为氢或(C1-C4)烷基。
最优选的化合物为这类化合物，其中Y为N；X和Z各自独立为CR，其中R在每次出现时均为氢或甲基；(i)R1a为卤素、甲基或三氟甲基且R1b、R1d和R1e各自为氢；(ii)R1b为卤素或甲基且R1a、R1d和R1e各自为氢；(iii)R1b和R1d各自独立为卤素或甲基且R1a和R1e各自为氢；或(iv)R1a和R1d各自独立为卤素或甲基且R1b和R1e各自为氢；W为氧基或氨基；n为1；R2a和R2b各自独立为甲基或氢；R3a为氢、(2R)-甲基或(2R)-乙基；且R3b为氢；且R4为氢或(C1-C4)烷基。
通式(IIA)的优选化合物的非限制性实例包括6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氟-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪4′-氧化物；6′-(2，5-二氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2-氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-硝基-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基氧基甲基)-苄腈；6′-(2，5-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；5′-溴-6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-溴-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基氧基甲基)-苯基胺；6′-(2-甲基-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；5′-氯-6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(茚满(indan)-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-甲基-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基胺；6′-(2-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2-氯-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3，4-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3，5-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基；(3-氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；3-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基氨基)-甲基]-苄腈；(2，5-二氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-苄基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3-氟-苄基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(2，3-二氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；N-(3-氯-苄基)-N-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-乙酰胺；6′-(3-氯-苄基硫烷基(sulphanyl))-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；或6′-苄基硫烷基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪。
通式(IIA)的更优选化合物的非限制性实例包括6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2-氯-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氟-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2-氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2，5-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2，5-二氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3，5-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；(3-氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪4′-氧化物；N-(3-氯-苄基)-N-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-乙酰胺；6′-(3-氯-苄基硫烷基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；或6′-(茚满-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪。
本发明更优选的化合物包括6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪4′-氧化物；(3-氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3，5-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2，5-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；或6′-(茚满-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪。
上述化合物的优选盐包括柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、L-苹果酸盐、琥珀酸盐、D，L-酒石酸盐，更优选的盐包括柠檬酸盐、L-苹果酸盐和D，L-酒石酸盐。
WO 03/000666中提供的用于本发明的其它合适的5HT2C受体激动剂为通式(IIC)的化合物 其中Y为N；X和Z各自独立为CR，其中R在每次出现时均为氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷氨基；W为氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷氨基或乙酰氨基；Q为选自下列基团组成的组的杂芳基吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、异喹啉-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、异苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪唑-2-基、噁唑-2-基、异噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噁噻唑-3-基，其中所述的杂芳基可选地被1-3个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷氨基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
R2a和R2b各自独立为氢、(C1-C4)烷基或者部分或完全饱和的(C3-C6)环烷基；R3a和R3b备自独立为氢、卤素、(C1-C4)烷基或者被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4为氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)链烯基。
通式(IIC)的优选化合物的非限制性实例包括6′-(吡啶-3-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；2-甲基-6′-(吡啶-3-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(噻吩-3-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-([1，2，3]噻二唑-4-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；2-甲基-6′-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；或6′-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪。
通式(IIC)的更优选化合物的非限制性实例包括6′-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；2-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；或2-甲基-6′-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪。
上述某些化合物含有至少一个手性中心；因此，本领域技术人员可以理解这些化合物的所有立体异构体(例如对映体和非对映异构体)均在本发明范围内。此外，在本发明范围内还可以使用这些化合物的互变形式。
由WO 03/000663中提供的用于本发明的其它合适的5HT2C受体激动剂包括通式(IIB)的化合物
其中Y为N；X和Z各自独立为CR，其中R在每次出现时均为氢、卤素(优选Cl或F)、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷氨基；W为氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立为氢、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素-取代的(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b彼此共同形成5-或6-元芳族或者部分或完全饱和的稠合环，或者R1a与R2a或R2b彼此形成5-或6-元完全饱和的稠合环；R2a和R2b各自独立为氢、(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的(C3-C6)环烷基或者两者之一与R1a形成5-或6-元完全饱和的稠合环；n为0、1或2；R3a和R3b各自独立为氢、卤素、(C1-C4)烷基、被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4为氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)链烯基。
通式(IB)的优选化合物的非限制性实例包括6′-苄氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氟-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪4′-氧化物；6′-(2，5-二氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2-氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-硝基-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基氧基甲基)-苄腈；6′-(2，5-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-，H-[1，2′]联吡嗪；5′-溴-6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-溴-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基氧基甲基)-苯基胺；6′-(2-甲基-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；5′-氯-6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(茚满-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-甲基-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基胺；6′-(2-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2-氯-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3，4-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3，5-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；(3-氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；3-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基氨基)-甲基]-苄腈；(2，5-二氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-苄基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3-氟-苄基)-(2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(2，3-二氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；N-(3-氯-苄基)-N-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-乙酰胺；6′-(3-氯-苄基硫烷基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；或6′-苄基硫烷基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪。
更优选化合物的非限制性实例包括6′-苄氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2-氯-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氟-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2-氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-2-乙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2，5-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2，5-二氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3，5-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；(3-氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3-氯-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(3，5-二氯-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；(2-氯-6-氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪4′-氧化物；N-(3-氯-苄基)-N-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-乙酰胺；6-(3-氯-苄基硫烷基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；或6′-(茚满-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪。
通式(IIB)的更优选化合物的非限制性实例包括6′-苄氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3-氯-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪4′-氧化物；(3-氟-苄基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺；6′-(3-氯-苄氧基)-(2R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(3，5-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；6′-(2，5-二氟-苄氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪；或6′-(茚满-(1S)-基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪。
在例如下列专利申请中还可以找到其它合适的5-HT2C受体激动剂和拮抗剂EP863136、EP657426、EP655440、EP572863、WO98/30548、WO98/56768、WO99/43647、WO99/43647、WO99/58490、WO00/12475、WO00/12481、WO00/12482、WO00/12502、WO00/12510、WO00/17170、WO00/28993、WO00/35922、WO00/44737、WO00/76984、WO00/77001、WO00/77002、WO0077010(优选实施例128、149)、WO01/12602、WO01/12603、WO01/66548、WO01/72752、WO01/83487、WO02/48124、WO02/051844、WO02/059124、WO02/059129、WO02/072584、WO02/074746、WO03/004501、WO03/014118、WO03/014125、WO03/024976、WO03/033497、WO03/057161、WO03/057213、WO03/057673、WO03/057674、US 6,593,330、US 2004/014767、WO04/000830。另一种合适的5-HT2C受体激动剂可以为Ro-600175(Jenk，F.等(1998)《欧洲神经药理学杂志》(Eur.J.Neuropharmacol.)8，161-168；Dekeyne，A.等(1999)《神经药理学》(Neuropharmacology)38，415-423)。用于本发明的其它合适的5HT2C激动剂公开在Isaac，M.等(2000)《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem Lett.)10，919-921中。
有关5HT2C激动剂的最新综述中举例说明的化合物也可用于本发明(Bishop，M.J & Nilsson，B.M.(2003)《高级专利疗法观点》(Expert Opin.Ther.Patents)13，1691-1705)。
促进健康人尿道紧张性并减少不需要的漏尿的方法是本发明的另一个方面，包括给予5-HT2C受体激动剂，该方法例如可以缓解通常发生在女性分娩后第一年中的漏尿。
本发明的另一个方面为筛选用于治疗失禁，优选混合型尿失禁和压迫性尿失禁的化合物的方法，包括筛选对5-HT2C受体具有激动剂活性的化合物，并选择具有低于1μM的EC50，优选具有低于100nM的EC50，更优选具有低于10nM的EC50，甚至更优选具有低于1nM的EC50的化合物。
本发明的另一个方面为提供用于治疗失禁，优选用于治疗混合型尿失禁和压迫性尿失禁的药物的方法，包括下列步骤(a)在适合于检测5-HT2C受体活化的试验中测试化合物；(b)选择具有低于1μM的EC50的化合物；(c)使用药学上可接受的载体或赋形剂配制与步骤(b)中选择出的化合物具有相同结构的化合物或其药学上可接受的盐；该方法还包括下列步骤(d)包装步骤(c)中的制剂；和(e)使步骤(d)的包装可应用于患有失禁的患者。
优选步骤(b)中选择的化合物具有低于100nM的EC50，更优选具有低于10nM的EC50，甚至更优选具有低于1nM的EC50。
本发明的另一个方面为提供用于治疗失禁，优选用于治疗混合型尿失禁和压迫性尿失禁的药物的方法，包括下列步骤(a)在测定激动剂-刺激的5-HT2C受体第二信使反应的试验中测试化合物；(b)选择具有低于1μM的EC50的化合物；(c)使用药学上可接受的载体或赋形剂配制与步骤(b)中选择出的化合物具有相同结构的化合物；该方法还包括下列步骤(d)包装步骤(c)中的制剂；和(e)使步骤(d)的包装可应用于患有失禁的患者。
优选在步骤(a)中的试验测定表达5-HT2C受体的细胞对5-HT2C受体激动剂产生反应而引起的胞内钙的短暂升高；甚至更优选通过荧光技术，例如使用钙敏感性荧光染料，诸如Fluo-3或Fluo-4测定胞内钙的短暂升高。优选步骤(b)中选择的化合物具有低于100nM的EC50，更优选具有低于10nM的EC50，甚至更优选具有低于1nM的EC50。
本发明的另一个方面为制备用于治疗失禁，优选用于治疗压迫性尿失禁的药物的方法，包括下列步骤(a)在适合于检测5-HT2C受体的刺激的试验中测试化合物，或在测定激动剂-刺激的5-HT2C受体第二信使反应的试验中测试化合物；(b)鉴定一种或多种能够兴奋5-HT2C受体、具有低于1μMEC50的化合物；和(c)制备一定量的这些一种或多种经鉴定的化合物。优选步骤(b)中选择的化合物具有低于100nM的EC50，更优选具有低于10nM的EC50，甚至更优选具有低于1nM的EC50。
本发明的另一个方面为制备用于治疗失禁，优选用于治疗压迫性尿失禁的组合物的方法，该方法包括(a)通过如下方法鉴定与5-HT2C受体特异性结合的化合物，所述的方法包括使表达5-HT2C受体的细胞或由这类细胞制备的膜与放射性标记的5-HT2C受体配体在有或没有测试化合物存在下相接触；测定与所述细胞或膜结合的放射性；比较在有或没有测试化合物存在下与细胞或膜结合的放射性，这样，使结合的放射性降低的化合物为与5-HT2C受体特异性结合的化合物；和(b)将所述化合物与载体混合。
本发明的另一个方面为制备用于治疗失禁，优选用于治疗压迫性尿失禁的组合物的方法，该方法包括(a)通过如下方法鉴定特异性激活5-HT2C受体的化合物，所述的方法包括使在表面上表达5-HT2C受体并响应于5-HT2C受体激动剂而产生第二信使反应的细胞或这类细胞的膜制备物与所述化合物在适合于激活5-HT2C受体的条件下接触并测定第二信使反应，其中在给予所述化合物后第二信使反应增加表明该化合物为5-HT2C受体激动剂；和(b)将所述化合物与载体混合。
本发明涉及5-HT2C受体激动剂单独或者与一种或多种其它活性剂相组合用于治疗失禁的应用，所述的其它活性剂诸如α-肾上腺素能受体激动剂或其它拟交感神经药。
5-HT2C受体激动剂为结合5-HT2C受体并激活它而产生药理反应的化合物。该术语用以包括部分或完全激动剂。部分激动剂为不能产生对受体的最大激活作用的化合物，由此具有的内在功效＜1。在功能意义上，无论将多高的浓度施加于所述试验系统，这类化合物均不能在研究中的功能性试验系统中诱发完全激动剂(例如，但不限于5-HT)相比处于相同或更高数量级的反应。5-HT2C受体拮抗剂为减弱或阻断受体的激动剂作用的化合物。
始终应理解提及拮抗剂、激动剂或抑制剂时，包括这类活性剂的所有活性形式，包括其游离形式(例如游离和/或碱形式)，且还包括所有药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、硅酸盐、立体异构体(例如非对映异构体和对映体)等。还包括任意形式的任意化合物的活性代谢物。
为避免疑义，术语″化合物″可以指化学或生物活性剂，包括例如抗体、抗体片段、其它蛋白质、肽类、糖类、任意有机或无机分子。可以用于筛选的化合物包括，但不限于肽类，诸如例如可溶性肽类，包括，但不限于随机肽文库的成员(例如，参见Lam等(1991)《自然》(Nature)354，82-84；Houghten等(1991)《自然》(Nature)354，84-86)和由D-和/或L-构型的氨基酸构成的组合化学衍生的分子库、磷酸肽类(包括，但不限于随机或部分简并的定向磷酸肽文库成员；例如参见Songyang等(1993)《细胞》(Cell)72，767-778)；抗体(包括，但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、人源化抗体、抗独特型抗体、嵌合抗体或单链抗体和Fab、F(ab′)2和Fab表达文库片段及其表位结合片段)和小的有机或无机分子。
本文所用的″效力″为化合物产生所需反应的有效程度的度量，可以表示为产生可能达到的特定反应水平的浓度。本文所用的亲和力为化合物结合受体或与之相关联的充分程度的度量。可以在如本文实施例2中所述的结合试验中测定化合物的亲和力，在本文上下文中，亲和力指的是化合物的IC50，即抑制50％的标记化合物与受体相结合的浓度，或者指的是化合物的解离常数Ki。例如，可以使用钙-敏感性荧光染料，诸如Fluo-3、Fluo-4或Indo-1(本文实施例3)或如本文实施例1中所述用于测试化合物对尿频或漏尿的作用的麻醉动物模型，在测定刺激受体时胞内钙升高的功能性试验中测定化合物的效力或功效。在这种情况中，效力/功效可以指化合物的EC50，即表现出对5-羟色胺(或任意其它已知的完全5-HT2C受体激动剂)的最大反应的50％的浓度。
本文所用的″选择性″为药物在相同内源性配体的两种受体亚型之间的相对效力的度量。可以在例如本文实施例2中所述的结合试验或例如本文实施例3中所述的功能性试验中测定这种选择性。
本发明包括用于口服递送或局部施用(霜剂、凝胶)的特定制剂。本发明中还包括例如膀胱内、直肠或阴道制剂。
可以通过使用诸如本文公开的那些方法评价效力/功效和选择性，随后按照标准制药实践评价毒性、药动学特性(吸收、代谢、分布和消除)等而容易地测定5-HT2C受体激动剂的适合性。合适的化合物为那些强有力的、具有选择性的、在治疗剂量下无明显毒性作用且优选在口服给药后具有生物利用性的化合物。
口服生物利用度指的是经口服给药的药物达到全身循环的比例。决定药物的口服生物利用度的因素为溶出率、膜渗透性和肝清除率。一般来说，将首先采用体外、然后采用体内的技术的筛选串联组用于测定口服生物利用度。
可以根据在模拟GIT的适宜pH下进行的体外溶解实验预测溶出率，即胃肠道(GIT)的水性内容物对药物的溶解度。优选5-HT2C受体激动剂具有的最低溶解度为50μg/ml。可以通过诸如Lipinski CA等在《高级药物递送研究》(Adv.Drug Deliv.Rev.)23(1，-3)，3-25，1997中所述这类本领域中公知的标准步骤测定溶解度。
膜渗透性指的是化合物通过GIT细胞的量。亲脂性是预测这一特性的关键性质，可通过体外Log D7.4测定值、使用有机溶剂和缓冲剂测定。优选5-HT2C受体激动剂具有的Log D7.4为-2-+4，更优选-1-+3。可以通过诸如Stopher，D和McClean，S；J.在《药物药理学》(Pharm.Pharmacol.)42(2)，144，1990中所述的这类本领域中公知的标准步骤测定Log D。
诸如Caco2这类细胞单层试验在实质上有助于对在有流出物转运蛋白(诸如P-糖蛋白)存在下的有利膜渗透性的预测，即所谓Caco2流量。优选5-HT2C受体激动剂具有的Caco2流量大于2×10-6cms-1，更优选大于5×10-6cms-1。可以通过诸如Artursson，P和Magnusson，C在《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci)，79(7)，595-600，1990中所述这类本领域中公知的标准步骤测定Caco2流量值。
代谢稳定性可以说明GIT在吸收过程中代谢化合物的能力，或吸收后肝立即进行的代谢化合物的能力。试验系统(诸如微粒体、肝细胞)可以用于预测代谢不稳定性。优选5-HT2C受体激动剂在与肝抽取物相当的试验系统中表现出的代谢稳定性低于0.5。试验系统和数据处理的实例描述在Obach，RS的《最新药物研发观点》(Curr.Opin.Drug Disc.Devel.)4(1)，36-44，2001和Shibata，Y等的《药物代谢消除》(Drug Met.Disp.)28(12)，1518-1523，2000中。
由于上述过程的相互影响，药物在人体中具有口服生物利用性的进一步支持观点可以通过在动物中的体内实验获得。在这些研究中，通过口服途径单独或以混合物形式给予所述化合物而测定绝对生物利用度。为了获得绝对测定值(口服生物利用度％)，还使用静脉内途径。对在动物中的口服生物利用度评价的实例可以在下列文献中找到Ward，KW等《药物代谢消除》(Drug Met.Disp.)29(1)，82-87，2001；Berman，J等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)40(6)，827-829，1997；和Han KS和Lee，MG《药物代谢消除》(Drug Met.Disp.)27(2)，21-226，1999。
可以单独给予本发明的化合物，但一般以与合适的药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物形式给药，根据所用的给药途径和标准制药实践选择所述的药物赋形剂、稀释剂或载体。
例如，可以通过口服、口含或舌下途径以片剂、胶囊、多颗粒、凝胶、薄膜、阴道栓、酏剂、溶液或混悬液形式给予本发明的化合物，所述的剂型可以含有矫味剂或着色剂，它们用于即刻-、延缓-、改进-、缓释-、脉动-或控释应用。还可以将本发明的化合物作为快速分散或速溶剂型或作为高能分散体或包衣颗粒形式给药。如果需要，合适的制剂可以为包衣或未包衣剂型。
这类固体药物组合物(例如片剂)可以含有赋形剂，诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)；崩解剂，诸如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；和成粒粘合剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石粉。
下列制剂实施例仅为解释性的，并不用来限定本发明的范围。活性组分指的是本发明的化合物。
制剂1使用下列组分制备片剂将活性组分(50mg)与纤维素(微晶纤维素)、二氧化硅、硬脂酸(烟雾化)掺合并将该混合物压制成片剂。
制剂2通过将活性组分(100mg)与等渗盐水(1000ml)合并制备静脉内制剂。通过标准方法，例如直接压制或者湿或干成粒法制备片剂。可以给片芯包被合适的外包衣层。
还可以将相似类型的固体组合物用作明胶或HPMC胶囊的填充剂。在这方面的优选赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。就水性混悬液和/或酏剂而言，可以将5-HT2C受体激动剂与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料、与乳化剂和/或悬浮剂以及与稀释剂，诸如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合相混合。
改进释放和搏动释放剂型可以含有诸如那些对即刻释放剂型具体描述的赋形剂以及其它起释放速度调节剂作用的赋形剂，可以给这些剂型包衣和/或使它们包括在装置体内。释放速度调节剂包括，但不仅限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧化乙烯、黄原酸胶、卡波姆、异丁烯酸铵共聚物、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、石蜡、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。改进释放和搏动释放剂型可以含有一种改进释放速度的赋形剂或其组合。改进释放速度的赋形剂可以存在于剂型中，即基质内，和/或剂型上，即在表面或包衣层上。
快速分散或速溶剂型(FDDFs)可以含有下列组分阿司帕坦、乙酰氨基磺酸钾、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、二抗坏血酸(diascorbic acid)、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷调料、聚乙二醇、热解法二氧化硅(fumed silica)、二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酰富马酸钠、山梨醇、木糖醇。本文中用于描述FDDFs的术语分散或溶解取决于所用药物物质的溶解度，即如果药物物质是不溶性的，那么可以制备快速分散剂型，而如果药物物质为可溶性的，那么可以制备速溶剂型。
还可以通过非肠道途径给予本发明的化合物，例如通过海绵窦内、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下途径或者可以通过输注或无针头注射技术给药。就这类非肠道给药而言，最好以无菌水性溶液的形式使用它们，所述的无菌水性溶液中可以含有其它物质，例如足量的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。如果必要，应适当缓冲该水溶液(优选至pH3-9)。通过本领域技术人员众所周知的标准制药技术可以很容易地在无菌条件下制备合适的非肠道制剂。
下列剂量水平和本文中的其它剂量水平针对的是具有约65-70kg平均体重范围的人体受试者。本领域技术人员能够确定体重在这一范围外的受试者所需的剂量水平，诸如儿童和中老年人。
在这类制剂中本发明组合的剂量取决于其效力，但可以预计在1-500mg 5-HT2C受体激动剂的范围内，每天至多给药3次。优选剂量在10-100mg范围(例如10、25、50和100mg)5-HT2C受体激动剂，每天可以给药1次、2次或3次(优选1次)。不过，确切剂量由开处方的临床医师决定，并取决于受试者的年龄和体重以及症状的严重程度。
就对人体患者口服和非肠道给药而言，本发明化合物的每日剂量水平通常是5-500mg/kg(以单剂量或分次剂量给药)。
因此，如果合适，片剂或胶囊可以含有5mg-250mg(例如10-100mg)的本发明化合物，用于单个给药，或每次两个或多个给药。临床医师在任何情况下均可以确定最适合于任何个体患者的实际剂量，该剂量根据特定患者的年龄、体重和反应的不同而改变。上述剂量为平均情况的典型。当然可以存在这样的个别情况，其中应考虑较高或较低剂量范围，这类情况属于本发明的范围。本领域技术人员理解，可以根据需要或要求采用单剂量服用本发明的化合物(即必要时)。应理解本文涉及的所有治疗均包括急性期治疗(根据需要采用)和长期治疗(更长期连续的治疗)。
还可以通过鼻内或通过吸入给予本发明的化合物，通常以干粉吸入器或来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化吸入器的喷雾剂剂型递送，在所述的加压容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化吸入器中可以使用或不使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷；氢氟烷，诸如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])；二氧化碳；或其它合适的气体。就加压气溶胶而言，可以通过安装递送经计量用量的阀来确定剂量单位。所述的加压容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化吸入器可以含有活性化合物的溶液或混悬液，例如使用乙醇与推进剂的混合物作为溶剂，还可以含有润滑剂，例如失水山梨糖醇三油酸酯。可以将用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)配制成含有本发明化合物与诸如乳糖或淀粉这类合适的粉末基质的粉末混合物。
优选将气溶胶或干粉制剂制成每一计量剂量或″掀″各自含有1μg-50mg递送给患者的本发明化合物。使用气溶胶的每日总剂量在1μg-50mg范围，可以以单剂量或通常在全天内以分次剂量多次给药。
另一方面，可以以栓剂或阴道栓的形式给予本发明的化合物，或者以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏或撒粉形式局部施用。还可以通过真皮或透皮方式，例如通过使用皮肤贴剂、长效制剂或皮下注射剂给予本发明的化合物。还可以通过肺或直肠途径给予它们。
为了对皮肤局部施用，可以将本发明的化合物配制成合适的软膏，该软膏中含有悬浮于或溶于例如与一种或多种下列组分的混合物中的化合物矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将它们配制成悬浮于或溶于例如一种或多种下列组分的混合物中的合适的洗剂或霜剂矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酸酯60、鲸蜡基酯类、蜡、cetearyl alcohol、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
还可以将本发明的化合物与环糊精合并使用。已知环糊精与药物分子形成包合和非包合复合物。药物-环糊精复合物的形成可以改变药物分子的溶解度、溶出率、生物利用度和/或稳定性。药物环糊精复合物一般用于大部分剂型和给药途径。直接与药物相复合的另一方式是，可以将环糊精用作辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用α-、β-和γ-环糊精，合适的实例描述在公布的国际专利申请WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中。
口服给予本发明化合物是优选的途径，这是最便利的。在接受者存在吞咽障碍或口服给药后药物吸收存在缺陷的情况中，可以通过非肠道、舌下或经颊给药。
实施例使用本领域技术人员众所周知和常规应用的标准技术实施下列实施例；这些实施例用于解释而非用来限定本发明。参照附
图1。
附图1是表示Way 161503在正常膀胱充盈过程中对EUS EMG活性的效果的轨迹图。
实施例1a5-HT2C受体激动剂对豚鼠中尿道功能的作用为了研究何种亚型的5-HT受体可能涉及增强骶骨脊柱驱动EUS，使用两个范例在特别设计用于测定尿道节制机制和泄漏点压力的麻醉豚鼠模型中研究已经报导为5-HT2C受体激动剂的m-CPP(SigmaAldrich产品号C-5554)、MK-212(Tocris Cat No 0941)、YM-348(WO01/83487)、Ro 60-0175(Tocris Cat No 1854)、WAY-161503(TocrisCat No 1801)和WO03/000663中的实施例1-N的作用。首先是尿道横纹肌系统响应于腹压增加的活性和诱发泄漏所需的压力、其次是正常膀胱充盈过程中尿道横纹肌系统维持节制的反应，均通过维持这种节制的括约肌的肌电图描记活性的变化来衡量。
方法在体重为620-707g的成年雌性豚鼠中进行实验。开始用氧(3-4L分钟-1)中携带的氟烷(4％)麻醉所有动物并使用乌拉坦(25％w/v；0.5ml100g-1体重)在适当的手术平面上维持。给气管、颈静脉和颈动脉插套管用于呼吸换气，分别注射测试化合物并监测血压。实施中线剖腹术以暴露膀胱，并将膀胱测压管通过小切口插入膀胱气室并原位固定。在外部膀胱测压管周围紧密封闭腹部创口，然后将外部膀胱测压管与输注泵和压力转导器连接，以便分别充盈膀胱和记录膀胱内压。将肌电图描记(EMG)金属线导联插入与耻骨联合背侧面相对的EUS横纹肌层。使EMG导联与合适的扩放大和电波滤器系统连接，在示波器上显示出EUS电活动性的改变，并通过峰形处理机系统记录。
在手术后稳定期的30分钟后，以150ul分钟-1的速率给膀胱填充生理盐水(室温)，直到开始出现排尿反射或观察到泄漏为止。在排尿或漏尿后，通过外部膀胱测压管给膀胱排液。将膀胱填充过程重复至少3次，以便建立开始排尿或漏尿的平均膀胱阈值容量。另外，在整个膀胱填充过程中记录EUS EMG活动和膀胱内压。随后实施2个方案中的1个。
1.一旦建立了诱发排尿或漏尿的阈值膀胱容量，则在实验的下一阶段采用该容量的75％。通过使用特定构造的结构用生理盐水将膀胱填充(150ul分钟-1)至阈值容量的75％，在恰好与膀胱位置相吻合的动物腹部的腹侧面上施加重量。以50g开始，然后为60g，随后以20g递增，将重量置于动物腹部上，直到观察到排尿/流体泄漏。在将重量施加在腹部上时记录EUS EMG活动和膀胱内压，研究的主要参数为在膀胱阈值容量的75％时诱发排尿或漏尿所需的最低腹部重量和在排尿或漏尿时最大的EUS EMG活动。在将膀胱填充至膀胱阈值容量的75％后和在施加第一个腹部重量(50g)前60-120秒立即通过静脉内途径注射测试药物或载体。
2.通过静脉内途径注射测试药物或载体，并重复开始进行膀胱填充(150ul分钟-1)至发生排尿，然后通过外部膀胱测压管给膀胱排液，此后添加增加剂量的测试化合物并进一步尝试填充膀胱。在整个填充期内记录膀胱压力和最大EUS EMG活动，使得可以记录到正常填充过程中化合物诱导的EUS EMG活动的增加。
激动剂的测试剂量为0.1-3.0mgkg-1。此外，在某些动物中研究已报导的5-HT2C选择性拮抗剂SB 242084(Sigma，Cat-NoS-8061)(1mg kg-1)对激动剂-诱发的效果的影响。
结果给予5-HT2C激动剂增加了在麻醉豚鼠中诱发排尿或漏尿所需的腹部重量(表1，仅为解释目的而列出了使用m-CPP获得的结果)。与这种腹部重量升高相关的是，EUS EMG活动也以剂量依赖性方式增加(表1，仅为解释目的而列出了使用m-CPP获得的结果)。
表1m-CPP对诱发排尿或漏尿的腹部重量的影响5-HT2C激动剂m-CPP的测试剂量为0.3、1.0和3.0mg kg-1。将结果以对照反应的％表示。因此，在3.0mg kg-1水平下，m-CPP使诱发排尿或漏尿所需的重量比对照组增加了66％，而相应的EUS EMG活动增加了56％。单独的载体没有影响。
在正常膀胱填充(150ul分钟-1)过程中，EUS EMG活动(尿道括约肌的收缩活动的度量)逐步增加，直至发生排尿(排泄)(附图1a)，此后活动恢复至基线水平。重复填充和排尿循环得到的EUS EMG活动增加相似。随后给予5-HT2C激动剂并重复正常膀胱填充，导致了EUS EMG活性的增加高于没有药物时或单独给予载体时记录的EUS EMG活动增加(附图1b，仅为解释目的而列出了使用Way 161503获得的结果)。在无药物的条件下(a)当填充膀胱时(150ul分钟-1)，尿道横纹肌(EUSEMG)的活性增加以便维持节制。在有Way 161503(0.3mgkg-1)存在下，EUS EMG的活性在相同膀胱填充条件下得到增强，另外，在比无药物条件(b)下更低的膀胱容量下也发生了活性增加。在这些测试动物中，选择性5-HT2C受体拮抗剂SB 242084消除了所应用的5HT2c激动剂的效果。
实施例1bMK-212对卵巢切除的分娩受损伤的雌性大鼠泄漏点压力的作用为了评价5-HT2C激动剂对尿道功能的影响是否在除豚鼠外的物种中存在，在大鼠尿道功能的已知模型(Lin A.S.等(1998)《泌尿科学》(Urology)52143-51；SievertK.D.等(2001)《泌尿科学杂志》(J Urol.)166，311-317；Resplande J等(2002)《泌尿科学杂志》(J Urol.)168，323-30)，即卵巢切除的分娩受损伤的大鼠中在没有和有MK-212存在下测定泄漏点压力。
方法如上所述在8只雌性Sprague Dawley大鼠中进行卵巢切除和模拟产伤(Lin A.S.等(1998)Urology 52143-51；Sievert K.D.等(2001)《泌尿科学杂志》(J Urol.)166，311-317；Resplande J等(2002)《泌尿科学杂志》(J Urol.)168，323-30)。在恢复后6周对所有动物进行泄漏点压力研究，开始用氧(3-4L分钟-1)中携带的氟烷(4％)麻醉所有动物并使用乌拉坦(urethane)(25％w/v；0.5ml 100g-1体重)在适当的手术平面上维持。给气管、颈静脉和颈动脉插套管用于呼吸换气，分别注射测试化合物并监测血压。实施中线剖腹术以暴露膀胱，将膀胱测压管通过小切口插入膀胱气室并原位固定。在外部膀胱测压管周围紧密封闭腹部创口，然后将外部膀胱测压管与输注泵和压力传感器连接，以便分别充满膀胱和记录膀胱内压。通过缓慢升高含有盐水的袋而建立基线泄漏点压力(LPP)，所述的袋通过膀胱测压管与膀胱和压力传感器连接。将LPP定义为在尿道中首次注意到流体的点处的膀胱压力。获得4-7个基线读数，此后通过静脉内快速浓注MK-212(0.1mgkg-1)。延缓2分钟以便分配后，按照与上述相同的方式重复LPP测定值，得到3-8个测定值。
结果施用MK-212(0.1mg kg-1)增加了8只动物中7只的LPP压力(表2)。经计算的每只动物的LPP平均增加值在3.6-10.9mmHg，平均增加7.1±2.6(平均值±标准偏差，N＝7)。
表2MK-212对卵巢切除的分娩受损伤的大鼠泄漏点压力的影响
在这些动物模型中引起的效果，即尿道横纹肌活性和泄漏点压力的增加可以有益于压迫性尿失禁和混合型尿失禁中的应力分量。
实施例2用于5-HT2C受体的配体结合试验通过在Swiss 3T3小鼠成纤维细胞(购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC)，Manassas，VA)中对3H-5-HT的竞争性结合测定化合物对5-羟色胺5-HT2C受体的亲和性，所述的细胞用驱动人5-HT2C受体在哺乳动物细胞中的表达的质粒进行了转染。该方法采用自Roth等(1992)在《药物与实验疗法杂志》(J.of Pharm and Exp.Therap.)260(3)，1362-1365中所述的方法。使细胞生长在DMEM高葡萄糖培养基中，收集，匀浆，离心并重新悬浮于50mM Tris-HCl中。将它们在37℃下温育15分钟，离心，然后以100个体积/g重新悬浮于试验缓冲液中(50mM Tris-HCl、4mMCaCl2、0.1％抗坏血酸和100uM帕吉林，pH7.7)。试管中含有25μl10nM3H-5-HT(1nM终浓度)和25ul载体(试验缓冲液)、空白(10mM米安色林)或测试化合物(10×浓度)。将200ul细胞匀浆物加入到各试管中、涡旋并在37℃下温育30分钟。然后在真空中使用应用预先浸泡在0.5％聚乙烯亚胺(PEI)并用2×5ml冷Tris-HCl洗涤的GF/B滤器的Skatron细胞收集器(购自Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA)快速过滤样品。取出过滤物并在Wallac BetaplateCounter(购自PerkinElmer Life Sciences，Gaithersburg，MD)上计数。将测试化合物对特异性结合的抑制百分比用于计算Ki或外推对每一化合物而言抑制50％的总体特异性结合所必需的测试化合物浓度(IC50)。
实施例3功能性试验以12,500个细胞/孔的密度将表达人5-HT2C受体的Swiss 3T3细胞接种在384孔黑/澄清胶原蛋白包被的平板上。48小时后，在37℃和CO2保温箱中，在有丙磺舒(probenicid)(2.5mM)存在下，在不含血清的DMEM中给细胞加入钙敏感性染料Fluo-4-AM(购自MolecularProbes；溶于含有普卢兰尼克酸的DMSO中为4uM)，持续75分钟。通过使用SkatronTM小孔清洗器用HEPES-缓冲的含有丙磺舒(probenicid)(2.5mM)的盐水洗涤3次而除去未结合的染料(最终体积30ul)。
然后将平板各自置于荧光成像板读出器(FLIPR 384，购自Molecular Devices Corporation)中，并在85秒期限内每2秒取一次荧光测定值。在基线记录20秒后同时将测试化合物加入到所有384个孔中。使用Graphpad PrismTM(购自GraphPad Software Inc.，SanDiego，CA)生成浓度反应曲线，激动剂功效以对10mM 5-HT的反应(视作100％)的％表示。通过测定测试化合物对5-HT(10nM)的反应的抑制并应用Cheng Prusoff方程而得到拮抗剂功效的估计值(功能性Kis)。
本领域技术人员能够将上述配体结合和功能性试验用于其它5-HT受体亚型；对α-肾上腺素能受体的类似试验可以在文献中找到。例如，用于5HT2A、5HT2B和5HT2C受体的功能性试验可以在Porter，R.H.P.等(1999)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol.128，13-20)中找到；用于5HT2C和多数其它受体的试验还可以在Martin，J.R.的(1998)《药理学与实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)286，913-924或在Kimura，Y等的(2004)《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol)483，37-43)中找到。
权利要求
1. 5-HT2C受体激动剂在制备用于治疗失禁的药物中的应用，条件是该激动剂不是1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪(Org-12962)。
2.权利要求1所述的应用，其中所述的5-HT2C受体激动剂为m-CPP、MK212、Ro-60-0175、WAY-161503或YM-348或者其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的应用，其中所述的5-HT2C受体激动剂是如下通式(IB)的化合物，其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物，该化合物、氮氧化物或前体药物的药学上可接受的盐，或者该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂化物或水合物 其中X和Y为CR且Z为N，或者X为N且Y和Z为CR，其中R在每次出现时均为氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷氨基；W为氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立为氢、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素-取代的(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b彼此共同形成5-或6-元芳族或者部分或完全饱和的稠合环，或者R1a与R2a或R2b彼此形成5-或6-元完全饱和的稠合环；R2a和R2b各自独立为氢、(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的(C3-C6)环烷基或者两者之一与R1a形成5-或6-元完全饱和的稠合环；n为0、1或2；R3a和R3b各自独立为氢、(C1-C4)烷基、被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4为氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)链烯基。
4.权利要求1所述的应用，其中所述的5HT2C受体激动剂为如下通式(IC)的化合物，其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物，该化合物、氮氧化物或前体药物的药学上可接受的盐，或者该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂化物或水合物 其中X和Y为CR且Z为N，或者X为N且Y和Z为CR，其中R在每次出现时均为氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷氨基；W为氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷氨基或乙酰氨基；Q为选自下列基团组成的组中的杂芳基吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、异喹啉-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、异苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪唑-2-基、噁唑-2-基、异噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-三唑-3-基和1，2，4-噁噻唑-3-基，其中所述的杂芳基可选被1-3个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；R2a和R2b各自独立为氢、(C1-C4)烷基或者部分或完全饱和的(C3-C6)环烷基；R3a和R3b各自独立为氢、(C1-C4)烷基或者被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4为氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基、(C3-C4)链烯基或氨基-保护基。
5.权利要求1所述的应用，其中所述的5HT2C受体激动剂为如下通式(IIB)的化合物，其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物，该化合物、氮氧化物或前体药物的药学上可接受的盐，或者该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂化物或水合物 其中Y为N；X和Z各自独立为CR，其中R在每次出现时均为氢、卤素(优选Cl或F)、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷氨基；W为氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立为氢、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素-取代的(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b彼此共同形成5-或6-元芳族或者部分或完全饱和的稠合环，或者R1a与R2a或R2b彼此形成5-或6-元完全饱和的稠合环；R2a和R2b各自独立为氢、(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的(C3-C6)环烷基或者两者之一与R1a形成5-或6-元完全饱和的稠合环；n为0、1或2；R3a和R3b各自独立为氢、卤素、(C1-C4)烷基、被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4为氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)链烯基。
6.权利要求1所述的应用，其中所述的5HT2C受体激动剂为如下通式(IIC)的化合物 其中Y为N；X和Z各自独立为CR，其中R在每次出现时均为氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷氨基；W为氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷氨基或乙酰氨基；Q为选自下列基团组成的组中的杂芳基吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、异喹啉-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、异苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪唑-2-基、噁唑-2-基、异噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噁噻唑-3-基，其中所述的杂芳基可选被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷氨基或(C1-C4)烷氧基；R2a和R2b各自独立为氢、(C1-C4)烷基或者部分或完全饱和的(C3-C6)环烷基；R3a和R3b各自独立为氢、卤素、(C1-C4)烷基或者被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4为氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)链烯基。
7.权利要求1所述的应用，其中所述5-HT2C受体激动剂的EC50低于100nM。
8.权利要求1所述的应用，其中所述5-HT2C受体激动剂对5-HT2C受体具有选择性。
9.筛选用于治疗失禁的化合物的方法，包括筛选对5-HT2C受体具有激动剂活性的化合物并选择具有低于100nM的EC50的化合物。
10.化合物在制备用于治疗失禁的药物中的应用，其中所述的化合物是通过权利要求9的方法鉴定的。
11.提供治疗失禁的药物的工艺，包括下列步骤(a)在对5-HT2C受体的配体结合试验中测试化合物；(b)选择具有低于100nM的IC50的化合物；(c)使用药学上可接受的载体或赋形剂配制与步骤(b)中选择出的化合物具有相同结构的化合物或其药学上可接受的盐。
12.提供治疗失禁的药物的工艺，包括下列步骤(a)在测定激动剂-刺激的5-HT2C受体第二信使反应的试验中测试化合物；(b)选择具有低于100nM的EC50的化合物；(c)使用药学上可接受的载体或赋形剂配制与步骤(b)中选择出的化合物具有相同结构的化合物。
13.权利要求11或权利要求12中所述的工艺，还包括下列步骤(d)包装步骤(c)中的制剂；(e)使步骤(d)的包装可应用于患有失禁的患者。
14.制备用于治疗失禁的药物的工艺，包括下列步骤(a)在适合于检测5-HT2C受体的刺激的试验中测试化合物，或在测定激动剂-刺激的5-HT2C受体第二信使反应的试验中测试化合物；(b)鉴定一种或多种能够激动5-HT2C受体、具有低于100nM的EC50的化合物；和(c)制备一定量的所述一种或多种经鉴定的化合物。
15.制备用于治疗失禁的组合物的方法，该方法包括(a)通过如下方法鉴定与5-HT2C受体特异性结合的化合物，所述的方法包括使表达5-HT2C受体的细胞或由这类细胞制备的膜与放射性标记的5-HT2C受体配体在有或没有测试化合物存在下相接触；测定与所述细胞或膜结合的放射性；比较在有和没有测试化合物存在下与细胞或膜结合的放射性，导致结合的放射性降低的化合物是与5-HT2C受体特异性结合的化合物；和(b)将所述化合物与载体混合。
16.制备用于治疗失禁的组合物的方法，该方法包括(a)通过如下方法鉴定特异性激活5-HT2C受体的化合物，所述的方法包括使在细胞表面上表达5-HT2C受体并响应于5-HT2C受体激动剂而产生第二信使反应的细胞或由这类细胞制备的膜与所述化合物在适合于激活5-HT2C受体的条件下相接触，并测定第二信使反应，其中在给予所述化合物后第二信使反应的增加表明该化合物为5-HT2C受体激动剂；和(b)将所述化合物与载体混合。
17.任意上述权利要求中所述的应用、工艺或方法，其中所述的失禁为混合型尿失禁或压迫性尿失禁。
全文摘要
本发明涉及5－HT2C受体激动剂在治疗尿失禁，优选混合型尿失禁或压迫性尿失禁中的应用。本发明还涉及5－HT2C受体拮抗剂在治疗尿潴留中的应用。本发明还涉及治疗失禁的方法、筛选用于治疗失禁的化合物的试验并涉及制备用于治疗尿失禁的组合物的方法。
文档编号A61K31/495GK1780612SQ200480011199
公开日2006年5月31日 申请日期2004年4月21日 优先权日2003年4月25日
发明者G·麦克默里, W·D·迈纳 申请人:辉瑞大药厂