吡唑并[1,5－a]嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：吡唑并[1,5－a]嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物、它们在抑制蛋白激酶中的用途、它们在医药中的用途、特别是在预防和/或治疗各种疾病中的用途，所述疾病包括炎性疾病、癌症、血管发生、糖尿病和神经科疾病。本发明也提供用于制备所述化合物的方法、含有它们的组合物以及用于制备所述组合物的方法。
背景技术：
蛋白激酶是催化蛋白的羟基磷酸化的酶家族。预测由人类基因组编码的基因中约2％是编码蛋白激酶。靶蛋白上特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化可以以几种方式显著改变其功能，所述方式包括活化或抑制酶活性、产生或阻断其它蛋白的结合位点、改变亚细胞定位或控制蛋白稳定性。因此，蛋白激酶在包括代谢、增殖、分化和生存在内的各种细胞过程中是至关重要的(Hunter，T.Cell，1995，80，224-236)。已知在许多需要蛋白激酶作用的不同细胞功能中，有些是某种疾病的治疗性干预的目标(Cohen，P.Nature Rev.Drug Disc.，2002，1，309-315)。
已知几种疾病产生于或涉及异常的蛋白激酶活性。在人类中，已知蛋白酪氨酸激酶在包括糖尿病、癌症在内的许多疾病的发展中具有重要作用并且也与各种各样的先天性综合征有关(Robertson，S.C.Trends Genet.2000，16，265-271)。丝氨酸/苏氨酸激酶也代表一类酶，这类酶的抑制剂可能与治疗癌症、糖尿病和各种炎性疾病有关(Adams，J.L.等，Prog.Med.Chem.2001，38，1-60)。
影响细胞调节的一个主要机制是通过胞外信号跨膜转导，从而调节细胞内生物化学途径。蛋白磷酸化即代表了一个这样的过程胞内信号通过此过程，从分子传递到分子，最终引起细胞响应。这些信号传导级联受到调节并且经常是重叠的，这是许多蛋白激酶以及磷酸酶的存在的证据。目前据信，各种疾病和/或障碍都是激酶级联的细胞组分异常活化或抑制的结果。
迄今已经鉴定了抑制蛋白激酶的三个潜在机制。它们包括假底物机制、腺嘌呤模拟物机制以及通过使用表面而不是活性位点将酶锁定为失活构象(Taylor，S.S.Curr.Opin.Chem.Biol.1997，1，219-226)。迄今为止，绝大多数鉴定/命名的抑制剂主要作用于ATP-结合位点。所述ATP-竞争性抑制剂已经证明，其选择性是由于其靶向ATP-结合位点的保守区更差的能力(Wang，Z.等，Structure 1998，6，1117-1128)。
需要提供更多作为蛋白激酶抑制剂的化合物。
MAPKAP-K2(促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2)是丝氨酸/苏氨酸激酶，所述酶正好在应激诱导的MAPK途径的p38激酶下游起作用(

图1)。
p38激酶途径参与各种应激相关胞外刺激效应的转换，所述刺激例如热激、紫外线、细菌脂多糖和促炎细胞因子。该途径的活化引起转录因子和起始因子的磷酸化，从而影响细胞分裂、细胞凋亡、培养细胞的侵袭力和炎症反应(Martin-Blanco，Bioessays 22，637-645(2000))。
p38激酶本身活化除MAPKAP激酶(例如Mnk1/2、PRAK和MSK1)以外的各种蛋白激酶(图1)。这些靶中绝大多数的特异性功能和/或重叠功能尚有待研究。在新型抗炎药的发现上，该途径已成为特别的目标。干预该途径的原有策略涉及对选择性p38激酶抑制剂的开发。所述抑制剂在慢性炎症的基于细胞的模型和动物模型中有效抑制促炎细胞因子的产生(Lee等，Immunopharmacology 47，185-201(2000))。p38激酶剔除小鼠是胚胎致死的。已经证明来自这些胚胎的细胞在基本细胞应答中存在大量异常。这些观察表明，应该谨慎使用p38激酶抑制剂进行长期治疗。
开发抗炎药的一个替代策略可以是在MAPKAP-K2水平上抑制该途径。人类MAPKAP-K2在其N端具有两个富含脯氨酸的结构域，接着是激酶结构域和C端调节结构域。该激酶与除MAPKAP-3和MAPKAP-K4之外的其它丝氨酸/苏氨酸激酶的同源性低。C端调节结构域含有二分核定位信号(bipartite nuclear localisation signal)和核输出信号。已经清楚失活MAPKAP-K2的晶体结构(Meng，W.等，J.Biol.Chem.277，37401-37405(2002))。通过苏氨酸残基222和334的选择性磷酸化，由p38激酶激活MAPKAP-K2(Stokoe等，EMBO J.11，3985-3994(1992))。MAPKAP-K2在其C端区内具有两亲性A-螺旋基序，该基序可能阻止底物结合。已经认为p38激酶催化的双重磷酸化能重新定位该基序，导致催化活性的增加(You-Li等，J.Biol.Chem.270，202-206(1995))。在未受刺激的细胞中，MAPKAP-K2存在于核内，而当细胞受到刺激时，则转移到细胞质中。已知该激酶催化大量的核转录因子以及胞质蛋白(例如热激蛋白和5-脂加氧酶)磷酸化(Stokoe等，FEBS Lett.313，307-313(1992)，Werz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97，5261-5266(2000)，Heidenreich等，J.Biol.Chem.274，14434-14443(1999)，Tan等，EMBO J.15，4629-4642(1996)，Neufeld，J.Biol.Chem.275，20239-20242(2000))。所有这样的底物均含有独特的氨基酸基序(XX-Hyd-XRXXSXX，其中Hyd是一个大的疏水残基)，所述基序在MAPKAP-K2催化的有效磷酸化中是必须的(Stokoe等，Biochem.J.296，843-849(1993))。
目前，MAPKAP-K2是唯一已经鉴定其特异性功能的p38激酶底物。MAPKAP-K2-缺陷型小鼠(MAPKAP-K2-/-)的表型已经清楚表明了MAPKAP-K2在介导炎症反应中的特殊作用(Kotlyarov等，NatureCell Biol 1，94-97(1999))。该小鼠能正常生存，只是炎症反应显著降低。目前，也已经显示，MAPKAP-K2缺乏导致对局部缺血性脑损伤的明显的神经保护作用(Wang等，J.Biol Chem.277，43968-43972(2002))。据信，MAPKAP-K2调节重要促炎细胞因子mRNA的翻译和/或稳定性。认为它通过结合富含AU组件的蛋白磷酸化起作用，所述组件存在于这些细胞因子非翻译区。目前，这些蛋白的身份尚在研究中。
因此，MAPKAP-K2代表了在应激诱导激酶级联中干扰炎症反应的一个干预点。

发明内容
作为致力于达到以上目的的许多勤勉研究的结果，本发明人由于发现了下式I所代表的新型吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物及其药物可接受的盐表现出良好的激酶抑制活性，从而完成了本发明。
换句话说，本发明提供下述

发明内容
(1)一种下式I化合物及其药物可接受的盐和其它药物可接受的生物可水解衍生物，包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物、水合物、亲和试剂或前体药物 其中R1为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基；R2为氢、卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R7[G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R7为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR8(R8为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR9R10(R9的定义同R8；R10为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基或-OCH3)、-R11(R11为任选取代的5-7元饱和杂环基，所述杂环基含有1-4个选自N、O和S的杂原子)、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；前提条件是当R7为C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时，则G不为化学键]、-NR9C(＝O)R12(R9的定义同R8；R12为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基)、-NR9C(＝X)OR13(R9和R13可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR9C(＝X)NR13R14(R9、R13和R14可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR9SO2R13(R9和R13可以相同或不同，并且其定义同R8)、-SR9(R9的定义同R8)或-S(O)mR9(R9的定义同R8；m为1或2)；R3为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14未取代的芳基、C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R15{G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R15为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR16(R16的定义同R8)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且其定义同R8)}、-NR17C(＝O)R19(R17的定义同R8；R19的定义同R12)、-NR17C(＝X)OR18(R17和R18可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR17C(＝X)NR18R20(R17、R18和R20可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR17SO2R18(R17和R18可以相同或不同，并且其定义同R8)、-S(O)mR17(R17的定义同R8；m为0、1或2)和-SO2NR21R22(R21和R22可以相同或不同，并且其定义同R8；R21和R22可以与连接它们的氮结合在一起形成每个环都为5-7元的单环杂环或二环杂环，并且所述杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环杂环或二环杂环可任选被一个或多个取代基取代)]、未取代的杂环基、取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R23{G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R23的定义同R15}、-NR24C(＝O)R25(R4的定义同R8；R25的定义同R12)、-NR24C(＝X)OR26(R24和R26可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR24C(＝X)NR26R27(R24、R26和R27可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR24SO2R6(其中R24和R26可以相同或不同，并且其定义同R8)、-S(O)mR24(R24的定义同R8；m为0、1或2)和-SO2NR28R29(R28和R29可以相同或不同，并且其定义同R8；R28和R29可以与连接它们的氮结合在一起形成每个环都为5-7元的单环杂环或二环杂环，并且所述杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环杂环或二环杂环可任选被一个或多个取代基取代)]、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基；
R4为氢、卤素、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR30(R30的定义同R8)、-SR30(R30的定义同R8)、-NR30R31(R30和R31可以相同或不同，并且其定义同R8)、-NR30C(＝O)R32(R30的定义同R8；R32的定义同R12)、-NR30C(＝X)OR31(R30和R31可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR30C(＝X)NR31R33(R30、R31和R33可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)或-NR30SO2R31(R30和R31可以相同或不同，并且其定义同R8)；R5为C1-C8取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8取代的环烷基[可提及的C3-C8环烷基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R34{G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R34的定义同R15}、-NR35C(＝O)R36(R35的定义同R8；R36的定义同R12)、-NR35C(＝X)OR37(R35和R37可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR35C(＝X)NR37R38(R35、R37和R38可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)和-NR35SO2R37(R35和R37可以相同或不同，并且其定义同R8)]、未取代的杂环基、取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R39{G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R39的定义同R15}、-NR40C(＝O)R41(40的定义同R8；R41的定义同R12)、-NR40C(＝X)OR42(R40和R40可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR40C(＝X)NR42R43(R40、R42和R43可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)和-NR40SO2R42(R40和R42可以相同或不同，并且其定义同R8)]、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基或-NR44R45(R44和R45可以相同或不同，并且为C1-C8任选取代的烷基；R44和R45可以与连接它们的氮结合在一起形成5-7元单杂环并且所述单杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环杂环可任选被一个或多个取代基取代)；R6为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基；前提条件是R1、R2和R4不全为H；R4不为五氟苯基；R5不为以下(a)所代表的基团(a)C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中烷基或环烷基可任选被苯基或者被一个或多个氟取代基取代。
(2)一种下式I-b化合物及其药物可接受的盐和其它药物可接受的生物可水解衍生物，包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物、水合物、亲和试剂或前体药物 其中R1b为氢、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂芳基炔基；R2b为氢、卤素、-CN、-NO2、-CHO或-G-R52{G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R52为C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、-OR53(R53为氢、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂芳基炔基)、-NR54R55、-NR54C(＝O)R55、-SR54、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；前提条件是当R52为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时，则G不为化学键；其中R54和R55可以相同或不同，并且其定义同R53；或者其中R54和R55一起形成任选取代的环，所述环任选含为一个或多个选自N、O和S的杂原子}；R3b为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂芳基炔基；R4b为氢、卤素、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、-OR56、-SR56、-NR56R57或-NR56C(＝O)R57；其中R56和R57可以相同或不同，并且其定义同R53；或者其中R56和R57一起形成任选取代的环，所述环任选含有一个或多个杂原子；R5b为C1-C6取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；R6b为氢、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基或C3-C8任选取代的环烷基；前提条件是R1b、R2b和R4b不全为H；R4b不为五氟苯基；R5b不为以下(a)所代表的基团(a)C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中烷基可任选被苯基或者被一个或多个氟取代基取代。
(3)上述(1)的化合物，其中R1为氢或C1-C8任选取代的烷基。
(4)上述(1)的化合物，其中R1为氢。
(5)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物，其中R2为-NO2、-OC(＝O)R7、-CO2R8或-CONR9R10；其中R7、R8、R9和R10如权利要求1所限定。
(6)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物，其中R2为-NR9C(＝O)R12、-NR9C(＝X)OR13、-NR9C(＝X)NR13R14、-NR9SO2R13、-SR9或-S(O)mR9；其中R9、R12、R13、R14和X如权利要求1所限定；m为1或2。
(7)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物，其中R2为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基或任选取代的芳基烷基。
(8)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物，其中R2为氢、卤素、-CN或-SCH3。
(9)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物，其中R2为卤素。
(10)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物，其中R2为F。
(11)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物，其中R2为氢。
(12)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物，其中R3为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14未取代的芳基、C6-C14取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基。
(13)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基。
(14)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基{可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R15、-NR17C(＝O)R19和-S(O)mR17；其中R15、R17、R19或G如权利要求1所限定；m为0、1或2}。
(15)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R15{G为化学键或-C(＝O)-；R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(＝O)R19和-S(O)mR17；其中R16、R17、R18或R19如权利要求1所限定；m为0、1或2]。
(16)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R15{G为化学键；R15为C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(＝O)R19和-S(O)mR17；其中R16、R17、R18或R19如权利要求1所限定；m为0、1或2]。
(17)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R15{G为化学键或-C(＝O)-；R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(＝O)R19和-S(O)mR17；其中R16、R17、R18或R19如权利要求1所限定；m为0、1或2]。
(18)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R15{G为化学键或-C(＝O)-；R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(＝O)R19和-S(O)mR17；其中R16、R17、R18或R19可以相同或不同，并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基；m为0、1或2]。
(19)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2和-G-R15{G为-C(＝O)-；R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16或-NR17R18}；其中R16、R17或R18如权利要求1所限定]。
(20)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物，其中R3为未取代的杂环基。
(21)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物，其中R3为取代的杂环基。
(22)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物，其中R3为取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R23、-NR24C(＝O)R25和-S(O)mR24；其中R23、R24、R25或G如权利要求1所限定；m为0、1或2]。
(23)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物，其中R3为未取代的二环杂芳基。
(24)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物，其中R3为取代的二环杂芳基[可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R23、-NR24C(＝O)R25和-S(O)mR24；其中R23、R24、R25或G如权利要求1所限定；m为0、1或2]。
(25)上述(1)、(3)至(24)中任一项的化合物，其中R4为卤素、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、-OR30；其中R30如权利要求1所限定。
(26)上述(1)、(3)至(24)中任一项的化合物，其中R4为C1-C8任选取代的烷基。
(27)上述(1)、(3)至(24)中任一项的化合物，其中R4为甲基。
(28)上述(1)、(3)至(24)中任一项的化合物，其中R4为氢。
(29)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物，其中R5为C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环基或取代的杂环基。
(30)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物，其中R5为C3-C8取代的环烷基[可提及的环烷基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C3-C8任选取代的环烷基和-NR17R18；其中R17或R18如权利要求1所限定]。
(31)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物，其中R5为取代的环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C3-C8任选取代的环烷基和-NR17R18；其中R17或R18如权利要求1所限定]。
(32)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物，其中R5为4-氨基-环己基。
(33)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物，其中R5为未取代的杂环基或取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C3-C8任选取代的环烷基和-NR17R18；其中R17或R18如权利要求1所限定]。
(34)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物，其中R5为未取代的哌啶-3-基、未取代的哌啶-4-基或未取代的吡咯烷-3-基。
(35)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物，其中R5为取代的哌啶-3-基、取代的哌啶-4-基或取代的吡咯烷-3-基。
(36)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物，其中R5为取代的哌啶-3-基、取代的哌啶-4-基或取代的吡咯烷-3-基[可提及的它们的取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基和C3-C8任选取代的环烷基]。
(37)上述(1)、(3)至(36)中任一项的化合物，其中R6为氢。
(38)上述(1)、(3)至(36)中任一项的化合物，其中R6为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基。
(39)一种下式II-26化合物 其中R1-R6如权利要求1所限定；R58为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基；前提条件是R1、R2和R4不全为H。
(40)一种下式III-01化合物 其中R1-R4如权利要求1所限定；R58为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基；前提条件是R1、R2和R4不全为H。
(41)一种下式IV化合物
其中R1-R4如权利要求1所限定；前提条件是R1、R2和R4不全为H；R4不为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(42)上述(39)、(40)或(41)中任一项的化合物，其中R1为氢。
(43)上述(39)、(40)或(41)中任一项的化合物，其中R2为氢、卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、-OR8(R8为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NR9R10(R9和R10可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-C(＝O)NR9R10(R9和R10可以相同或不同，并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9C(＝O)R12(R9为氢或C1-C8任选取代的烷基；R12为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9C(＝O)OR13(R9为氢或C1-C8任选取代的烷基；R13为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9C(＝O)NR13R14(R9和R13可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基；R14为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9SO2R13(R9为氢或C1-C8任选取代的烷基；R13为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-SR9(R9为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)或-SO2R9(R9为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)。
(44)上述(39)、(40)或(41)中任一项的化合物，其中R3为取代的苯基[可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的炔基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)和-C(＝O)NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)]、未取代的二环杂芳基、取代的二环杂芳基[可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NHC(＝O)R19(R19为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)和-SR17(R17为C1-C8任选取代的烷基)]。
(45)上述(39)、(40)或(41)中任一项的化合物，其中R4为氢、甲基或乙基。
(46)上述(39)的化合物，其中R5优选选自环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]。
(47)上述(39)的化合物，其中R6为氢。
(48)上述(39)、(40)或(41)中任一项的化合物，其中R58为叔丁基或苄基。
(49)上述(39)的化合物，其中R1为氢；R2为氢、-CN、-SCH3、-NH2、-COOH或COCF3；R3为取代的苯基(可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH)；R4为氢或-CH3；R5为4-氨基-环己基或哌啶-3-基；R6为氢；R58为叔丁基；前提条件是R1、R2和R4不全为H。
(50)上述(40)的化合物，其中R1为氢；R2为氢、-CN、-SCH3、-NH2、-COOH或COCF3；R3为取代的苯基(可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH)；R4为氢或-CH3；R58为叔丁基；前提条件是R1、R2和R4不全为H。
(51)上述(41)的化合物，其中R1为氢；R2为氢、-CN、-SCH3、-NH2、-COOH或COCF3；R3为取代的苯基(可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH)；R4为氢或-CH3；前提条件是R1、R2和R4不全为H。
(52)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中除去下列化合物II上的Boc保护基 (53)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物III与式R5R6NH化合物反应
(54)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物IV与式R5R6NH化合物反应 (55)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物IV与二碳酸二叔丁酯反应 (56)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物V与式R3NH2或R3NH(COCH3)化合物反应 (57)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物VI与磷酰氯或苯基膦酰二氯反应
(58)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物VII与式R4CH(CO2Me)2或R4CH(CO2Et)2化合物反应 (59)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物V-01与卤化剂、硫氰化剂或酰化剂反应 (60)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物IV-01与格氏试剂(Grignard reagent)反应 (61)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-01与卤化剂反应
(62)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-01与式(CF3CO)2O化合物反应 (63)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-03与氢氧化物反应，用于水解酯基 R67为甲基或乙基。
(64)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-04与式R9R10NH化合物在肽偶联剂存在下发生反应
(65)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-06在霍夫曼(Hofmann)重排条件下经异氰酸酯中间体重排，然后除去碳酸酯基 (66)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-08与式R12COCl、R12COOH、R10SO2Cl、R10NCO或R10NCS化合物反应 (67)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-13与醇衍生物在Mitsunobu条件下缩合
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(68)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-15与硼酸衍生物在金属催化剂存在下、在Suzuki-Miyaura偶联条件下反应 Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(69)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-15与1-炔在金属催化剂存在下、在Sonogashira偶联条件下反应 Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(70)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-18与式R16R17NH化合物在肽偶联剂存在下反应
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(71)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-20与烷基锂试剂反应 (72)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-22与烷基卤反应，然后除去三氟乙酰基 (73)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-08与醛在还原剂存在下反应
(74)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-24与烷基卤在氢化钠存在下反应 (75)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物I-26与氢气在披钯活性碳存在下反应或者与氯甲酸酯反应，然后与甲醇反应 R60为苄基或p-MeO-苄基；n为1、2或3。
(76)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物V-04与还原剂或二醇衍生物反应，形成缩醛
(77)一种组合物，所述组合物包含(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
(78)上述(77)的组合物，所述组合物还包含一种或多种活性药。
(79)一种制备(77)或(78)限定的组合物的方法，所述方法包括将(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物与药物可接受的载体或稀释剂混合，任选加入另外的活性药物。
(80)(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物、或者(77)或(78)限定的组合物，其用于药物。
(81)(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物、或者(77)或(78)限定的组合物，其用于抑制蛋白激酶。
(82)(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物、或者(77)或(78)限定的组合物，其用于选择性抑制MAPKAP-K2。
(83)(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物、或者(77)或(78)限定的组合物，其用于选择性抑制CDK。
(84)(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物、或者(77)或(78)限定的组合物，其用于预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病。
(85)上述(84)的化合物或组合物，其中所述疾病是神经变性性疾病/神经科疾病(包括痴呆)、炎性疾病、细胞凋亡相关疾病、特别是神经元凋亡相关疾病、中风、脓毒症、自身免疫性疾病、破骨性疾病(destructive bone disorder)、增殖性疾病、糖尿病、癌症、肿瘤生长、感染性疾病、变态反应、局部缺血再灌注损伤、心脏病发作、血管生成性疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和/或凝血酶诱导的血小板聚集。
(86)上述(84)的化合物或组合物，其中所述疾病是炎性疾病和/或自身免疫性疾病。
(87)上述(84)的化合物或组合物，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
(88)上述(87)的化合物或组合物，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾小球性肾炎、硬皮病、斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves′s disease)、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少症(autoimmune neutropaenia)、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、牛皮癣或移植物抗宿主病。
(89)上述(87)的化合物或组合物，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、牛皮癣、关节强硬性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或节段性回肠炎。
(90)一种治疗或预防个体的由蛋白激酶介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述个体(1)、(3)至(38)中任一项要求保护的化合物或者(77)或(78)限定的组合物。
(91)上述(90)的方法，其中所述个体需要治疗或预防所述疾病。
(92)上述(90)或(91)的方法，其中所述疾病是神经变性性疾病/神经科疾病(包括痴呆)、炎性疾病、细胞凋亡相关疾病、特别是神经元凋亡相关疾病、中风、脓毒症、自身免疫性疾病、破骨性疾病、增殖性疾病、糖尿病、癌症、肿瘤生长、感染性疾病、变态反应、局部缺血再灌注损伤、心脏病发作、血管生成性疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和/或凝血酶诱导的血小板聚集。
(93)上述(90)或(91)的方法，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
(94)上述(93)的方法，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、牛皮癣、关节强硬性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或节段性回肠炎。
(95)上述(90)至(94)的方法，其中一种或多种活性药在给予所述化合物同时、之后或序贯给予所述个体。
(96)(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物在制备用于预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途。
(97)上述(96)的用途，其中所述疾病是神经变性性疾病/神经科疾病(包括痴呆)、炎性疾病、细胞凋亡相关疾病、特别是神经元凋亡相关疾病、中风、脓毒症、自身免疫性疾病、破骨性疾病、增殖性疾病、糖尿病、癌症、肿瘤生长、感染性疾病、变态反应、局部缺血再灌注损伤、心脏病发作、血管生成性疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和/或凝血酶诱导的血小板聚集。
(98)上述(96)的用途，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
(99)上述(98)的用途，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、牛皮癣、关节强硬性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或节段性回肠炎。
(100)上述(96)或(97)的用途，其中一种或多种活性药在给予所述化合物同时、之后或序贯给予所述个体。
(101)一种用于测定(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的活性的方法，所述方法包括为测定所述活性提供系统并测定(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的活性。
(102)上述(101)的测定方法，其中所述方法是用于测定所述化合物的蛋白激酶抑制活性。
(103)一种抑制蛋白激酶活性或功能的方法，所述方法包括使蛋白激酶接触(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物或者(77)或(78)限定的组合物。
(104)上述(103)的方法，所述方法在研究模型中、在体外、在计算机芯片上(in silico)或者在体内(例如在动物模型中)实施。
附图简述图1显示p38MAPK级联。图2-8显示制备式I化合物的通用反应流程。
实施本发明的最佳方式第一方面，本发明提供一种下式I化合物及其药物可接受的盐和其它药物可接受的生物可水解衍生物，包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物、水合物、亲和试剂或前体药物 其中R1为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基；R2为氢、卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R7[G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R7为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR8(R8为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR9R10(R9的定义同R8；R10为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基或-OCH3)、-R11(R11为任选取代的5-7元饱和杂环基，所述杂环基含有1-4个选自N、O和S的杂原子)、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；前提条件是当R7为C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时，则G不为化学键]、-NR9C(＝O)R12(R9的定义同R8；R12为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基)、-NR9C(＝X)OR13(R9和R13可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR9C(＝X)NR13R14(R9、R13和R14可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR9SO2R13(R9和R13可以相同或不同，并且其定义同R8)、-SR9(R9的定义同R8)或-S(O)mR9(R9的定义同R8；m为1或2)；R3为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14未取代的芳基、C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R15{G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R15为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环炔基、-OR16(R16的定义同R8)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且其定义同R8)}、-NR17C(＝O)R19(R17的定义同R8；R19的定义同R12)、-NR17C(＝X)OR18(R17和R18可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR17C(＝X)NR18R20(R17、R18和R20可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR17SO2RR18(R17和R18可以相同或不同，并且其定义同R8)、-S(O)mR17(R17的定义同R8；m为0、1或2)和-SO2NR21R22(R21和R22可以相同或不同，并且其定义同R8；R21和R22可以与连接它们的氮结合在一起形成每个环都为5-7元的单环杂环或二环杂环，并且所述杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环杂环或二环杂环可任选被一个或多个取代基取代)]、未取代的杂环基、取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R23{G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R23的定义同R15}、-NR24C(＝O)R25(R24的定义同R8；R25的定义同R12)、-NR24C(＝X)OR26(R24和R26可以相同或不同，并且其定义同R；X为O、S、N-CN或NH)、-NR24C(＝X)NR26R27(R24、R26和R27可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR24SO2R26(其中R24和R26可以相同或不同，并且其定义同R8)、-S(O)mR24(R24的定义同R8；m为0、1或2)和-SO2NR28R29(R28和R29可以相同或不同，并且其定义同R8；R28和P29可以与连接它们的氮结合在一起形成每个环都为5-7元的单环杂环或二环杂环，并且所述杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环杂环或二环杂环可任选被一个或多个取代基取代)]、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基；R4为氢、卤素、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR30(R30的定义同R8)、-SR30(R30的定义同R8)、-NR30R31(R30和R31可以相同或不同，并且其定义同R8)、-NR30C(＝O)R32(R30的定义同R8；R32的定义同R12)、-NR30C(＝X)OR31(R30和R31可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR30C(＝X)NR31R33(R30、R31和R33可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)或-NR30SO2R31(R30和R31可以相同或不同，并且其定义同R8)；R5为C1-C8取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8取代的环烷基[可提及的C3-C8环烷基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-CHO-、-G-R34{G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R34的定义同R15}、-NR35C(＝O)R36(R35的定义同R8；R36的定义同R12)、-NR35C(＝X)OR37(R35和R37可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR35C(＝X)NR37R38(R35、R37和R38可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)和-NR35SO2R37(R35和R37可以相同或不同，并且其定义同R8)]、未取代的杂环基、取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R39{G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R39的定义同R15}、-NR40C(＝O)R41(R40的定义同R8；R41的定义同R12)、-NR40C(＝X)OR42(R40和R42可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)、-NR40C(＝X)NR42R43(R40、R42和R43可以相同或不同，并且其定义同R8；X为O、S、N-CN或NH)和-NR40SO2R42(R40和R42可以相同或不同，并且其定义同R8)]、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基或-NR44R45(R44和R45可以相同或不同，并且为C1-C8任选取代的烷基；R44和R45可以与连接它们的氮结合在一起形成5-7元单杂环并且所述单杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环杂环可任选被一个或多个取代基取代)；R6为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基；前提条件是R1、R2和R4不全为H；
R4不为五氟苯基；R5不为以下(a)所代表的基团(a)C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中烷基或环烷基可任选被苯基或者被一个或多个氟取代基取代。
对于本发明的目的，烷基是指1-8个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、正己基、正庚基、2-甲基己基、5-甲基己基、1，1-二甲基戊基、6-甲基庚基和正辛基。
术语“环烷基”是指3-8个碳原子的环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“烯基”是指2-8个碳原子且含有一个或多个碳-碳双键的直链、支链或环结构的烯基，包括但不限于乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、2-环戊烯基、2-环己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基、3-环戊烯基、1，3-丁二烯基和1，5-己二烯基。当它们具有顺式和反式几何异构体时，这两类异构体都包括在内。
术语“炔基”是指2-8个碳原子且含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链炔基，包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-己炔基、3-甲基-1-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、3-戊炔基、2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-己炔基、2-庚炔基和2-辛炔基。
“芳基”是指含有一个环或与一个或多个饱和或不饱和环稠合的芳族6-10元烃，包括但不限于苯基、萘基、蒽基、5-茚满基和5，6，7，8-四氢-2-萘基。
“杂芳基”是指含有1-4个选自N、O或S的杂原子且含有一个环或与一个或多个饱和或不饱和环稠合的芳族5-10元杂环。杂芳基的实例包括但不限于一价基团，包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、噻二唑、噁二唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并呋喃、氧芴、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、吩噁嗪和吩嗪(phenozine)。
“饱和杂环基”是指含有1-4个选自N、O或S的杂原子且含有一个环或与一个或多个饱和环稠合的3-10元饱和环；所述饱和杂环基是完全饱和的。饱和杂环基的实例包括但不限于一价基团，包括哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷和奎宁环。
“杂环基”是指含有1-4个选自N、O或S的杂原子的3-10元环系。所述杂环基系可含有一个环或者可与与一个或多个饱和或不饱和环稠合；所述杂环基可以是完全饱和、部分饱和或不饱和的并且包括但不限于杂芳基和饱和杂环基；所述杂环基可含有一个或两个-(C＝O)-或-(C＝S)-基团。杂环基的实例包括但不限于一价基团，包括呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑、噻唑烷、异噻唑、异噻唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、噻二唑、噁二唑、四唑、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并呋喃、氧芴、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、色满、异色满、喹啉、十氢喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、氮杂环丁烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、吩噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、奎宁环、吖啶、咔唑、噌啉、二噁烷、二氧戊环、二噻烷、二噻嗪、二噻唑、二硫戊环、吲嗪、吲唑、异吲哚、异噁唑、1，5-二氮杂萘(napthyridine)、噁噻唑(oxathiazole)、噁噻唑烷(oxathiazolidine)、噁嗪、噁二嗪、酞嗪、喹嗪、四氢呋喃、四嗪、噻二嗪、噻三唑、噻嗪、硫萘(thianaphthalene)、三嗪、1，3-二噁烷、2，5-二氢呋喃、噁唑啉、三噻烷、哌啶-2-酮、3H-异苯并呋喃-1-酮、ε-己内酰胺、2-呋喃酮、2-吡咯烷酮、四氢-3H-吡唑-3-酮、哌嗪-2-酮、香豆素、四氢-2-嘧啶酮、戊二酰亚胺和吗啉-3，5-二酮。
本文所用的“芳基烷基”是包含芳基和烷基组合的基团。其实例包括但不限于苯甲基、苯乙基、(2-萘基)-甲基、3-苯基丙基、4-苯基丁基和5-(1-萘基)戊基。
“杂环基烷基”是包含杂环基和烷基组合的基团。其实例包括但不限于2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-糠偶酰甲基、2-(3-吲哚基)乙基、2-吗啉基乙基、2-哌啶基乙基、2-(4-吡啶基)-乙基、3-(1-哌啶基)-丙基、3-(2-噻吩基)-丙基和2-(1-咪唑)乙基。
“芳基烯基”是包含芳基和烯基组合的基团。其实例包括但不限于苯乙烯基、肉桂基和4-苯基-2-丁烯基。当它们具有顺式和反式几何异构体时，这两类异构体都包括在内。
本文所用的“杂环基烯基”是包含杂环基和烯基组合的基团。其实例包括但不限于(3-吡啶基)乙烯基、3-(3-噻吩基)丙烯-2-基、3-(4-吗啉基)-1-丙烯基和4-(1-哌啶基)-2-丁烯基。当它们具有顺式和反式几何异构体时，这两类异构体都包括在内。
本文所用的“芳基炔基”是包含芳基和炔基组合的基团。其实例包括但不限于苯基乙炔基和4-苯基-2-丁炔基。
本文所用的“杂环基炔基”是包含杂环基和炔基组合的基团。其实例包括但不限于4-(4-吡啶基)-2-丁炔基和5-(1-哌嗪基)-2-戊炔基。
卤素是指F、Cl、Br或I。
合适的取代基包括F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、-G-R46{G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R46为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的杂环基、-OR47或-NR47R48}、-NR47C(＝O)R48、-NR47C(＝O)OR48、-NR47C(＝O)NR48R49、-NR47SO2R48、-S(O)mR47、-NR47SO2R48或-SO2NR47R48；其中任选取代的C1-C8烷基是指可任选被一个或多个以下基团取代的C1-C8烷基F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环基、-OR47、-NR47R48、-NR47C(＝O)R48、-COOR47、-CONR47R48和-S(O)mR47；其中任选取代的C2-C8烯基是指可任选被一个或多个以下基团取代的C2-C8烯基F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环基、-OR50、-NR50R51、-NR50C(＝O)R51、-COOR50、-CONR50R51和-S(O)mR50；其中任选取代的C2-C8炔基是指可任选被一个或多个以下基团取代的C2-C8炔基F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环基、-OR50、-NR50R51、-NR50C(＝O)R51、-COOR50、-CONR50R51和-S(O)mR50；其中任选取代的C3-C8环烷基是指可任选被一个或多个以下基团取代的C3-C8环烷基F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环基、-OR50、-NR50R51、-NR50C(＝O)R51、-COOR50、-CONR50R51和-S(O)mR50；其中任选取代的C6-C14芳基是指可任选被一个或多个以下基团取代的C6-C14芳基F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环基、-OR50、-NR50R51、-NR50C(＝O)R51、-COOR50、-CONR50R51和-S(O)mR50；其中任选取代的杂环基是指可任选被一个或多个以下基团取代的杂环基F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环基、-OR50、-NR50R51、-NR50C(＝O)R51、-COOR50、-CONR50R51和-S(O)mR50；R47、R48、R49、R50和R51可以相同或不同，并且为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、杂环基、芳基烷基或杂环基烷基；m＝0、1或2。
R1优选为氢或C1-C6任选取代的烷基。更优选R1为氢。
R2优选选自氢、卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、-OR8(R8为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NR9R10(R9和R10可以相同或不同，并且氢或C1-C8任选取代的烷基)、-C(＝O)NR9R10(R9和R10可以相同或不同，并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9C(＝O)R12(R9为氢或C1-C8任选取代的烷基；R12为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9C(＝O)OR13(R9为氢或C1-C8任选取代的烷基；R13为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9C(＝O)NR13R14(R9和R13可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基；R14为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9SO2R13(R9为氢或C1-C8任选取代的烷基；R13为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-SR9(R9为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)或-SO2R9(R9为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)。
更优选R2为氢、卤素、-CN或-SCH3。还更优选R2为氢；R3优选选自C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R15{G为化学键或-C(＝O)-；R15为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)}、-NR17C(＝O)R19(R17为氢或C1-C8任选取代的烷基；R19为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)和-S(O)mR17(R17为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基；m为0或2)]、未取代的杂环基、取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R23{G为化学键或-C(＝O)-；R23为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)}、-NR24C(＝O)R25(R24为氢或C1-C8任选取代的烷基；R25为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)和-S(O)mR24(R24为C1-C8任选取代的烷基或C3-C8任选取代的环烷基；m为0或2)]。
更优选R3为取代的苯基[可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的炔基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)和-C(＝O)NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)]、未取代的二环杂芳基、取代的二环杂芳基[可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NHC(＝O)R19(R19为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)和-SR17(R17为C1-C8任选取代的烷基)]。
R4优选选自氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基。更优选R4为氢、甲基或乙基。
R5优选选自C3-C8取代的环烷基[可提及的C3-C8环烷基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、-OR30(R30为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NR30R31(R30和R31可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)和-NHC(＝O)R32(R32为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)]、未取代的杂环基、取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)和-NHC(＝O)R41(R41为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)]。
更优选R5优选选自环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]。
还更优选R5为4-氨基-环己基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或吡咯烷-3-基。
R6优选选自氢和C1-C8任选取代的烷基。更优选R6为氢。
以下1)至10)中的各种组合是本发明式I中R1-R6的优选实例的优选基团组合。
1)在式I中，其中R1为氢，R2为氢，R3为被C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基取代的C6-C14芳基[其中作为R3的C6-C14芳基可被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)]，R4为C1-C8任选取代的烷基，R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]，R6为氢。
2)在式I中，其中R1为氢，R2为氢，R3为被-OR16取代的C6-C14芳基(R16为C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)[其中作为R3的C6-C14芳基可被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)]，R4为C1-C8任选取代的烷基，R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]，R6为氢。
3)在式I中，其中R1为氢，R2为氢，R3为被-G-R15取代的C6-C14芳基{G为-(CO)-；R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)}[其中作为R3的C6-C14芳基可被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)]，R4为C1-C8任选取代的烷基，R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]，R6为氢。
4)在式I中，其中R1为氢，R2为氢，R3为未取代的二环杂芳基或取代的二环杂芳基[可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NH(CO)R19(R19为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)和-SR17(R17为C1-C8任选取代的烷基)]，R4为C1-C8任选取代的烷基，R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]，R6为氢。
5)在式I中，其中R1为氢，R2为F，R3为被C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基取代的C6-C14芳基[其中作为R3的C6-C14芳基可被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)]，R4为氢，R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]，R6为氢。
6)在式I中，其中R1为氢，R2为F，R3为被-OR16取代的C6-C14芳基(R16为C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)[其中作为R3的C6-C14芳基可被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)]，R4为氢，R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]，R6为氢。
7)在式I中，其中R1为氢，R2为F，R3为被-G-R15取代的C6-C14芳基{G为-(CO)-；R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)}[其中作为R3的C6-C14芳基可被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)]，R4为氢，R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]，R6为氢。
8)在式I中，其中R1为氢，R2为F，R3为未取代的二环杂芳基或取代的二环杂芳基[可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NH(CO)R19(R19为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)和-SR17(R17为C1-C8任选取代的烷基)]，R4为氢，R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]，R6为氢。
9)在式I中，其中R1为氢，R2为卤素、-CN或-SCH3，R3为C6-C14任选取代的芳基、任选取代的二环杂芳基，R4为氢，R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]，R6为氢。
10)在式I中，其中R1为氢，R2为卤素或-CN，R3为C6-C14任选取代的芳基、任选取代的二环杂芳基，R4为C1-C8任选取代的烷基，R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]，R6为氢。
第一方面的化合物可以式I化合物的盐形式、优选药物可接受的盐提供。这些化合物的药物可接受的盐的实例包括衍生自有机酸和无机酸的盐，或者衍生自碱例如有机碱和无机碱的盐，所述有机酸例如乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸，所述无机酸例如盐酸和硫酸等，分别得到甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐和硫酸盐等。形成本发明化合物的盐的合适无机碱的实例包括铵、锂、钠、钙、钾、铝、铁、镁、锌等的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。也可以与合适的有机碱形成盐。适于形成本发明化合物的药物可接受的碱加成盐的所述碱包括无毒的且碱性足够强以形成盐的有机碱。所述有机碱是本领域众所周知的，可包括氨基酸例如精氨酸和赖氨酸，一羟基烷基胺、二羟基烷基胺或三羟基烷基胺，例如一乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺、胆碱，一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺，例如甲胺、二甲胺和三甲胺，胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基哌嗪；吗啉；1，2-乙二胺；N-苄基苯乙胺；三(羟甲基)氨基甲烷等。
可以用本领域众所周知的方法，用常规方式制备盐。可以通过将本发明化合物的游离碱溶于含有所需酸的水溶液或醇水溶液或其它合适溶剂中，来制备所述碱性化合物的酸加成盐。当本发明化合物含有酸性官能团时，可以通过将所述化合物与合适的碱反应，来制备所述化合物的碱式盐。酸式盐或碱式盐可以直接分离出来，或者可以通过例如蒸发来浓缩溶液，从而获得酸式盐或碱式盐。本发明的化合物也可以溶剂合物或水合物形式存在。
本发明也包括上述化合物的前体药物，例如其酯或酰胺。前体药物是任何如下化合物所述化合物可以在生理条件下或者通过溶剂分解而转变成本发明化合物或本发明化合物的药物可接受的盐。当给予患者时，前体药物可以是无活性的，但是在体内可以转变成有活性的本发明化合物。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子并可以外消旋和旋光形式存在。本发明的化合物可以以反式或顺式形式存在。本发明的第一方面包括所有的这些化合物。
下表A中列举的化合物是上式I化合物的具体实例。
其中“Me”、“Et”、“n-Pr”、“i-Pr”、“n-Bu”、“t-Bu”和“Ph”分别表示“甲基”、“乙基”、“正丙基”、“异丙基”、“正丁基”、“叔丁基”和“苯基”。
表A



































































第二方面，本发明提供下式II-26、III-01和IV化合物，所述化合物用作式I化合物的合成中间体1)一种下式II-26化合物 其中R1-R6的定义同上式I；R45为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基；前提条件是R1、R2和R4不全为H；R45优选为叔丁基或苄基。
2)一种下式III-01化合物 其中R1-R6的定义同上式I；R45为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基；前提条件是R1、R2和R4不全为H；R45优选为叔丁基或苄基。
3)一种下式IV化合物 其中R1-R6的定义同上式I；前提条件是R1、R2和R4不全为H；R4不为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
上式I所代表的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物以下式X和XI代表的互变异构体形式存在 其中R1-R6的定义同上式I； 其中R1-R6的定义同上式I；这些互变异构体也包括在本发明的范围内。
第三方面，本发明提供制备本发明化合物的方法，即通过使下式II、III、IV、V、VI、VII、V-01、IV-01、II-01、II-03、II-04、II-06、II-08、II-13、II-15、II-18、II-20、II-22、II-24、I-26、I-28或V-04化合物进行反应，其中R1-R6的定义同上1)使下式II化合物与酸例如三氟乙酸反应，除去化合物的叔丁氧基羰基(例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons Inc) 2)在过渡金属催化剂不存在或存在下，在例如Buchwald条件下，使下式III化合物与式R5R6NH化合物反应(例如描述于J.Am.Chem.Soc.1994，116，7901) 3)使下式IV化合物与式R5R6NH化合物反应 4)使下式IV化合物与通式二碳酸二叔丁酯化合物反应(例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&SonsInc)
5)在碱例如三乙胺和氢化钠存在下，使下式V化合物与式R3NH2或R3NHAc化合物反应 6)使下式VI化合物与卤化剂例如磷酰氯或苯基膦酰二氯反应(例如描述于US 3907799(CA 1975，84，第4998页)，J.Med.Chem.1977，20，296，Monatsh Chem.1986，117，1305) 7)使下式VII化合物与式R4CH(CO2Me)2或R4CH(CO2Et)2化合物反应(例如描述于J.Med.Chem.1976，19，296和J.Med.Chem.1977，20，296) 8)使下式V-01化合物与卤化剂例如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(例如描述于J.Med.Chem.1976，19，517)或一氯化碘反应 9)使下式V-01化合物与硫氰化剂例如硫氰酸钾和溴的组合反应 10)使下式V-01化合物与酰化剂例如二甲基甲酰胺/磷酰氯或乙酰氯/三氯化铝反应 11)使下式IV-01化合物与格氏试剂例如氯化甲基镁反应 12)使下式II-01化合物与酰化剂例如三氟乙酸酐反应
13)使下式II-01化合物与氟化剂例如1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(1-chloromethyl-4-fluoro-1，4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate))反应(J.Chem.Soc.Perkin 1，1996，2069) 14)使下式II-03化合物与氢氧化钠水溶液反应，水解化合物中的酯基 R67为甲基或乙基。
15)在肽偶联剂例如乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基苯并三唑一水合物和三乙胺存在下，使下式II-04化合物与胺衍生物反应
16)在苄醇存在下，使下式II-06化合物与氧化剂例如亚碘酰苯二乙酸酯反应，进行霍夫曼重排(例如描述于J.Org.Chem.1979，44，1746和Synthesis 1981，266)，接着在披钯碳存在下，通过氢解除去苄氧基羰基(例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons Inc) 17)使下式II-08化合物与通式R12COCl、R12COOH、R10SO2Cl、R10NCO或R10NCS化合物反应 18)在例如Mitsunobu条件下，在例如偶氮二羧酸二异丙酯和聚合物支持的三苯膦存在下，使下式II-13化合物与醇衍生物反应(例如描述于Synthesis 1981，1)
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
19)在例如Suzuki偶联条件下，在过渡金属催化剂存在下，使下式II-15化合物与硼酸衍生物反应(例如描述于Chem.Rev.1995，95，2457) Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
20)在Sonogashira偶联条件下，在过渡金属催化剂存在下，使下式II-15化合物与1-炔反应(Synthesis 1980，627和ComprehensiveOrganic Synthesis，第3卷，第521页，1991) Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
21)在肽偶联剂存在下，使下式II-18化合物与式R16R17NH化合物反应
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
22)使下式II-20化合物与烷基锂例如正丁基锂在Weinreb条件下反应(例如描述于Tetrahedron Lett.1981，22，3815) 23)使下式II-22化合物与烷基卤例如甲基碘在碱存在下反应，接着分别与三氟乙酸和氢氧化钠反应，除去化合物中的叔丁氧基羰基和三氟乙酰基 24)在还原剂例如乙酰氧基硼氢化钠存在下，使下式II-08化合物与醛例如苯甲醛反应
25)在碱例如氢化钠存在下，使下式II-24化合物与烷基卤例如甲基碘反应 26)在Pd(OH)2-C或氯甲酸α-氯乙酯存在下，使下式I-26化合物与H2反应，然后与甲醇反应，除去化合物中的R60基团(例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&SonsInc) R60为苄基或p-MeO-苄基；n为1、2或3。
27)使下式I-28化合物与卤化剂例如一氯化碘反应
28)使下式V-04化合物与还原剂例如硼氢化钠或与二醇衍生物例如丙-1，3-二醇和乙-1，2-二醇反应，形成缩醛 一种式I化合物可经历一次或多次反应，以提供不同的式I化合物。例如，化合物可经历还原、氧化、消除、取代和/或加成反应。
图2-8显示制备式I化合物的通用反应流程。
式V、VI、VII和VIII化合物或者是已知的，或者可以通过已知用于制备类似已知化合物的类似方法来制备。
其它方法、以及制备原料和中间体的方法对本领域化学技术人员来说将会是显而易见的。实施例也使得制备本发明化合物以及原料和中间体的各种方法是显而易见的。
第四方面，本发明提供一种组合物，所述组合物包含本发明化合物以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
所述组合物也可包含一种或多种额外的活性药，例如抗炎药(例如p38抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂或钙通道拮抗剂)、化疗药和/或抗增殖药。
合适的载体和/或稀释剂在本领域是众所周知的，包括药用级淀粉、甘露醇、乳糖、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸镁、明胶、油、醇、去垢剂、乳化剂或水(优选无菌水)。所述组合物可以是组合物的混合制剂或者可以是供同时、独立或序贯使用(包括给药)的联合制剂。
用于上述适应症的本发明组合物可以用任何常规方法给予，例如口服(包括吸入)、胃肠外、粘膜(例如口腔含化剂、舌下、鼻腔)、直肠或经皮给药，所述组合物都是适合的。
对于口服给药，所述组合物可以配制成液体或固体，例如溶液剂、糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊剂和锭剂。
液体制剂通常由化合物或生理上可接受的盐在合适含水或非水液体载体(例如水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油)中的悬浮液或溶液组成。所述制剂也可含有悬浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
可以使用任何常规用于制备固体制剂的合适药用载体，制备片剂形式的组合物。所述载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和微晶纤维素。
可以使用常规包胶囊方法，制备胶囊剂形式的组合物。例如，可以使用标准载体，制备含有活性成分的粉剂、颗粒剂或小丸剂，然后填充到硬明胶胶囊中；或者，可以使用任何合适的药用载体(例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油)，制备分散剂或混悬剂，然后将分散剂或混悬剂填充到软明胶胶囊中。
供口服给药的组合物可以设计成当经过消化道时能保护活性成分避免降解的形式，例如通过在制剂的片剂或胶囊外包衣。
通常，胃肠外组合物由化合物或生理可接受的盐在无菌的含水或非水载体或胃肠外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液剂或混悬剂组成。或者，所述溶液可以冻干，然后在临给药前用合适溶剂重建。
用于鼻腔或口服给药的组合物可以常规地配制成气溶胶剂、滴剂、凝胶剂或粉剂。气溶胶制剂通常包括活性成分在生理可接受的含水或非水溶剂中的溶液剂或微悬浮剂，并且通常以无菌形式在密封容器中呈单剂量或多剂量，所述密封容器可以采用针筒形式或或重新灌装形式，以用于喷雾装置。另外，密封容器可以是单配剂装置，例如单剂量的鼻腔吸入器或装有计量阀的气溶胶分配器(当容器内容物用完后即丢弃该装置)。当剂型包括气溶胶分配器时，它可含有药物可接受的抛射剂。气溶胶剂型也可采用泵式喷雾器的形式。
适于口腔含化或舌下给药的组合物包括片剂、糖锭剂和软锭剂，其中活性成分与载体(例如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。
用于直肠或阴道给药的组合物常规上是呈栓剂(含有常规栓剂基质，例如可可脂)、阴道栓剂、阴道片剂、泡沫剂或灌肠剂形式。
适于经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶剂、贴剂和注射剂(包括粉针注射剂)。
常规组合物呈单剂量形式，例如片剂、胶囊剂或安瓿。
第五方面，本发明提供制备本发明组合物的方法，所述方法包括将一种或多种本发明化合物与一种或多种药物可接受的赋形剂、载体或稀释剂混合。可通过本领域众所周知的标准技术进行制备，并且包括将本发明第一方面的化合物与药物可接受的载体或稀释剂混合。组合物可呈任何形式，包括片剂、液体制剂、胶囊剂和粉剂或者呈食品形式，例如功能性食品。在后一种情况下，食品本身可作为药物可接受的载体。
第六方面，本发明提供本发明的化合物或组合物，其用于医药。
本发明的化合物是蛋白激酶抑制剂，例如促分裂原活化蛋白激酶、特别是促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MAPKAP-K2)，或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如CDK1和CDK2。优选本发明的化合物选择性(即本发明的化合物显示出对一种激酶比对其它激酶更高的活性)抑制MAPKAP-K2或CDK。对于本发明的目的，抑制剂是降低或阻止蛋白激酶活性的任何化合物。
因此，所述化合物用于当蛋白激酶活性抑制是有益的情况下。因此，优选这一方面提供本发明第一方面的化合物或者本发明第三方面的组合物，其用于预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病。因此，本发明第一方面的化合物可用于抑制蛋白激酶。
“由蛋白激酶介导的疾病”是蛋白激酶起作用的任何疾病或有害病症。实例包括神经科疾病(包括痴呆)、炎性疾病、细胞凋亡相关疾病、特别是神经元凋亡相关疾病、中风、脓毒症、自身免疫性疾病、破骨性疾病、增殖性疾病、癌症、肿瘤生长、感染性疾病、变态反应、局部缺血再灌注损伤、心脏病发作、血管生成性疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和凝血酶诱导的血小板聚集。
本发明的化合物特别用于预防或治疗神经变性性疾病。具体地讲，神经变性性疾病由细胞凋亡和/或炎症引起。神经变性性疾病的实例有痴呆；阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)；帕金森病(Parkinson’s disease)；肌萎缩性侧索硬化；亨廷顿舞蹈病(Huntington′sdisease)；老年性舞蹈病(senile chorea)；小舞蹈病(Sydenham′s chorea)；低血糖症；头部和脊髓创伤，包括创伤性头部损伤；急性和慢性疼痛；癫痫和癫痫发作；橄榄体脑桥小脑性痴呆(olivopontocerebellardementia)；神经元细胞死亡；低氧相关性神经变性；急性低氧；谷氨酸中毒，包括谷氨酸神经中毒；脑缺血；脑膜炎和/或神经症相关性痴呆；脑血管性痴呆；或HIV感染者的痴呆。
本发明的化合物也可用于预防或治疗由炎症引起的疾病。这些疾病包括例如炎性肠病、支气管炎、哮喘、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、各种类型的变态反应和可能的阿尔茨海默病。可用本发明化合物治疗或预防的自身免疫性疾病还包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征、牛皮癣性关节炎、肾小球性肾炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、牛皮癣或移植物抗宿主病。
本发明化合物可以在给予一种或多种其它活性药物同时、之后或序贯给药，所述其它活性药物例如抗炎药，例如p38抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、化疗药或抗增殖药。例如，对于急性治疗，可以在给予本发明化合物之前，将p38抑制剂给予患者。
本发明的化合物通常按以下日剂量方案用药(对于成年患者)例如，式I化合物或其生理可接受的盐(以游离碱计)的口服剂量为1mg至2000mg，优选30mg至1000mg，例如10mg至250mg；或者在静脉内、皮下或肌内剂量为0.1mg至100mg，优选0.1mg至50mg，例如1mg至25mg，所述化合物每天给予1-4次。所述化合物适宜在连续治疗周期中给予，例如给予一周或更长时间。
第七方面，本发明提供一种治疗或预防个体由蛋白激酶介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述个体一种或多种本发明的化合物或本发明的组合物。所述活性化合物优选以累积有效量给予。所述个体需要该治疗或预防。以上第五方面列举的任何由蛋白激酶介导的疾病都可以是第六方面的治疗或预防的对象。一种或多种其它活性药物可以在给予所述化合物同时、之后或序贯给药。其它活性药物可以是抗炎药例如p38抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、化疗药或抗增殖药。
第八方面，本发明提供本发明化合物在制备用于预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途。所述药物可用于治疗或预防以上第五方面列举的任何由蛋白激酶介导的疾病。此外，本发明的化合物可以在给予一种或多种其它活性药物(例如p38抑制剂)同时、之后或序贯给药。
第九方面，本发明提供一种用于测定本发明化合物的活性的方法，所述方法包括为测定所述活性提供系统并测定本发明化合物的活性。优选所述方法用于测定所述化合物的蛋白激酶抑制活性。本发明的化合物可以在体外、在体内、在计算机芯片上或者在原代细胞培养物或细胞系中进行测定。体外测定包括测定活化蛋白激酶的激酶活性的抑制。或者，体外测定可以定量测定化合物结合蛋白激酶的能力并且可以通过在结合之前放射性标记所述化合物、然后分离抑制剂/蛋白激酶复合物并测定放射性标记结合量来测定，或者可以通过进行竞争性实验来测定，其中新抑制剂与结合了已知放射性配体的蛋白激酶一起孵育。一个可使用的测定实例是闪烁亲近测定法(SPA)，优选使用放射性标记ATP。另一个实例是ELISA。在这些测定中可以使用任何类型或同工型的蛋白激酶。
第十方面，本发明提供一种抑制蛋白激酶活性或功能的方法，所述方法包括使蛋白激酶接触本发明化合物或组合物。所述方法可在研究模型中、在体外、在计算机芯片上或者在体内(例如在动物模型中)实施。合适的动物模型可以是用于神经变性性疾病的大鼠或小鼠红藻氨酸模型、大鼠创伤性脑损伤模型或小鼠MPTP，以及用于炎性疾病的大鼠或小鼠胶原诱导性关节炎模型、小鼠II型胶原-抗体诱导性关节炎或LPS诱导性内毒素休克模型。
每个方面的所有特征作必要修改后可用于所有其它方面。
实施例通过以下实施例更详细地解释本发明，但本发明的范围决不限于这些实施例。实施例中每个化合物的编号对应于上表A的具体实例中列出的化合物的化合物编号。分离的新化合物的结构通过1HNMR和/或其它合适的分析来证实。
化合物通过质谱、采用带有电喷射源的单四极设备进行表征。M+H表示质子(H)捕获化合物分子量(M)所得到的值，而M-H是质子(H)损失的化合物分子量(M)。熔点(mp)未经校正；(d)表示在熔点或其附近分解。非固体化合物是胶状。测定了选定的本发明化合物的1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6或CDCl3)。给出了化学位移值(dppm)和偶合常数(JHz)。实施例中合成的化合物的“HPLC保留时间”是所述化合物在以下条件下进行HPLC分析时的保留时间。
HPLC(高效液相色谱)条件系统Hewlett-Packard 1100HPLC柱Cadenza CD-C18(Imtakt)100mm×4.6mmf[方法A]溶剂AH2O/乙腈＝95/50.05％TFA(三氟乙酸)BH2O/乙腈＝5/950.05％TFA(三氟乙酸)流速1.0ml/min梯度0-1min，溶剂B10％溶剂A90％1-13min，溶剂B10％→70％溶剂A90％→30％13-14min，溶剂B70％→100％溶剂A30％→0％14-16min，溶剂B100％溶剂A0％16-19min，溶剂B100％→10％溶剂A0％→90％纯度计算紫外吸收(254nm)的面积％[方法B]溶剂AH2O/乙腈＝95/50.05％TFA(三氟乙酸)BH2O/乙腈＝5/950.05％TFA(三氟乙酸)流速1.0ml/min梯度0-1min，溶剂B5％溶剂A95％1-13min，溶剂B5％→55％溶剂A95％→45％13-14min，溶剂B55％→100％溶剂A45％→0％
14-17min，溶剂B100％溶剂A0％17-18min，溶剂B100％→5％溶剂A0％→95％纯度计算紫外吸收(254nm)的面积％[方法C]溶剂AH2O/乙腈＝95/50.05％TFA(三氟乙酸)BH2O/乙腈＝5/950.05％TFA(三氟乙酸)流速1.5ml/min梯度0-1min，溶剂B2％溶剂A98％1-9min，溶剂B2％→30％溶剂A98％→70％9-13min，溶剂B30％→100％溶剂A70％→0％13-16min，溶剂B100％溶剂A0％16-17.5min，溶剂B100％→2％溶剂A0％→98％纯度计算紫外吸收(254nm)的面积％[方法D]溶剂AH2O/乙腈＝95/50.1％NEt3(三乙胺)BH2O/乙腈＝5/950.1％NEt3(三乙胺)流速1.5ml/min梯度0-1min，溶剂B10％溶剂A90％1-14min，溶剂B10％→100％溶剂A90％→0％14-16min，溶剂B100％溶剂A0％
16-17min，溶剂B100％→10％溶剂A0％→90％17-20min，溶剂B10％溶剂A90％纯度计算紫外吸收(254nm)的面积％实施例1[合成通式(VI)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]向乙醇钠(50mmol)的乙醇(100ml)的搅拌溶液中加入适当的2-取代的丙二酸二酯(20mmol)和适当取代的3-氨基吡唑(VII)(20mmol)。混合物回流加热18小时，其间产生沉淀*。反应物冷却至室温，然后混合物通过A4烧结滤器过滤(同时用少量冷乙醇洗涤)。真空干燥残余物。将干燥的沉淀溶于水(约100ml)中，然后将所得溶液用浓HCl酸化(pH 2)。这样得到乳白色沉淀(VI)，经过滤和干燥。通常非最优化收率范围为20-40％。
*在几种情况下，当取代基为烷基链时，没有或极少有沉淀产生。在这些情况下，减压除去乙醇。残余物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用浓HCl酸化(pH 2)，然后用乙酸乙酯反萃取。有机相经洗涤(水和饱和NaCl水溶液)并干燥(MgSO4)，得到所需二羟基化合物(VI)。


实施例2[合成通式(V)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]向二羟基化合物(VI)(2g)的N，N-二甲基苯胺(2ml)的悬浮液中加入磷酰氯(或苯基膦酰二氯)(20ml)。混合物回流加热18小时，然后真空除去过量的磷酰氯(或苯基膦酰二氯)。残余物倾入冰(50g)中并用CH2Cl2萃取(5x)。有机相吸附在中性(活性I)氧化铝上并用色谱法纯化(通常使用石油醚→30％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)。得到适当取代的5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶中间体(V)，其收率约为40％。


实施例3[合成通式(V-02)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]在室温下，5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(V-01)(0.01mol)的氯仿(50ml)溶液用N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或一氯化碘(0.011mol)处理。混合物在回流下煮沸，直至所有固体溶解并且没有剩余原料(经TLC)。混合物倾入冰/水中，然后分离有机层，用Na2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后真空除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化，得到3-卤-5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(V-02)。

实施例4[合成通式(V-03)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]{5，7-二氯(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}硫代甲腈的合成

向粉状硫氰酸钾(2.66g)的乙酸(20ml)溶液中缓慢加入溴(0.72ml)的乙酸(3ml)溶液，同时保持温度在10-15℃之间。加入5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.5g)的乙酸(30ml)，然后将所得溶液在15℃搅拌30min，然后在室温下搅拌3小时，最后减压除去溶剂。加入水和乙酸乙酯，然后产物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相经干燥(Na2SO4)，蒸发，然后用快速色谱法纯化，得到标题化合物(780mg，经1H-NMR纯度为73％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)d(ppm)8.27(1H，s，2-H)，7.10(1H，s，6-H)。
实施例5[合成通式(V-04)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]5，7-二氯-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的合成 在氮气下，在室温下，向N，N-二甲基甲酰胺(9ml)中加入POCl3(3ml)，所得浆状物搅拌5min。缓慢加入5，7-二氯-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(5g)，所得浓稠混合物在70℃加热3小时。混合物倾入到冰中，然后用氢氧化钠(5g)碱化。过滤残余物，干燥的沉淀用硅胶色谱法纯化(用CH2Cl2→20％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物(3.74g)；mp 137-139℃。
实施例6[合成通式(V-05)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]{5，7-二氯-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)}甲醇的合成 向5，7-二氯-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(200mg)的乙醇(20ml)中加入硼氢化钠(70mg)，然后反应混合物在室温下搅拌15min。加入饱和NH4Cl水溶液(1ml)，然后反应混合物再搅拌10min，最后减压除去溶剂。加入水和乙酸乙酯，产物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相经洗涤(水、饱和NaCl水溶液)和干燥(MgSO4)，得到标题化合物(150mg)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)d(ppm)8.22(1H，s，2-H)，4.90(1H，s，CH2OH)。
实施例7[合成通式(V-06)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]2-{5，7-二氯-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)}-1，3-二噁烷的合成 向5，7-二氯-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(290mg)的甲苯(40ml)中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(60mg)和丙-1，3-二醇。混合物回流加热2小时，共沸除去水。冷却溶液，然后减压蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚2/3作为洗脱液，得到标题化合物(310mg)，为白色固体；1H-NMR(400MHz，CDCl3)d(ppm)8.32(1H，s，2-H)，5.97(1H，s CHO2R)，4.25(2H，br dd，OCHeq)，4.05(2H，br t，OCHax)，2.50(3H，s，6-Me)，2.25(1H，m，CCHeqHC)，1.48(1H，br d，CCHHaxC)。
实施例8[合成通式(IV)和(IV-01)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]a)向(适当取代的)5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(V)或{5，7-二氯(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}硫代甲腈和三乙胺(2当量)的2-丙醇(20ml)溶液中，加入胺R3NH2(1当量或1.1当量)，然后混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，然后残余物在水和CH2Cl2之间分配。有机相用水洗涤两次，然后合并的水相用CH2Cl2反萃取。合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到前体(IV)。[进行纯化-通常产物无需任何进一步纯化，如果需要的话，进行重结晶。进行分析-1H-NMR、HPLC和MS]。
如果以上在室温下的反应不令人满意的话，可采用以下反应b)向含有N，N-二异丙基乙胺(2当量)的5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(V)(2g)的2-丙醇(25ml)溶液中加入胺R3NH2(1.2当量)。反应物在80℃加热过夜，然后真空除去溶剂。残余物在水和CH2Cl2之间分配，然后有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到产物(IV)。
c)向氢化钠(50mmol)的N，N二甲基甲酰胺(30ml)的搅拌悬浮液中加入适当取代的苯胺衍生物(25mmol)，然后加入适当取代的5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(V)(25mmol)的四氢呋喃(50ml)。所得混合物在50℃搅拌2小时。反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取后，合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到粗制标题化合物(IV)。通常c)的非最优化收率为60-80％。
d)在室温下，向2-氯乙酰苯胺(2.2mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入氢化钠(3mmol)，加入后，加热混合物直至停止泡腾，溶液变得均匀。加入适当取代的5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(V)(1mmol)，混合物回流加热5小时。(在此期间，溶液变得不均匀)。冷却后，小心加入乙酸(1ml)和水(1ml)，然后混合物搅拌15min。真空除去溶剂，残留的乙酸通过与甲苯(3x)共沸蒸发而除去。残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相经洗涤(水和饱和NaCl水溶液)和干燥。真空除去溶剂，残余物用色谱法纯化，得到所需化合物(IV)。通常d)的非最优化收率为50-70％。原料(V)和产物(IV)的Rf在色谱分析中无法区别，使得难以判断反应是否完全。看来有效反应至少需要5小时。


实施例9[合成通式(IV-02)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法](3-氯-4-氟苯基){5-氯-3-甲硫基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}胺的合成 将氯化甲基镁(0.25ml，3M溶液)小心加入到{5-氯-7-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)}硫代甲腈(100mg)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中，同时保持温度在0-4℃之间达2小时。加入乙酸(2当量)，然后减压除去溶剂。加入水和乙酸乙酯，产物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物(98mg)；mp 156-158℃。
实施例10[合成通式(III)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]向以上形成的前体(IV)(2g)的1，4-二噁烷(10ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2当量)的1，4-二噁烷(10ml)，接着加入催化量的4-二甲氨基吡啶。反应物在室温下搅拌过夜，然后如果经TLC检测到原料时，反应再进行更长时间。真空浓缩混合物，然后残余物在水和CH2Cl2之间分配。有机相用10％柠檬酸、水和饱和NaCl水溶液洗涤，然后经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到Boc保护的中间体(III)。[进行纯化-过滤柱以除去任何残留的4-二甲氨基吡啶。进行分析-1H-NMR、HPLC和MS]。




实施例11[合成通式(II)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]a)将均匀混合物(III)(100mg)和胺(HNR5R6)(1.5g)一起在80-85℃加热18小时，然后冷却。使粗产物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机相，用水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化。CH2Cl2用作洗脱液，梯度洗脱至95％CH2Cl2+5％(10M甲醇铵)。通常纯化产量为20mg。
b)将Boc中间体(III)(0.248mmol)、胺(HNR5R6)(0.496mmol)、碘化铜(0.496mmol)和碳酸钾(0.496mmol)的DMSO(0.8ml)溶液在85℃搅拌2天。反应混合物冷却至室温，接着用饱和NH4Cl水溶液猝灭，混合物用Et2O萃取。合并的萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用柱色谱法纯化(5～10％MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物(II)。
c)4-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基-苯基)-氨基]-6-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基}-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯的合成

将Boc中间体(0.248mmol)、(S)-4-氨基L-脯氨酸(114mg，0.496mmol)、碘化铜(94.4mg，0.496mmol)和碳酸钾(68.5mg，0.496mmol)的DMSO(0.8ml)溶液在85℃搅拌2天。反应混合物冷却至室温，接着用饱和NH4Cl水溶液猝灭。混合物用Et2O萃取。合并的萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用柱色谱法纯化(5～10％MeOH-H2Cl2)，得到偶联化合物(66.0mg，44.6％)。得到标题化合物。
该化合物的1H-NMR如下所示。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)d(ppm)1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34(s，18H)，1.95(m，1H)，2.56(m，1H)，3.44(m，1H)，3.69(m，1H)，3.89(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16(m，1H)，6.05(m，1H)，6.74(d，J＝7.1Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(s，1H).
实施例12[合成通式(I)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]a)将Boc中间体(III)(100mg)和胺(HNR5R6)(1.5g)的均匀混合物一起在80-85℃加热90min，然后冷却。使粗产物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机相，用水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物溶于CH2Cl2(10ml)和三氟乙酸(5ml)中。混合物在室温下搅拌1小时，然后真空蒸发。使残余物在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配，分离有机相，经MgSO4干燥，然后用硅胶柱色谱法纯化。CH2Cl2用作洗脱液，梯度洗脱至95％CH2Cl2+5％(10M甲醇铵)。通常纯化产量为20mg。
b)将Boc中间体(III)(0.1mmol)溶于甲苯(1ml)中，然后加入胺(HNR5R6)(1.2当量)。在氮气氛下，依次加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(2mol％)、2，2′-二(二苯膦基)-1，1′-联萘(4mol％)和叔丁醇钠(1.2当量)。将反应物加热，在80℃搅拌过夜，接着反应物通过0.45微米滤器过滤。真空除去溶剂，然后残余物重新悬浮于CH2Cl2(0.2ml)中。加入三氟乙酸(0.8ml)，让反应物在室温下静置1小时。混合物真空蒸发至干，将所得残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，过滤，然后用制备型HPLC纯化，得到产物(I)。[进行分析-LC/MS]。
实施例13[合成通式(I-01)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]1-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-碘苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)}-2，2，2-三氟乙-1-酮(化合物编号417)的合成
向N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-(4-碘苯基)甲酰胺(50mg)的1，2-二氯乙烷(1.8ml)溶液中加入三氟乙酸酐(1.8ml)。所得混合物在45℃搅拌3小时，然后真空除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(1.25ml)中。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.53ml)。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后真空除去溶剂。将残余物溶于四氢呋喃(1.6ml)和甲醇(0.18ml)中。向该搅拌溶液中加入2mol/L NaOH水溶液(0.18ml)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应物用1N HCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后，合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(33.0mg，以三氟乙酸盐计收率为41％)，为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d(ppm)1.38-1.56(m，4H)，1.79(s，3H)，1.97-2.12(m，4H)，3.04(brs，1H)，4.09(brs，1H)，6.73(d，J＝8.52Hz，2H)，7.11(d，J＝7.32Hz，1H)，7.57(d，J＝8.04Hz，2H)，7.86(brs，3H)，8.34(s，1H)，9.27(s，1H).
HPLC保留时间(方法A)14.7min。
ESI/MS559.3(M+H，C21H22F3IN6O)。
实施例14[合成通式(I-02)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-3-氟-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}(4-碘苯基)胺(化合物编号441)的合成 将N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-(4-碘苯基)甲酰胺(20mg)溶于四氢呋喃(300μL)中。向该溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮二环[2，2，2]辛烷二(四氟硼酸酯)(63mg)。所得混合物在40℃搅拌19小时。反应物用饱和NaHCO3水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后，合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空除去溶剂，得到粗制Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(2.0ml)中。向该溶液中加入三氟乙酸(0.2ml)。搅拌4小时后，真空除去溶剂。残余物用制备型TLC纯化，得到标题化合物(1.5mg，收率9％)。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d(ppm)1.25(m，2H)，1.36(m，2H)，1.72(s，3H)，1.99(m，2H)，2.22(m，2H)，2.72(m，1H)，4.14(m，1H)，6.73(m，2H)，7.32(brs，1H)，7.60(m，2H)，7.69(d，J＝3.40Hz，1H).
HPLC保留时间(方法A)12.9min。
ESI/MS481.4(M+H，C19H23FIN6)。
实施例15[合成通式(II-04)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸的合成 向5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(5.55g)的2-丙醇(136ml)的搅拌悬浮液中，加入2mol/L NaOH水溶液(34ml)。所得混合物在50℃搅拌40小时，然后在80℃搅拌4小时。混合物用1mol/L HCl水溶液酸化(pH 4)，然后真空浓缩。残余物悬浮于水(150ml)中并缓慢搅拌1小时。过滤沉淀并真空干燥，得到标题化合物(5.35g，收率78％)，为白色固体。该化合物的1H-NMR和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d(ppm)1.19-1.28(br，4H)，1.29(t，J＝7.08Hz，3H)，1.38(s，18H)，1.73-1.86(br 2H)，1.86-2.04(br，5H)，3.15-3.33(m，1H)，3.97(q，J＝7.08Hz，2H)，4.02-4.08(m，1H)，6.43(brs，1H)，6.82(d，J＝8.80Hz，1H)，6.86(d，J＝8.76Hz，2H)，7.20(d，J＝7.80Hz，2H)，7.93(brs，1H).
ESI/MS625.5(M+H，C32H44N6O7).
实施例16[合成通式(II-05)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成 向5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(1.25g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的搅拌溶液中，加入乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.92g)、N-羟基苯并三唑一水合物(0.31g)、三乙胺(2.8ml)和氨(5.0ml，2.0mol/L的甲醇)。所得混合物在室温下搅拌24小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后，合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，然后真空除去溶剂，得到粗制标题化合物(1.25g)，为白色固体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。该化合物的ESI/MS数据如下所示。
ESI/MS624.6(M+H，C32H45N7O6)。
实施例17[合成通式(II-07)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]N-[5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)](苯基甲氧基)甲酰胺的合成 向粗制5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.25g)的苄醇(5.0ml)的搅拌溶液中加入叔丁醇钠(0.561g)。所得混合物在室温下搅拌10min，然后在0℃搅拌10min。向该搅拌溶液中加入碘苯二乙酸酯(0.773g)，在0℃搅拌10min，然后让其升温至室温。所得混合物在室温下搅拌12小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后，合并的有机层经MgSO4干燥，然后真空除去溶剂，得到粗制标题化合物(1.46g)，为浅红色油状物。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。该化合物的1H-NMR和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d(ppm)1.18-1.30(brs，4H)，1.29(t，J＝7.08Hz，3H)，1.38(s，18H)，1.75-1.86(m，2H)，1.87-1.97(m，2H)，2.00(brs，3H)，3.15-3.28(m，1H)，3.97(t，J＝7.08Hz，2H)，3.85-4.10(m，1H)，5.12(s，2H)，6.43-6.53(m，1H)，6.75(d，J＝7.56Hz，2H)，6.86(d，J＝8.80Hz，2H)，7.15-7.50(m，7H)，7.83(brs，1H)，8.86(brs，1H).
ESI/MS730.7(M+H，C39H51N7O7).
实施例18[合成通式(II-08)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]N-[3-氨基-5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)](叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺的合成 向粗制N-[5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-]嘧啶-3-基)](苯基甲氧基)甲酰胺(1.46g)的乙醇(100ml)和乙酸(0.46ml)的搅拌溶液中，加入Pd/C(0.29g，10％披钯碳)。所得混合物在氮气氛下、在室温下搅拌2天，然后滤出Pd/C。真空除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯-己烷＝3/1洗脱)，得到标题化合物(0.560g，两步收率为47％)，为浅黄色固体。该化合物的1H-NMR和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d(ppm)1.20-1.35(brs，4H)，1.29(t，J＝7.08Hz，3H)，1.38(s，18H)，1.75-1.90(brs，3H)，1.90-2.05(m，4H)，3.22(brs，1H)，3.92-4.00(m，3H)，6.21(brs，1H)，6.77(d，J＝8.04Hz，1H)，6.83-6.87(m，3H)，7.20(brs，3H)，7.45(brs，1H).
ESI/MS596.6(M+H，C31H45N7O5).
实施例19[合成通式(I-09)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)}乙酰胺(化合物编号378)的合成
向乙酰氯(7.1μL)中加入N-[3-氨基-5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)](叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(14.9mg)的CH2Cl2(250μL)和三乙胺(13.9μL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后，真空除去溶剂，得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(175μL)中。向该溶液中加入三氟乙酸(75μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9.04mg，以三氟乙酸盐计收率为46％)，为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d(ppm)1.30(t，J＝6.84Hz，3H)，1.32-1.55(m，4H)，1.63(s，3H)，1.85-2.05(m，4H)，2.05(s，3H)，3.00(brs，1H)，3.97(q，J＝6.80Hz，2H)，4.05(brs，1H)，6.24(brs，1H)，6.85(d，J＝9.00Hz，2H)，6.90(d，J＝8.80Hz，2H)，7.78(brs，3H)，8.00(s，1H)，8.54(brs，1H)，9.40(brs，1H).
HPLC保留时间(方法A)8.4min。
ESI/MS438.4(M+H，C23H31N7O2)。
实施例20[合成通式(I-10)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)}(甲基磺酰基)胺(化合物编号386)的合成
向甲磺酰氯(11.5mg)中加入N-[3-氨基-5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)](叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(14.9mg)的CH2Cl2(250μL)和三乙胺(13.9μL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后，真空除去溶剂，得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(175μL)中。向该溶液中加入三氟乙酸(75μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.43mg，以三氟乙酸盐计收率为12％)，为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d(ppm)1.26(t，J＝7.08Hz，3H)，1.30-1.45(m，4H)，1.60(s，3H)，1.87-2.03(m，4H)，2.93(brs，1H)，3.06(s，3H)，3.85-3.98(m，3H)，6.24(d，J＝7.32Hz，1H)，6.81(d，J＝9.28Hz，2H)，6.86(d，J＝9.04Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.72(brs，3H)，8.56(s，1H)，8.75(s，1H).
HPLC保留时间(方法A)10.5min。
ESI/MS474.4(M+H，C22H31N7O3S)。
实施例21[合成通式(I-11)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)(苯基氨基)甲酰胺(化合物编号389)的合成
向异氰酸苯酯(11.9mg)中加入N-[3-氨基-5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)](叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(14.9mg)的CH2Cl2(250μL)和三乙胺(13.9μL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后，然后真空除去溶剂，得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(175μL)。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(75μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6.59mg，以三氟乙酸盐计收率为31％)，为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) d(ppm)1.30(t，J＝7.08Hz，3H)，1.36-1.47(m，4H)，1.65(s，3H)，1.90-2.10(m，4H)，2.98(brs，1H)，3.97(q，J＝7.08Hz，2H)，4.03(brs，1H)，6.13(brs，1H)，6.82-6.96(m，5H)，7.25(t，J＝8.28Hz，2H)，7.45(d，J＝7.60Hz，2H)，7.76(brs，3H)，7.86(brs，1H)，7.95(s，1H)，8.58(brs，1H)，8.76(brs，1H).
HPLC保留时间(方法A)10.9min。
ESI/MS515.6(M+H，C28H34N8O2)。
实施例22[合成通式(I-12)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]({5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)}氨基)(甲氨基)甲烷-1-硫酮(化合物编号390)的合成 向异硫氰酸甲酯(7.3mg)中加入N-[3-氨基-5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)](叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(14.9mg)的CH2Cl2(250μL)和三乙胺(13.9μL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后，真空除去溶剂，得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(175μL)中。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(75μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8.32mg，以三氟乙酸盐计收率为41％)，为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) d(ppm)1.30(t，J＝6.84Hz，3H)，1.33-1.50(m，4H)，1.64(s，3H)，1.88-2.05(m，4H)，2.91(d，J＝4.40Hz，3H)，2.98(brs，1H)，3.88(brs，1H)，3.97(q，J＝6.80Hz，2H)，6.27(d，J＝7.08Hz，1H)，6.80-6.95(m，4H)，7.67(s，1H)，7.70-7.90(m，4H)，8.61(s，1H)，9.06(s，1H).
HPLC保留时间(方法A)10.3min。
ESI/MS469.4(M+H，C23H32N8OS)。
实施例23[合成通式(I-14)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}[4-(甲基乙氧基)苯基]胺(化合物编号197)的合成
在氢气氛下，将N-{5-[(4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(8-氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-[4-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺(3.68g)和Pd/C(0.78g，10％披钯碳)的甲醇(140ml)溶液搅拌23小时。滤出催化剂，然后真空除去溶剂，得到粗制中间体(2.93g)，为浅棕色固体。该粗制中间体无需进一步纯化即可用于下步反应。
在室温下，将粗制中间体(22.7mg)、2-丙醇(19μL)和聚合物支持的三苯膦树脂(3.0mmol/g，83.5mg)的CH2Cl2(1.0ml)的悬浮液振摇0.5小时。向该悬浮液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(39.3μL)的CH2Cl2(1.1ml)溶液，然后在室温下振摇10小时。过滤反应混合物，残余树脂用CH2Cl2(3×1.0ml)洗涤。合并的滤液经真空蒸发，得到粗制Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(1.0ml)中。向该溶液中加入三氟乙酸(0.87ml)。所得混合物在室温下搅拌2.3小时，然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7.3mg，以三氟乙酸盐计收率为37％)。该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法A)7.6min。
ESI/MS395.0(M+H，C22H30N6O)。
{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}[3-(2-哌嗪基乙氧基)苯基]胺(化合物编号259)的合成
在氢气氛下，将N-{5-[(4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(8-氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-[3-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺(11.6g)和Pd/C(0.62g，10％披钯碳)的甲醇(150ml)溶液搅拌23小时。滤出催化剂，然后真空除去溶剂，得到粗制中间体(10.7g)，为浅棕色固体。该粗制中间体无需进一步纯化即可用于下步反应。
在室温下，将粗制中间体(33.9mg)、4-(2-羟乙基)哌嗪甲酸酯(86.4mg)和聚合物支持的三苯膦树脂(3.0mmol/g，125mg)的CH2Cl2(1.75ml)悬浮液振摇0.5小时。向该悬浮液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(59.0μL)的CH2Cl2(1.0ml)溶液，然后在室温下振摇17.5小时。过滤反应混合物，然后将残余树脂用CH2Cl2(3×1.0ml)洗涤。真空蒸发合并的滤液，得到粗制Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(1.0ml)中。向该溶液中加入三氟乙酸(0.87ml)。所得混合物在室温下搅拌2.3小时，然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20.6mg，以三氟乙酸盐计收率为34％)。
该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法B)2.3min。
ESI/MS465.7(M+H，C25H36N8O)。
实施例24[合成通式(I-16)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}(4-苯基苯基)胺(化合物编号284)的合成
将N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-(4-碘苯基)甲酰胺(30mg)、苯基硼酸(7.2mg)、Na2CO3(67.8mg)、乙酸钯(II)(3.6mg)和三苯膦(12.5mg)的正丙醇(1.08ml)和H2O(0.217ml)的混合物在80℃搅拌19.3小时。过滤反应混合物，然后真空蒸发滤液，得到粗制Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(1.0ml)中。向该溶液中加入三氟乙酸(0.87ml)。所得混合物搅拌1.8小时，真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9.1mg，以三氟乙酸盐计收率为23％)。该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法B)10.8min。
ESI/MS413.3(M+H，C25H28N6)。
{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}(3-(3-吡啶基)苯基)胺(化合物编号450)的合成 按照与以上相同的方式，用N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-(3-碘苯基)甲酰胺、吡啶-3-硼酸、Na2CO3、乙酸钯(II)和三苯膦，合成标题化合物和Boc保护的中间体。得到标题化合物(6.1mg，以三氟乙酸盐计收率为15％)。该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法A)6.0min。
ESI/MS414.1(M+H，C24H27N7)。
实施例25[合成通式(I-17)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}[4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺(化合物编号375)的合成 向N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-(4-碘苯基)甲酰胺(30mg)、乙酸钯(II)(6.0mg)、三苯膦(7.0mg)的四氢呋喃(0.5ml)的混合物中，加入乙炔基苯(17.6μL)和三乙胺(26μL)。所得混合物搅拌15min。向该混合物中加入碘化铜(I)(3.0mg)，然后在50℃搅拌1小时。过滤反应混合物，然后真空蒸发滤液，得到粗制Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(1.0ml)中。向该溶液中加入三氟乙酸(0.87ml)。搅拌4小时后，真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11.4mg，以三氟乙酸盐计收率为27％)。该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法A)12.7min。
ESI/MS437.2(M+H，C27H28N6)。
实施例26[合成通式(I-19)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]4-({5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}氨基)苯基吡咯烷基酮(化合物编号792)的合成 向4-{(叔丁氧基)-N-[5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)]羰基氨基}苯甲酸(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)的搅拌溶液中，加入羰基二咪唑(69mg)，然后在室温下搅拌30分钟。将所得混合物加入到吡咯烷(100μL)中，然后在室温下搅拌15小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后，真空除去溶剂，得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(700μL)中。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(300μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(39.43mg，以三氟乙酸盐计收率为59％)，为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) d(ppm)1.37-1.53(m，4H)，1.73-1.88(m，7H)，1.92-2.07(m，4H)，2.95-3.05(m，1H)，3.43(t，J＝6.60Hz，4H)，3.89-4.00(m，1H)，6.07(s，1H)，6.49(brs，1H)，6.86(d，J＝8.28Hz，2H)，7.45(d，J＝8.56Hz，2H)，7.73-7.91(m，4H)，9.18(brs，1H).
HPLC保留时间(方法A)69min。
ESI/MS434.1(M+H，C24H31N7O)。
实施例27[合成通式(I-21)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]1-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}戊-1-酮(化合物编号362)的合成 将(叔丁氧基)-N-[5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)]-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(33.4mg)溶于四氢呋喃(500μL)中，然后在氮气氛下、在-78℃搅拌5min。向该搅拌溶液中加入正丁基锂(61.5μL，2.44M的正己烷)。所得混合物在-78℃搅拌1小时，让其升温至室温，然后在室温下搅拌23小时。反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取后，合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空除去溶剂，得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(175μL)中。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(75μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.93mg，以三氟乙酸盐计两步收率为6％)，为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) d(ppm)0.91(t，J＝7.32Hz，3H)，1.30(t，J＝7.04Hz，3H)，1.32-1.52(m，6H)，1.57-1.67(m，5H)，1.90-2.15(m，4H)，2.96-3.06(m，3H)，3.92-4.03(m，3H)，6.57(d，J＝7.32Hz，1H)，6.85(d，J＝9.04Hz，2H)，6.92(d，J＝9.00Hz，2H)，7.75-7.90(m，3H)，8.14(s，1H)，8.78(s，1H).
HPLC保留时间(方法A)14.2min。
ESI/MS465.2(M+H，C26H36N6O2)。
实施例28[合成通式(I-23)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基-[3-苄基氨基](吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}(4-乙氧基苯基)胺(化合物编号436)的合成 向氢化钠(1.2mg)中加入N-[5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)]-2，2，2-三氟乙酰胺(20.8mg)的四氢呋喃(300μL)。所得混合物在室温下搅拌1小时，向该溶液中加入苄基溴(4.3μL)，然后在室温下搅拌15小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后，真空除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(210μL)中。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(90μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。将残余物溶于甲醇(300μL)中。向该搅拌溶液中加入2mol/L NaOH水溶液(75μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后，真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12.79mg，以三氟乙酸盐计收率为52％)，为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) d(ppm)1.30(t，J＝7.08Hz，3H)，1.38-1.55(m，4H)，1.65(s，3H)，1.95-2.13(m，4H)，3.02(brs，1H)，3.92-4.05(m，3H)，4.62(s，2H)，6.50(d，J＝7.02Hz，1H)，6.85(d，J＝9.28Hz，2H)，6.89(d，J＝9.28Hz，2H)，7.38-7.46(m，5H)，7.80(s，1H)，7.88-7.97(m，3H)，8.73(s，1H).
HPLC保留时间(方法A)11.2min。
ESI/MS486.4(M+H，C28H35N7O)。
-3-({[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)](4-乙氧基苯基)胺(化合物编号791)的合成 向3-(二氟甲氧基)苯甲醛(5.1mg)的1，2-二氯乙烷(340μL)和乙酸(35μL)溶液中，加入N-[3-氨基-5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)](叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(22.4mg)。所得混合物在70℃搅拌30min。向该溶液中加入四氢硼酸钠(20mg)。在室温下搅拌10min。反应物用水猝灭。用CH2Cl2萃取后，合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后真空除去溶剂，得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(280μL)中。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(120μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(15.58mg，以三氟乙酸盐计收率为46％)，为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) d(ppm)1.30(t，J＝6.84Hz，3H)，1.35-1.52(m，4H)，1.65(s，3H)，1.95-2.12(m，4H)，3.01(m，1H)，3.92-4.00(m，3H)，4.63(s，2H)，6.40-6.47(m，1H)，6.82-6.90(m，4H)，7.16-7.30(m，4H)，7.45(t，J＝8.04Hz，1H)，7.76(brs，1H)，7.85(brs，3H)，8.69(brs，1H).
HPLC保留时间(方法A)10.9min。
ESI/MS552.1(M+H，C29H35F2N7O2)。
实施例29[合成通式(I-25)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]{7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)}甲基-3-哌啶基胺(化合物编号340)的合成 向3-({7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)}甲氨基)哌啶甲酸叔丁酯(22.3mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中，加入氢化钠(＞60％w/w的油溶液，3.1mg)。所得混合物在室温下搅拌10min。向该溶液中加入甲基碘(3.7μL)，然后将所得混合物再搅拌15小时。反应物用水猝灭。用CH2Cl2萃取后，合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空除去溶剂，得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(1.0ml)中。向该溶液中加入三氟乙酸(0.87ml)并搅拌5.5小时。真空除去溶剂。残余物用制备型TLC纯化，得到标题化合物(14.6mg，收率64％)。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) d(ppm)1.42(t，3H)，1.78(s，3H)，1.81(m，3H)，1.96(m，1H)，2.57(m，1H)，2.86(s，3H)，2.89(m，1H)，3.08(m，1H)，3.24(m，1H)，3.49(m，1H)，3.99(q，2H)，5.30(brs，1H)，6.24(d，J＝2.2Hz，1H)，6.91(m，2H)，6.98(m，2H)，7.68(brs，1H)，7.85(d，J＝2.2Hz，1H)HPLC保留时间(方法A)9.8min。
ESI/MS381.2(M+H，C21H28N6O)。
实施例30[合成通式(I-27)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]{5-[((3S)(3-哌啶基))氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}(4-乙氧基苯基)胺批合物编号193)的合成 向N-(5-{[(3S)-1-苄基(3-哌啶基)]氨基}-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基))(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(272mg)的CH2Cl2(2ml)的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物倾入到饱和NaHCO3水溶液中，并用CH2Cl2萃取。合并的萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(96％CH2Cl2+4％(2M甲醇铵)用作洗脱液，然后梯度洗脱至90％CH2Cl2+10％(2.0M甲醇铵))，得到中间体(237mg)。
在氢气氛下，在Pd(OH)2/C(125mg，10％披钯碳)存在下，将该中间体的乙醇(2ml)溶液氢化。搅拌5小时后，过滤并真空蒸发反应混合物。粗残余物用柱色谱法纯化(96％CH2Cl2+4％(2.0M甲醇铵))，得到标题化合物(107mg，60％)。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) d(ppm)7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.11(d，J＝2.2Hz，1H)，4.95(m，1H)，4.27(m，1H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.20(m，1H)，2.83(m，2H)，2.71(dd，J＝6.2Hz，11.4Hz，1H)，1.87(m，1H)，1.71(m，2H)，1.71(s，3H)，1.56(m，1H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H).
HPLC保留时间(方法A)8.0min。
ESI/MS367.4(M+H，C20H26N6O)。
嘧啶-7-基)](4-乙氧基苯基)胺(化合物编号272)的合成 在0℃，向(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)-N-(6-甲基-5-{[1-苄基氮杂全氢庚因-3-基]氨基}(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基))甲酰胺(6.6mg)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中，加入三氟乙酸(0.3ml)。在室温下搅拌16小时后，反应混合物倾入到饱和NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。残余物用制备型TLC纯化，得到中间体(5.0mg，91％)。
在0℃，向该中间体(2.0mg)的CH2Cl2(0.3ml)的搅拌溶液中加入氯甲酸α-氯乙酯(2μL)。搅拌0.5小时后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物溶于甲醇(0.5ml)中。回流4小时后，反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发。残余物用制备型TLC纯化(90％CH2Cl2+10％(2.0M甲醇铵))，得到标题化合物(0.9mg，59％)。该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法A)4.4min。
ESI/MS381.4(M+H，C21H28N6O)。
实施例31[合成通式(I-29)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-3-碘(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}[(3-氯苯基)甲基]胺(化合物编号297)的合成
向{5-[(反-4-氨基环己基)氨基](吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}[(3-氯苯基)甲基]胺(41.8mg)的CH2Cl2(565μL)的搅拌溶液中，加入ICl(169μL，1.0M的CH2Cl2)，然后所得混合物在室温下避光搅拌4小时。反应物用饱和Na2S2O3水溶液猝灭。过滤收集所得沉淀。用CH2Cl2萃取滤液后，合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤。将以上收集的沉淀溶于该溶液中，然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，含有标题化合物的流分用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH 9)。用CH2Cl2萃取后，合并的有机层经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物(23.11mg，收率41％)，为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6) d(ppm)1.00-1.40(m，4H)，1.70-2.00(m，4H)，2.71(m，1H)，3.65(m，1H)，4.44(brs，2H)，5.10(s，1H)，6.76(d，J＝7.83Hz，1H)，7.10-7.50(m，4H)，7.81(s，1H)，8.05(brs，1H).
HPLC保留时间(方法A)7.6min。
ESI/MS497.4(M+H，C19H22ClIN6)。
实施例32[合成通式(I-31)的吡唑并[1，5-a]嘧啶的通用方法]向吡唑并[1，5-a]嘧啶(I-30)(50mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入环己酮(1.1当量)，然后将反应物在60℃加热16小时。向冷却混合物中加入氰基硼氢化钠(5当量)并在室温下搅拌2小时。混合物真空蒸发至干，然后将所得残余物溶于水和乙酸乙酯中。分离有机层，经MgSO4干燥，然后用硅胶柱色谱法纯化。洗脱液为CH2Cl2，然后梯度洗脱至95％CH2Cl2+5％(10M甲醇铵)，得到通式(I-31)的吡唑并[1，5-a]嘧啶。
实施例337-N-(4-乙氧基-苯基)-6-甲基-5-N-(4-丙基-哌啶-3-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二胺(化合物编号814)的合成 在-78℃，向4-烯丙基3-氧哌啶(3.39g，12.4mmol)的四氢呋喃(31ml)的搅拌溶液中加入三仲丁基硼氢化锂(lithium tris sec-buyulhydrobororate)的四氢呋喃(15ml；1M溶液)溶液。在-78℃搅拌3小时后，混合物用1N HCl酸化并用AcOEt萃取。合并的萃取液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，接着用饱和NaCl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。残余物用柱色谱法纯化(20％AcOEt-己烷)，得到4-烯丙基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(3.12g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) d(ppm)7.35(m，5H)，5.79(m，1H)，5.13(m，2H)，5.09(m，1H)，5.04(m，1H)，4.22(br，2H)，3.83(m，1H)，2.92(m，1H)，2.77(br，1H)，2.21(m，1H)，2.05(m，1H)，1.57(m，2H)，1.48(br，1H).
向4-烯丙基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(293mg，1.06mmol)的搅拌溶液中加入三苯膦(362mg，1.38mmol)、偶氮二羧酸二乙酯的甲苯(0.6ml，1.38mmol；40％溶液)和DPPA(297μL，1.38mmol)溶液。搅拌4小时后，蒸发混合物，残余物用柱色谱法纯化(15％AcOEt-己烷)，得到4-烯丙基-3-叠氮基-哌啶-1-甲酸苄酯。
向以上残余物的四氢呋喃(3.5ml)-H2O(0.35ml)的搅拌溶液中加入三苯膦(417mg，1.59mmol)。混合物回流搅拌16小时，加入Na2SO4，过滤并蒸发。粗制混合物用柱色谱法纯化，得到4-烯丙基-3-氨基-哌啶-1-甲酸苄酯(118mg，两步收率为41％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD) d(ppm)7.2(m，5H)，5.71(m，1H)，5.00(s，2H)，4.99(m，1H)，4.93(m，1H)，4.05(m，1H)，3.96(m，1H)，2.70(br，1H)，2.47(br，1H)，2.39(m，1H)，2.30(m，1H)，1.84(m，1H)，1.66(m，1H)，1.24(m，1H)，1.04(m，1H).
按照实施例12，制备4-烯丙基-3-[7-(4-乙氧基-苯基氨基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基]-哌啶-1-甲酸苄酯。
在10％披钯碳(7.5mg)存在下，将4-烯丙基-3-[7-(4-乙氧基-苯基氨基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基]-哌啶-1-甲酸苄酯(3.1mg)的EtOH(1.5ml)溶液氢化45min。混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发。残余物用制备型TLC纯化，得到标题化合物(1.4mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) d(ppm)7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝9.04Hz，2H)，6.10(d，J＝2.2Hz，1H)，4.45(br，1H)，4.05(m，1H)，4.02(q，J＝6.84 Hz，2H)，3.47(dd，1H)，3.09(m，1H)，2.68(m，1H)，2.48(m，1H)，2.02(m，1H)，1.91-1.43(m，3H)，1.69(s，3H)，1.42(t，J＝6.84Hz，3H)，1.26(m，2H)，0.89(t，J＝7.08Hz，3H).
实施例34按照实施例1到实施例33中各自的方法，使用相应的原料和试剂，合成下表B中列举的本发明化合物。表B中每个化合物的编号对应于上表A的具体实例中列举的化合物的化合物编号。化合物通过质谱、采用带有电喷射源的单四极设备进行表征。M+H表示质子(H)捕获化合物分子量(M)所得到的值，而M-H是质子(H)损失的化合物分子量(M)。熔点(mp)未经校正；(d)表示在熔点或其附近分解。非固体化合物是胶状。测定了选定的本发明化合物的1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6或CDCl3)。化学位移值(dppm)和偶合常数(JHz)的数据见下表B。“HPLC保留时间”是所述化合物在以上方法A、B、C或D的条件下进行HPLC分析时的保留时间。表B中的“制备方法”是合成所述化合物的相应方法的实施例编号。
表B
















































































































实施例35[测定MAPKAP-K2酶活性抑制的通用方法](化合物的制备)将化合物溶于DMSO中，其浓度为10mM，并以等分试样贮存于-20℃。这些溶于DMSO的化合物储液用DMSO稀释，得到所需的30x储液。将这些储液进行1∶3稀释，以制备10x储液，每50μL反应使用各5μL的溶液。在所有化合物系列稀释中，始终保持DMSO终浓度为3％，以便最大限度地溶解化合物。以300μM-0.001μM的终浓度范围，对化合物进行常规试验，但也可根据其活性，用较低浓度做试验。
(MAPKAP-K2测定)在圆底聚丙烯96孔板中进行激酶反应。用稀释缓冲液(50mMTris/HCl.pH7.5，0.1mM EGTA，0.1％(v/v)β-巯基乙醇，1mg/ml BSA)，将MAPKAP-激酶2稀释到0.5mU/μL。每孔加入5μL化合物或30％DMSO，接着加入25μL底物混合物(终浓度10μM ATP、30μM肽(KKLNRTLSVA)、0.5μCi33P-γ-ATP的50mM Tris pH7.5、0.1mMEGTA、10mM乙酸镁和0.1％β-巯基乙醇)。每孔加入20μL酶液或20μL无酶稀释缓冲液，开始反应。将所述板摇晃10秒，然后在室温下放置30分钟。反应用50μL 150mM磷酸终止。将90μL反应混合物转移到96孔P81滤板(Whatmann)中，在室温下孵育5分钟。然后，在平板多头抽真空装置(plate vacuum manifold)(Millipore)上，滤板各孔用200μL 75mM磷酸洗涤4次，然后在烤箱中干燥2-3小时。然后，每孔加入Packard MicroScint′0′(30μL)，将该板混合30分钟，然后在Packard Top计数器上进行液体闪烁计数。
将25μL肽底物溶液[60μM底物肽、20μM ATP、50mM Tris缓冲液(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1％β-巯基乙醇、20mM乙酸镁、0.1μCi[γ-33P]ATP(比活约110 TBq/mmol)]加入到5μL试验化合物(用5％二甲亚砜作为溶剂)后，再加入20μL MAPKAP-K2酶液[10mU重组人MAPKAP-K2、50mM Tris缓冲液(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1％β-巯基乙醇、0.1％BSA]，开始进行反应。反应在室温下进行30分钟后，加入等体积的200mM磷酸溶液，以悬浮反应物，然后将90μL反应产物吸附在MultiScreen PH板(Millipore)上并用100mM磷酸溶液清洗。干燥该板后，加入30μL MicroScint-O(Packard BioScience)，用闪烁计数器测量cpm，以测定其抑制活性。底物肽为Lys-Lys-Leu-Asn-Arg-Thr-Leu-Ser-Val-Ala。
(注释)％对照＝(X-B)/(Tot-B)×100％抑制＝100-％对照X＝试验化合物孔的cpmB＝无酶孔的cpmTot＝仅有DMSO溶媒孔的cpm(MAPKAP-K2抑制活性)表A化合物对MAPKAP-K2的功效见下表C。
(通常根据在1-100μM进行的测定，将活性表示为+、++或+++，分别代表有活性、较高活性和很高活性)。
表C

















实施例36[测定CDK-1酶活性抑制的通用方法](化合物的制备)将化合物溶于DMSO中，其浓度为10mM，并以等分试样贮存于-20℃。这些溶于DMSO的化合物储液用DMSO稀释，得到所需的30x储液。将这些储液进行1∶3稀释，以制备10x储液，每50μL反应使用各5μL的溶液。在所有化合物系列稀释中，始终保持DMSO终浓度为3％，以便最大限度地溶解化合物。以300μM-0.001μM的终浓度范围，对化合物进行常规试验，但也可根据其活性，用较低浓度做试验。
(CDK-1测定)在圆底聚丙烯96孔板中进行激酶反应。用稀释缓冲液(50mMTris/HCl.pH7.5，0.1mM EGTA，0.1％(v/v)β-巯基乙醇，1mg/ml BSA)，将CDK-1稀释到0.5mU/μL。每孔加入5μL化合物或30％DMSO，接着加入25μL底物混合物(终浓度10μM ATP、50μM肽(HSTPPKKKAK)、0.5μCi33P-γ-ATP的50mM Tris-HCl(pH7.5)、1mMEGTA、2mM DTT、10mM MgCl2、0.01％Brij-35)。每孔加入20μL酶液或20μL无酶稀释缓冲液，开始反应。将所述板摇晃10秒，然后在室温下放置15分钟。反应用50μL 150mM磷酸终止。将90μL反应混合物转移到96孔P81滤板(Whatmann)中，在室温下孵育5分钟。然后，在平板多头抽真空装置(Millipore)上，滤板各孔用200μL75mM磷酸洗涤4次，然后在烤箱中干燥2-3小时。然后，每孔加入Packard MicroScint′0′(30μL)，将该板混合30分钟，然后在Packard Top计数器上进行液体闪烁计数。
(注释)％对照＝(X-B)/(Tot-B)×100％抑制＝100-％对照X＝试验化合物孔的cpmB＝无酶孔的cpmTot＝仅有DMSO溶媒孔的cpm(CDK-1抑制活性)抑制CDK-1(IC50＜100μM)的化合物有2、7、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19、23、24、26、27、28、29、30、31、32、33、35和36。
实施例37[测定CDK-2酶活性抑制的通用方法](化合物的制备)将化合物溶于DMSO中，其浓度为10mM，并以等分试样贮存于-20℃。这些溶于DMSO的化合物储液用DMSO稀释，得到所需的30x储液。将这些储液进行1∶3稀释，以制备10x储液，每50μL反应使用各5μL的溶液。在所有化合物系列稀释中，始终保持DMSO终浓度为3％，以便最大限度地溶解化合物。以300μM-0.001μM的终浓度范围，对化合物进行常规试验，但也可根据其活性，用较低浓度做试验。
(CDK-2测定)a)在圆底聚丙烯96孔板中进行激酶反应。用稀释缓冲液(50mMTris/HCl.pH7.5，0.1mM EGTA，0.1％(v/v)β-巯基乙醇，1mg/ml BSA)，将CDK-2稀释到0.5ng/μL。每孔加入5μL化合物或30％DMSO，接着加入25μL底物混合物(终浓度10μM ATP、0.1mg/ml组蛋白III型-S、0.2μCi33P-γ-ATP的50mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM EGTA、2mMDTT、10mM MgCl2、O.01％Brij-35)。每孔加入20μL酶液或20μL无酶稀释缓冲液，开始反应。将所述板摇晃10秒，然后在室温下放置60分钟。反应用50μL 150mM磷酸终止。将90μL反应混合物转移到96孔P81滤板(Whatmann)中，在室温下孵育5分钟。然后，在平板多头抽真空装置(Millipore)上，滤板各孔用200μL 75mM磷酸洗涤4次，然后在烤箱中干燥2-3小时。然后，每孔加入Packard MicroScint′0′(30μL)，将该板混合30分钟，然后在Packard Top计数器上进行液体闪烁计数。
将25μL底物溶液[O.2mg/ml组蛋白III型-S、20μM ATP、100mMTris缓冲液(pH7.5)、2mM EGTA、4mM DTT、0.02％聚氧乙烯十二烷基醚(23十二烷基醚；Brij 35)、20mM氯化镁、O.2μCi[γ-33P]ATP(比活约110 TBq/mmol)]加入到5μL试验化合物(用5％二甲亚砜作为溶剂)后，再加入20μL CDK2酶液[2.5mU重组人CDK2/细胞周期蛋白A、50mM Tris缓冲液(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1％β-巯基乙醇、0.1％BSA]，开始进行反应。反应在室温下进行15分钟后，加入等体积的70％三氯乙酸(TCA)溶液，以悬浮反应物，然后将90μL反应产物吸附在MultiScreen HV板(Millipore)上并用25％TCA溶液清洗。干燥该板后，加入30μL MicroScint-O(Packard BioScience)，用闪烁计数器测量cpm，以测定其抑制活性。
(注释)％对照＝(X-B)/(Tot-B)×100％抑制＝100-％对照X＝试验化合物孔的cpmB＝无酶孔的cpmTot＝仅有DMSO溶媒孔的cpm(CDK-2抑制活性)抑制CDK-2(IC50＜100μM)的化合物有1、2、6、7、10、11、12、13、14、15、16、23、28、31、32、35、37、38、41、42、43、44、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、63、64、65、68、70、71、72、74、75、76、77、78、80、81、83、84、85、86、87、88、89、91、92、93、95、97、98、102、103、105、107、111、112、113、114、115、116、118、125、126、128、129、131、137、140、148、149、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、175、176、178、179、191、193、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、208、211、212、213、214、215、216、217、219、221、222、223、224、225、226、228、229、231、234、237、238、239、240、243、246、247、248、250、251、252、253、254、256、267、274、282、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、297、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、333、335、340、341、343、350、351、352、353、354、355、356、357、359、360、361、362、366、368、371、410、411、412、417、418、419、420、421、422、423、425、437、441、442、443、444、445、460、463、511、514、762、764、765、772、773、776、778和785。
工业实用性式I所代表的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物及其药物可接受的盐表现出良好的激酶抑制活性，特别是MAPKAP-K2抑制活性。因此，包含所述化合物作为有效成分的药物有望用作激酶所涉及的由蛋白激酶介导的疾病的治疗药或预防药，所述疾病例如炎性疾病、自身免疫性疾病、破骨性疾病、癌症和/或肿瘤生长。
权利要求
1.一种下式I化合物及其药物可接受的盐和其它药物可接受的生物可水解衍生物，包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物、水合物、亲和试剂或前体药物， 其中R1为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基；R2为氢；卤素；-CN；-NO2；-CHO；-G-R7，G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R7为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR8，R8为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基，-NR9R10，R9的定义同R8，R10为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基或-OCH3，-R11，R11为任选取代的5-7元饱和杂环基，所述杂环基含有1-4个选自N、O和S的杂原子，C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；前提条件是当R7为C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时，则G不为化学键；-NR9C(＝O)R12，R9的定义同R8，R12为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基；-NR9C(＝X)OR13，R9和R13可以相同或不同，并且其定义同R8，X为O、S、N-CN或NH；-NR9C(＝X)NR13R14，R9、R13和R14可以相同或不同，并且其定义同R8，X为O、S、N-CN或NH；-NR9SO2R13，R9和R13可以相同或不同，并且其定义同R8；-SR9，R9的定义同R8；或-S(O)mR9，R9的定义同R8，m为1或2；R3为C1-C8任选取代的烷基；C2-C8任选取代的烯基；C2-C8任选取代的炔基；C3-C8任选取代的环烷基；C6-C14未取代的芳基；C6-C14取代的芳基，可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素，-CN，-NO2，-CHO，-G-R15，G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R15为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR16，R16的定义同R8，或-NR17R18，R17和R18可以相同或不同，并且其定义同R8，-NR17C(＝O)R19，R17的定义同R8，R19的定义同R12，-NR17C(＝X)OR18，R17和R18可以相同或不同，并且其定义同R8，X为O、S、N-CN或NH，-NR17C(＝X)NR18R20，R17、R18和R20可以相同或不同，并且其定义同R8，X为O、S、N-CN或NH，-NR17SO2R18，R17和R18可以相同或不同，并且其定义同R8，-S(O)mR17，R17的定义同R8，m为0、1或2，和-SO2NR21R22，R21和R22可以相同或不同，并且其定义同R8，R21和R22可以与连接它们的氮结合在一起形成每个环都为5-7元的单环杂环或二环杂环，并且所述杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环杂环或二环杂环可任选被一个或多个取代基取代；未取代的杂环基；取代的杂环基，可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素，-CN，-NO2，-CHO，-G-R23，G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R23的定义同R15，-NR24C(＝O)R25，R24的定义同R8，R25的定义同R12，-NR24C(＝X)OR26，R24和R26可以相同或不同，并且其定义同R8，X为O、S、N-CN或NH，-NR24C(＝X)NR26R27，R24、R26和R27可以相同或不同，并且其定义同R8，X为O、S、N-CN或NH，-NR24SO2R26，其中R24和R26可以相同或不同，并且其定义同R8，-S(O)mR24，R24的定义同R8，m为0、1或2，和-SO2NR28R29，R28和R29可以相同或不同，并且其定义同R8，R28和R29可以与连接它们的氮结合在一起形成每个环都为5-7元的单环杂环或二环杂环，并且所述杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环杂环或二环杂环可任选被一个或多个取代基取代；任选取代的芳基烷基；任选取代的杂环基烷基；任选取代的芳基烯基；任选取代的杂环基烯基；任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基；R4为氢；卤素；C1-C8任选取代的烷基；C2-C8任选取代的烯基；C2-C8任选取代的炔基；C3-C8任选取代的环烷基；C6-C14任选取代的芳基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基烷基；任选取代的杂环基烷基；任选取代的芳基烯基；任选取代的杂环基烯基；任选取代的芳基炔基；任选取代的杂环基炔基；-OR30，R30的定义同R8；-SR30，R30的定义同R8；-NR30R31，R30和R31可以相同或不同，并且其定义同R8；-NR30C(＝O)R32，R30的定义同R8，R32的定义同R12；-NR30C(＝X)OR31，R30和R31可以相同或不同，并且其定义同R8，X为O、S、N-CN或NH；-NR30C(＝X)NR31R33，R30、R31和R33可以相同或不同，并且其定义同R8，X为O、S、N-CN或NH；或-NR30SO2R31，R30和R31可以相同或不同，并且其定义同R8；R5为C1-C8取代的烷基；C2-C8任选取代的烯基；C2-C8任选取代的炔基；C3-C8取代的环烷基，可提及的C3-C8环烷基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素，-CN，-NO2，-CHO，-G-R34，G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R34的定义同R15，-NR35C(＝O)R36，R35的定义同R8，R36的定义同R12，-NR35C(＝X)OR37，R35和R37可以相同或不同，并且其定义同R8，X为O、S、N-CN或NH，-NR35C(＝X)NR37R38，R35、R37和R38可以相同或不同，并且其定义同R8，X为O、S、N-CN或NH，和-NR35SO2R37，R35和R37可以相同或不同，并且其定义同R8；未取代的杂环基；取代的杂环基，可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R39，G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R39的定义同R15，-NR40C(＝O)R41，R40的定义同R8，R41的定义同R12，-NR40C(＝X)OR42，R40和R42可以相同或不同，并且其定义同R8，X为O、S、N-CN或NH，-NR40C(＝X)NR42R43，R40、R42和R43可以相同或不同，并且其定义同R8，X为O、S、N-CN或NH，和-NR40SO2R42，R40和R42可以相同或不同，并且其定义同R8；任选取代的芳基烷基；任选取代的杂环基烷基；任选取代的芳基烯基；任选取代的杂环基烯基；任选取代的芳基炔基；任选取代的杂环基炔基；或-NR44R45，R44和R45可以相同或不同，并且为C1-C8任选取代的烷基，R44和R45可以与连接它们的氮结合在一起形成5-7元单杂环并且所述单杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单杂环可任选被一个或多个取代基取代；R6为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基；前提条件是R1、R2和R4不全为H；R4不为五氟苯基；R5不为以下(a)所代表的基团(a)C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中烷基或环烷基可任选被苯基或者被一个或多个氟取代基取代。
2.一种下式I-b化合物及其药物可接受的盐和其它药物可接受的生物可水解衍生物，包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物、水合物、亲和试剂或前体药物， 其中R1b为氢、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂芳基炔基；R2b为氢；卤素；-CN；-NO2；-CHO或-G-R52，G为化学键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R52为C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、-OR53，R53为氢、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂芳基炔基，-NR54R55，-NR54C(＝O)R55，-SR54，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，前提条件是当R52为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时，则G不为化学键，其中R54和R55可以相同或不同，并且其定义同R53，或者其中R54和R55一起形成任选取代的环，所述环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子；R3b为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂芳基炔基；R4b为氢、卤素、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、-OR56、-SR56、-NR56R57或-N56C(＝O)R57；其中R56和R57可以相同或不同，并且其定义同R53；或者其中R56和R57一起形成任选取代的环，所述环任选含有一个或多个杂原子；R5b为C1-C6取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；R6b为氢、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基或C3-C8任选取代的环烷基；前提条件是R1b、R2b和R4b不全为H；R4b不为五氟苯基；R5b不为以下(a)所代表的基团(a)C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中烷基可任选被苯基或者被一个或多个氟取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中R1为氢或C1-C8任选取代的烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为氢。
5.权利要求1、3或4中任一项的化合物，其中R2为-NO2、-OC(＝O)R7、-CO2R8或-CONR9R10；其中R7、R8、R9和R10如权利要求1所限定。
6.权利要求1、3或4中任一项的化合物，其中R2为-NR9C(＝O)R12、-NR9C(＝X)OR13、-NR9C(＝X)NR13R14、-NR9SO2R13、-SR9或-S(O)mR9；其中R9、R12、R13、R14和X如权利要求1所限定；m为1或2。
7.权利要求1、3或4中任一项的化合物，其中R2为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基或任选取代的芳基烷基。
8.权利要求1、3或4中任一项的化合物，其中R2为氢、卤素、-CN或-SCH3。
9.权利要求1、3或4中任一项的化合物，其中R2为卤素。
10.权利要求1、3或4中任一项的化合物，其中R2为F。
11.权利要求1、3或4中任一项的化合物，其中R2为氢。
12.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14未取代的芳基、C6-C14取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基。
13.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基。
14.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基，可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R15、-NR17C(＝O)R19和-S(O)mR17；其中R15、R17、R19或G如权利要求1所限定；m为0、1或2。
15.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基，可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R15，G为化学键或-C(＝O)-，R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、-OR16或-NR17R18，-NR17C(＝O)R19和-S(O)mR17；其中R16、R17、R18或R19如权利要求1所限定；m为0、1或2。
16.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基，可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R15，G为化学键，R15为C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、-OR16或-NR17R18，-NR17C(＝O)R19和-S(O)mR17；其中R16、R17、R18或R19如权利要求1所限定；m为0、1或2。
17.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基，可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R15，G为化学键或-C(＝O)-，R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、-OR16或-NR17R18，-NR17C(＝O)R19和-S(O)mR17；其中R16、R17、R18或R19如权利要求1所限定；m为0、1或2。
18.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基，可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R15，G为化学键或-C(＝O)-，R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、-OR16或-NR17R18，-NR17C(＝O)R19和-S(O)mR17；其中R16、R17、R18或R19可以相同或不同，并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基；m为0、1或2。
19.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为C6-C14取代的芳基，可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2和-G-R15，G为-C(＝O)-，R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16或-NR17R18；其中R16、R17或R18如权利要求1所限定。
20.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为未取代的杂环基。
21.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为取代的杂环基。
22.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为取代的杂环基，可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R23、-NR24C(＝O)R25和-S(O)mR24；其中R23、R24、R25或G如权利要求1所限定；m为0、1或2。
23.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为未取代的二环杂芳基。
24.权利要求1、3-11中任一项的化合物，其中R3为取代的二环杂芳基，可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-NO2、-G-R23、-NR24C(＝O)R25和-S(O)mR24；其中R23、R24、R25或G如权利要求1所限定；m为0、1或2。
25.权利要求1、3-24中任一项的化合物，其中R4为卤素、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、-OR30；其中R30如权利要求1所限定。
26.权利要求1、3-24中任一项的化合物，其中R4为C1-C8任选取代的烷基。
27.权利要求1、3-24中任一项的化合物，其中R4为甲基。
28.权利要求1、3-24中任一项的化合物，其中R4为氢。
29.权利要求1、3-28中任一项的化合物，其中R5为C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环基或取代的杂环基。
30.权利要求1、3-28中任一项的化合物，其中R5为C3-C8取代的环烷基，可提及的环烷基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C3-C8任选取代的环烷基和-NR17R18；其中R17或R18如权利要求1所限定。
31.权利要求1、3-28中任一项的化合物，其中R5为取代的环己基，可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C3-C8任选取代的环烷基和-NR17R18；其中R17或R18如权利要求1所限定。
32.权利要求1、3-28中任一项的化合物，其中R5为4-氨基-环己基。
33.权利要求1、3-28中任一项的化合物，其中R5为未取代的杂环基或取代的杂环基，可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C3-C8任选取代的环烷基和-NR17R18；其中R17或R18如权利要求1所限定。
34.权利要求1、3-28中任一项的化合物，其中R5为未取代的哌啶-3-基、未取代的哌啶-4-基或未取代的吡咯烷-3-基。
35.权利要求1、3-28中任一项的化合物，其中R5为取代的哌啶-3-基、取代的哌啶-4-基或取代的吡咯烷-3-基。
36.权利要求1、3-28中任一项的化合物，其中R5为取代的哌啶-3-基、取代的哌啶-4-基或取代的吡咯烷-3-基，可提及的它们的取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基和C3-C8任选取代的环烷基。
37.权利要求1、3-36中任一项的化合物，其中R6为氢。
38.权利要求1、3-36中任一项的化合物，其中R6为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基。
39.一种下式II-26化合物 其中R1-R6如权利要求1所限定；R58为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基；前提条件是R1、R2和R4不全为H。
40.一种下式III-01化合物 其中R1-R4如权利要求1所限定；R58为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基；前提条件是R1、R2和R4不全为H。
41.一种下式IV化合物 其中R1-R4如权利要求1所限定；前提条件是R1、R2和R4不全为H；R4不为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
42.权利要求39、40或41中任一项的化合物，其中R1为氢。
43.权利要求39、40或41中任一项的化合物，其中R2为氢；卤素；-CN；C1-C8任选取代的烷基；C3-C8任选取代的环烷基；-OR8，R8为氢或C1-C8任选取代的烷基；-NR9R10，R9和R10可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基；-C(＝O)NR9R10，R9和R10可以相同或不同，并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基；-NR9C(＝O)R12，R9为氢或C1-C8任选取代的烷基，R12为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基；-NR9C(＝O)OR13，R9为氢或C1-C8任选取代的烷基，R13为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基；-NR9C(＝O)NR13R14，R9和R13可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基，R14为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基；-NR9SO2R13，R9为氢或C1-C8任选取代的烷基，R13为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基；-SR9，R9为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基；或-SO2R9，R9为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
44.权利要求39、40或41中任一项的化合物，其中R3为取代的苯基，可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素，-CN，-NO2，C1-C8任选取代的烷基，C2-C8任选取代的炔基，C6-C14任选取代的芳基，任选取代的杂环基，-OR16，R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基，-NR17R18，R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基，和-C(＝O)NR17R18，R17和R18可以相同或不同，并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基；未取代的二环杂芳基；取代的二环杂芳基，可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素，-CN，-NO2，C1-C8任选取代的烷基，C6-C14任选取代的芳基，任选取代的杂环基，-OR16，R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基，-NR17R18，R17和R18可以相同或不同，并且为氢或C1-C8任选取代的烷基，-NHC(＝O)R19，R19为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基；和-SR17，R17为C1-C8任选取代的烷基。
45.权利要求39、40或41中任一项的化合物，其中R4为氢、甲基或乙基。
46.权利要求39的化合物，其中R5优选选自环己基，可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2；未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基，可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2。
47.权利要求39的化合物，其中R6为氢。
48.权利要求39、40或41中任一项的化合物，其中R58为叔丁基或苄基。
49.权利要求39的化合物，其中R1为氢；R2为氢、-CN、-SCH3、-NH2、-COOH或COCF3；R3为取代的苯基，可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH；R4为氢或-CH3；R5为4-氨基-环己基或哌啶-3-基；R6为氢；R58为叔丁基；前提条件是R1、R2和R4不全为H。
50.权利要求40的化合物，其中R1为氢；R2为氢、-CN、-SCH3、-NH2、-COOH或COCF3；R3为取代的苯基，可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH；R4为氢或-CH3；R58为叔丁基；前提条件是R1、R2和R4不全为H。
51.权利要求41的化合物，其中R1为氢；R2为氢、-CN、-SCH3、-NH2、-COOH或COCF3；R3为取代的苯基，可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH；R4为氢或-CH3；前提条件是R1、R2和R4不全为H。
52.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中除去下列化合物II上的Boc保护基
53.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物III与式R5R6NH化合物反应
54.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物IV与式R5R6NH化合物反应
55.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物IV与二碳酸二叔丁酯反应
56.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物V与式R3NH2或R3NH(COCH3)化合物反应
57.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物VI与磷酰氯或苯基膦酰二氯反应
58.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物VII与式R4CH(CO2Me)2或R4CH(CO2Et)2化合物反应
59.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物V-01与卤化剂、硫氰化剂或酰化剂反应
60.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物IV-01与格氏试剂反应
61.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-01与卤化剂反应
62.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-01与式(CF3CO)2O化合物反应
63.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-03与氢氧化物反应，以水解酯基 R67为甲基或乙基。
64.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-04与式R9R10NH化合物在肽偶联剂存在下发生反应
65.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-06在霍夫曼重排条件下经异氰酸酯中间体重排，然后除去碳酸酯基
66.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-08与式R12COCl、R12COOH、R10SO2Cl、R10NCO或R10NCS化合物反应
67.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-13与醇衍生物在Mitsunobu条件下缩合 Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
68.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-15与硼酸衍生物在金属催化剂存在下、在Suzuki-Miyaura偶联条件下反应 Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
69.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-15与1-炔在金属催化剂存在下、在Sonogashira偶联条件下反应 Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
70.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-18与式R16R17NH化合物在肽偶联剂存在下反应 Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
71.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-20与烷基锂试剂反应
72.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-22与烷基卤反应，然后除去三氟乙酰基
73.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-08与醛在还原剂存在下反应
74.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物II-24与烷基卤在氢化钠存在下反应
75.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物I-26与氢气在披钯活性碳存在下反应或者与氯甲酸酯反应，然后与甲醇反应 R60为苄基或p-MeO-苄基；n为1、2或3。
76.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法，其中使下列化合物V-04与还原剂或二醇衍生物反应，形成缩醛
77.一种组合物，所述组合物包含权利要求1、3-38中任一项限定的化合物以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
78.权利要求77的组合物，所述组合物还包含一种或多种活性药物。
79.一种制备权利要求77或78限定的组合物的方法，所述方法包括将权利要求1、3-38中任一项限定的化合物与药物可接受的载体或稀释剂混合，任选加入另外的活性药物。
80.权利要求1、3-38中任一项限定的化合物、或权利要求77或78中任一项限定的组合物，其用于药物。
81.权利要求1、3-38中任一项限定的化合物、或权利要求77或78中任一项限定的组合物，其用于抑制蛋白激酶。
82.权利要求1、3-38中任一项限定的化合物、或权利要求77或78中任一项限定的组合物，其用于选择性抑制促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MAPKAP-K2)。
83.权利要求1、3-38中任一项限定的化合物、或权利要求77或78中任一项限定的组合物，其用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)。
84.权利要求1、3-38中任一项限定的化合物、或权利要求77或78中任一项限定的组合物，其用于预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病。
85.权利要求84的化合物或组合物，其中所述疾病是包括痴呆在内的神经变性性疾病/神经科疾病、炎性疾病、细胞凋亡相关疾病、特别是神经元凋亡相关疾病、中风、脓毒症、自身免疫性疾病、破骨性疾病、增殖性疾病、糖尿病、癌症、肿瘤生长、感染性疾病、变态反应、局部缺血再灌注损伤、心脏病发作、血管生成性疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和/或凝血酶诱导的血小板聚集。
86.权利要求84的化合物或组合物，其中所述疾病是炎性疾病和/或自身免疫性疾病。
87.权利要求84的化合物或组合物，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
88.权利要求87的化合物或组合物，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾小球性肾炎、硬皮病、斯耶格伦综合征、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、牛皮癣或移植物抗宿主病。
89.权利要求87的化合物或组合物，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、牛皮癣、关节强硬性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或节段性回肠炎。
90.一种治疗或预防个体的由蛋白激酶介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述个体权利要求1、3-38中任一项要求保护的化合物或者权利要求77或78限定的组合物。
91.权利要求90的方法，其中其中所述个体需要治疗或预防所述疾病。
92.权利要求90或91的方法，其中所述疾病是包括痴呆在内的神经变性性疾病/神经科疾病、炎性疾病、细胞凋亡相关疾病、特别是神经元凋亡相关疾病、中风、脓毒症、自身免疫性疾病、破骨性疾病、增殖性疾病、糖尿病、癌症、肿瘤生长、感染性疾病、变态反应、局部缺血再灌注损伤、心脏病发作、血管生成性疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和/或凝血酶诱导的血小板聚集。
93.权利要求90或91的方法，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
94.权利要求93的方法，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、牛皮癣、关节强硬性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或节段性回肠炎。
95.权利要求90-94中任一项的方法，其中一种或多种活性药在给予所述化合物同时、之后或序贯给予所述个体。
96.权利要求1、3-38中任一项的化合物在制备用于预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途。
97.权利要求96的用途，其中所述疾病是包括痴呆在内的神经变性性疾病/神经科疾病、炎性疾病、细胞凋亡相关疾病、特别是神经元凋亡相关疾病、中风、脓毒症、自身免疫性疾病、破骨性疾病、增殖性疾病、糖尿病、癌症、肿瘤生长、感染性疾病、变态反应、局部缺血再灌注损伤、心脏病发作、血管生成性疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和/或凝血酶诱导的血小板聚集。
98.权利要求96的用途，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
99.权利要求98的用途，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、牛皮癣、关节强硬性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或节段性回肠炎。
100.权利要求96或97的用途，其中一种或多种活性药在给予所述化合物同时、之后或序贯给予所述个体。
101.一种用于测定权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的活性的方法，所述方法包括为测定所述活性提供系统并测定权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的活性。
102.权利要求101的方法，其中所述方法是用于测定所述化合物的蛋白激酶抑制活性。
103.一种抑制蛋白激酶活性或功能的方法，所述方法包括使蛋白激酶接触权利要求1、3-38中任一项限定的化合物或者权利要求77或78限定的组合物。
104.权利要求103的方法，所述方法在研究模型中、在体外、在计算机芯片上或者在体内例如在动物模型中实施。
全文摘要
式I所代表的吡唑并[1，5－a]嘧啶衍生物及其药物可接受的盐表现出良好的激酶抑制活性。因此，包含所述化合物作为有效成分的药物有望用作激酶所涉及的由蛋白激酶介导的疾病的治疗药或预防药，所述疾病例如炎性疾病、自身免疫性疾病、破骨性疾病(destructivebone disorder)、癌症和/或肿瘤生长。
文档编号A61P43/00GK1780840SQ20048001118
公开日2006年5月31日 申请日期2004年3月1日 优先权日2003年2月28日
发明者片冈健一郎, 铃木直贵, 小杉知巳, 今井穣, 牧野弘明, 高桑美香, 鹈木元, 藤野爱子, 大上泰弘, 山越优子, 彬浦聪, D·R·米彻尔, D·J·辛普森, C·J·哈里斯, J·勒 申请人:帝人制药株式会社