用于治疗肥胖的肽的制作方法

专利名称：用于治疗肥胖的肽的制作方法
技术领域：
明涉及新肽，其对一种或多种黑素皮质素受体是特异性的，且能发挥较长的活性，涉及所述肽在治疗中的应用，涉及包含将所述肽施用给患者的治疗方法，还涉及所述肽在生产药物中的应用。
背景技术：
肥胖是许多常见病，例如动脉粥样硬化、高血压、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、dyslipidaemia、冠心病、骨关节炎和多种恶性肿瘤发展的众所周知的危险因素。它还会通过减少的运动性和降低的生活质量来造成显著的问题。肥胖的发生和由此引起的这些疾病正在所有的工业化国家中增长。迄今为止仅可以得到少量的药理学治疗，即西布曲明(通过血清素激活的和去甲肾上腺素机理发挥作用，Abbott)和奥利司他(减少从肠的脂肪摄入，Roche Pharm)。但是，鉴于肥胖作为在严重的、甚至致命的和常见的疾病中的危险因素的重要作用，仍然需要用于治疗肥胖的药物化合物。
术语肥胖是指过量的脂肪组织。在这方面，最好将肥胖看作会导致健康风险的任意程度过量的脂肪。仅仅可以估计正常的和肥胖的个体之间的差异，但是肥胖导致的健康风险可能是具有更多的肥胖倾向的连续体。但是，在本发明的上下文中，身体质量指数(BMI＝以千克计的体重/以米计的身高的平方)超过25的个体应当视作肥胖的。
即使轻微的肥胖也会增加早产儿死亡、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、胆囊病和某些类型的癌症的风险。在工业化的西方国家，肥胖流行在过去的数十年中显著增加。鉴于肥胖的高流行和它的健康后果，它的治疗应当具有高度的公共卫生优先性。
当能量摄入超过能量消耗时，多余的卡路里会储藏在脂肪组织中，如果延长这样的净正平衡，则产生肥胖，即重量平衡有2个组分，任一侧(摄入或消耗)的异常都会导致肥胖。
前阿黑素皮质素(POMC)是β-内啡肽和黑素皮质素肽，包括促黑激素(α-MSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的前体。POMC在几种周边和中枢组织，包括黑素细胞、垂体和下丘脑神经元中表达。POMC前体在不同的组织中进行不同的处理，导致依赖于表达位点的不同的黑素皮质素肽的表达。在垂体前叶中，主要生成ACTH，而在垂体中叶和下丘脑神经元中，主要的肽是α-MSH、β-MSH、去乙酰-α-MSH和β-内啡肽。已经证实了几种黑素皮质素肽(包括ACTH和α-MSH)在注射进大鼠脑室内后具有抑制食欲的活性(Vergoni等，EuropeanJournal of Pharmacology179，347-355(1990))。使用人造的环状α-MSH类似物MT-II也得到了抑制食欲的效果。
已经鉴别出了5种黑素皮质素(melanocortin)受体亚型的家族(黑素皮质素受体1-5，也称作MC1，MC2，MC3、MC4和MC5)。MC1，MC2和MC5主要在外周组织中表达，而MC3和MC4主要中枢地表达，但是MC3也在外周组织中表达。还已经证实MC3受体除了参与能量体内平衡外，还参与几种炎性疾病。MC3激动剂对这些疾病(例如痛风性关节炎)也具有积极效果。MC5主要外周表达，已经证实它参与外分泌和炎症。证实了MC4会参与体重和饮食行为的调节，因为MC4敲除的小鼠会发展肥胖(Huzar等，Cell88，131-141(1997))。agouti(MC1，MC3和MC4拮抗剂)的异常中枢表达或在脑中内源产生的MC3和MC4拮抗剂(agouti基因相关肽，AGRP)的过表达的进一步研究表明，这2种拮抗剂的过表达会导致肥胖的发展(Kleibig等，PNAS92，4728-4732(1995))。而且，icv注射AGRP的C-端片段，会增加饮食和对抗α-MSH对食物摄入的抑制作用。
在人类中，已经描述了推测是由于MC4的移码突变导致的肥胖家族的几个案例(例如Yeo等，Nature Genetics20，111-112(1998)，Vaisse等，Nature Genetics20，113-114)。
总之，MC4激动剂可以用作减食欲药，且可以用于治疗肥胖或肥胖相关病以及治疗其它的疾病、障碍或紊乱，它们通过MC4的活化得以改善。
MC4拮抗剂可以用于治疗cachaxia、厌食症，和用于治疗虚弱的老龄患者的消瘦。而且，MC4拮抗剂可以用于治疗慢性疼痛、神经病和神经性炎症。
大量的专利申请公开了作为黑素皮质素受体调节剂的小分子，其中的实例是WO 03/009850、WO03/007949和WO 02/081443。
许多专利还公开了肽作为黑素皮质素受体调节剂的应用，例如WO 03/006620，US 5731，408和WO 98/27113。Hadley在Pigment CellRes.，4，180-185，1991中得到了与脂肪酸缀合的特定促黑细胞肽的持久作用，所述的持久作用通过由缀合的脂肪酸造成的调节剂从可逆的向不可逆的作用的转化来实现。
发明概述本发明的发明人已经惊奇地发现，特定的肽缀合物对一种或多种黑素皮质素受体(即MC1，MC2，MC3、MC4或MC5受体)具有高调控作用。因此，本发明涉及根据式I的肽R1-X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-R2[I]其中与N-端NH2-基团结合的R1不存在，或代表C1-4烷酰基或R4，它是一个延长基团(protracting group)，其任选地通过连接物S结合到X；X代表一个键或氨基酸、二肽或三肽残基，其中氨基酸可以是天然的或合成的；X1代表一个键或在侧链上具有官能团的氨基酸残基，延长基团R4可以任选地通过连接物S结合到该侧链上；X2代表一个键或氨基酸、二肽、三肽或四肽残基，其中氨基酸可以是天然的或合成的；X3代表一个键或能任选地与X10成桥的氨基酸残基；X4代表一个键或氨基酸或二肽残基，其中氨基酸可以是天然的或合成的；X5代表氨基酸残基，它选自His，Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(ε-烷基)，Gln(ε-芳基)，Asn，Asn(ε-烷基)，Asn(ε-芳基)，Ser，Thr，Cys，F-Pro，Pro，Hyp，(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸，Trp，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，4-吡啶基丙氨酸，2-噻吩基丙氨酸，3-噻吩基丙氨酸，4-噻唑基丙氨酸，2-呋喃基丙氨酸，3-呋喃基丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基任选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、苯甲酰基、甲基、三氟甲基、或氰基取代；X6代表(D)-Phe，其中所述(D)-Phe的苯基任选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、甲基、三氟甲基、或氰基取代；X7代表Arg；X8代表Trp或2-naphtyl丙氨酸；X9代表一个键或氨基酸，或二肽残基，其中氨基酸可以是天然的或合成的；X10代表一个键或氨基酸残基，后者能任选地与X3成桥；X11代表一个键，氨基酸或二肽，其中氨基酸可以是天然的或合成的；R2代表-OH或-NRR’，其中R和R’独立地代表氢、C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基；其中式I的肽任选地通过内酰胺或二硫桥键从X3至X10环化；条件是，根据式I的化合物包含一个延长基团；另一个条件是，式I化合物包含至少7个氨基酸残基；和其任意的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
本发明还涉及式I化合物在治疗中的应用，更具体地涉及包含式I化合物的药物组合物。
本发明还涉及治疗方法，其包括给有此需要的对象施用有效量的式I化合物。
本发明还涉及式I化合物在生产药物中的应用。
定义使用前缀结构Cx-y-烷基、Cx-y-链烯基、Cx-y-炔基或Cx-y-环烷基表示具有x至y个碳原子的指定类型的基团。
如本文所使用的没有前缀的术语“烷基”是指直链或支链的饱和的单价的具有例如1-10个碳原子的烃基，例如C1-8-烷基。典型的C1-8-烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、新戊基、正戊基、正己基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基等。如本文所使用的术语“C1-8-烷基”也包括仲C3-8-烷基和叔C4-8-烷基。更一般地，术语“烷基”意指伯、仲和叔烷基。
如本文所使用的没有前缀的术语″链烯基″指直链或支链的具有例如2-10个碳原子和至少1个碳-碳双键的单价非芳香的烃基，例如C2-8-链烯基。典型的C2-8-链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基和2，4-己二烯基、5-己烯基。
在本上下文中，使用的无前缀术语“炔基”意指直链或支链的具有例如2-10个碳原子的非芳香的单价烃基，其具有至少一个碳-碳三键和任选的一个或多个碳-碳双键。炔基的实例包括2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-己二烯-5-炔基。
在本上下文中，术语“烷酰基”意指式-C(O)-R’的基团，其中R’是如上所述的烷基。
在本上下文中，术语“烯酰基(alkenoyl)”意指式-C(O)-R”的基团，其中R”是如上所述的链烯基。
在本上下文中，术语“炔酰基(alkynoyl)”意指式-C(O)-R_的基团，其中R_是如上所述的炔基。
术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
术语“烷氧基”意指式-O-R’的基团，其中R’是如上所述的烷基。
在本上下文中，术语“芳基”意指碳环芳香环基团或稠合的芳香环系统基团，其中至少一个环是芳香的。典型的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。
在本上下文中，AA(X)(其中AA表示氨基酸)意指X是连接到氨基酸侧链中的官能团上。
当提及2个氨基酸成桥时，意指2个氨基酸的侧链中的官能团已经反应形成共价键。
在本上下文中，术语“激动剂”意指能活化受体的物质。
在本上下文中，术语“拮抗剂”意指能中和或抵消激动剂的作用的物质。
在本上下文中，术语“药学上可接受的盐”意指对患者无害的盐。这样的盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和烷基化的铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、醋酸、三氯醋酸、三氟醋酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟基乙酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、pamoic acid、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二胺四乙酸、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的无机酸或有机酸的酸加成盐的其它实例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的药学上可接受的盐，其在这里引作参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵和烷基化的铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。
如本文所使用的化合物的″治疗有效量″是指足以治愈、减轻或部分地阻止特定疾病和其并发症的临床表现的量。将足以实现该目的的量定义为″治疗有效量″。对于每个目的的有效量取决于疾病或损伤的严重性，以及对象的体重和总体状况。应当理解，通过设计分值矩阵并测试矩阵中的不同点，使用常规实验可以确定适当的剂量，这都属于熟练的医生或兽医的常识。
如本文所使用的术语“治疗”指为抵抗疾病(例如紊乱或障碍)而管理和护理患者。该术语意在包括针对患者患有的特定疾病的全谱治疗，例如施用活性化合物来减轻症状或并发症，延迟疾病、紊乱或障碍的进展，减轻或缓解症状或并发症，和/或治愈或消除疾病、紊乱或障碍，以及预防疾病，其中预防应当理解成为抵抗疾病、紊乱或障碍而管理和护理患者，还包括施用活性化合物来预防症状或并发症的发作。要治疗的患者优选地是哺乳动物，特别是人类，但是它也可以包括狗、猫、牛、羊和猪等。
如本文所使用的，术语“溶剂化物”是溶质(in casu，根据本发明的化合物)和溶剂形成的特定化学计量学复合物。溶剂可以是例如水、乙醇或醋酸。
另外，下面的缩写具有给定的含义。



发明描述在一个实施方案中，其中根据式I的肽可以是环状的或非环状的，R4代表直链的、分支的和/或环状的C8-22烷酰基、C8-22烯酰基或C8-22炔酰基，它们都任选地被一个或多个选自羟基、卤素、羧基和芳基的取代基取代，其中所述的芳基可以任选地进一步被一个或多个选自羟基、卤素和羧基的取代基取代；或者其中R4代表C7-17烷基-C(O)-NH-S(O)2-C(O)-，其中所述的烷基可以被一种或多种卤素(例如氟)取代；或者其中R4代表R5-C(O)-NH-S(O)2-(CH2)3-C(O)-，其中R5代表1-(4-苯甲酰基苯基；或者其中R4代表由式II或IIa表示的甾族化合物
其中每个R3独立地代表氢、羟基或R3与将其结合到环碳上的键一起构成＝O；或者其中R4代表根据式III，IIIa，IIIb，IV或IVa的结构 其中n是1，2，或3；每个mPEG独立地代表分子量为约2kDa至约50kDa的甲氧基聚乙二醇；每个A独立地代表氢或C1-4烷基；且其中X3代表Lys，Orn，2，4-二氨基丁酸，2，3-二氨基丙酸，Cys，homoCys，Glu，Asp，Gln或Asn；且其中X10代表Lys，Orn，2，4-二氨基丁酸，2，3-二氨基丙酸，Cys，homoCys，Glu，Asp，Gln或Asp；且其中连接物S(如果存在)代表β-丙氨酸，Glu，Gly-Gln，Gly-Glu，Gly-His或 y是1，2，3，4或5。
环状的式I化合物在该实施方案中，X3和X10之间有一个键，以通过二硫桥键(X3，X10独立地为Cys或homoCys)或通过X3或X10的侧链中的酸与X10或X3的侧链中的胺之间的内酰胺，使式I化合物成环状。
在一个实施方案中，X是一个键。
在一个实施方案中，X1代表一个键。
在一个实施方案中，X2代表Nle。
在一个实施方案中，X3代表Glu或Aps，且X10代表Lys，Orn，2，4-二氨基丁酸或2，3-二氨基丙酸。更具体地，X3代表Glu或Asp，且X10代表Lys。
在一个实施方案中，X4代表一个键。
在一个实施方案中，X5代表Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(ε-烷基)，Gln(ε-芳基)，Asn，Asn(ε-烷基)，Asn(ε-芳基)，Ser，Thr，Cys，F-Pro，Pro，Hyp，(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸，Trp，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，2-PyAla，3-PyAla，4-PyAla，2-噻吩基丙氨酸，3-噻吩基丙氨酸，4-噻唑基丙氨酸，2-呋喃基丙氨酸，3-呋喃基丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基任选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、苯甲酰基、甲基、三氟甲基、或氰基取代。
在一个实施方案中，X5代表His。
在一个实施方案中，X5代表3-PyAla，Hyp，Gln或Asn。
在一个实施方案中，X9代表一个键。
在一个实施方案中，X11代表一个键。
在一个实施方案中，R2代表-NH2。
在一个实施方案中，X6-X7-X8-X9-X10代表D-Phe-Arg-Trp-Lys。
在一个实施方案中，根据式I的化合物选自R4-Nle-c[Asp-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2(SEQ ID NO1)；R4-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2(SEQ ID NO2)；R4-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2(SEQ ID NO3)；R4-Nle-c[Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2(SEQ ID NO4)；R4-Nle-c[Asp-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2(SEQ ID NO5)；R4-Nle-c[Glu-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2(SEQ ID NO6)；R4-Nle-c[Asp-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2(SEQ ID NO7)；R4-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2(SEQ ID NO8)；R4-Nle-c[Asp-3-PyAla-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2(SEQ ID NO9)；R4-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2(SEQ ID NO10)；R4-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2(SEQ ID NO11)；R4-Nle-c[Glu-Gln-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2(SEQ ID NO12)；R4-Nle-c[Asp-Gln-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2(SEQ ID NO13)；R4-Nle-c[Glu-Asn-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2；和(SEQ ID NO14)R4-Nle-c[Asp-Asn-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2(SEQ ID NO15)。
在一个实施方案中，X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-R2代表Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO16)或Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO2)。
在一个实施方案中，X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-R2代表Nle-c [Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO17)。
在一个实施方案中，X-X1-X2由式Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6的基团代表，其中Z1代表Gly；Z2代表Ser，(D)-Ser或Thr；Z3代表Gln，Asn，(D)-Gln或(D)-Asn；Z4代表His，homoArg，Arg，Lys或Orn；Z5代表Ser，(D)-Ser或Thr；和Z6代表Nle。更具体地，X3代表Glu，且X10代表Lys，且更具体地X4，X9和X11代表一个键。在该实施方案中，X5可以代表Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(ε-烷基)，Gln(ε-芳基)，Asn，Asn(ε-烷基)，Asn(ε-芳基)，Ser，Thr，Cys，Pro，F-Pro，Hyp，(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸，Trp，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，2-PyAla，3-PyAla，4-PyAla，2-噻吩基丙氨酸，3-噻吩基丙氨酸，4-噻唑基丙氨酸，2-呋喃基丙氨酸，3-呋喃基丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基任选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、苯甲酰基、甲基、三氟甲基、或氰基取代。更具体地，X5可以代表F-Pro，Hyp或Gln。更具体地，R2代表-NH2，且特别提到的是代表(D)-Phe-Arg-Trp-Lys的X6-X7-X8-X9-X10。
在一个实施方案中，式Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6的基团选自Gly-Ser-Asn-Asn-Thr-Nle(SEQ ID NO18)；Gly-Ser-Asn-homoArg-Thr-Nle(SEQ ID NO19)；Gly-Ser-DAsn-His-Thr-Nle(SEQ ID NO20)；Gly-Ser-DAsn-homoArg-Thr-Nle(SEQ ID NO21)；Gly-Ser-Gln-Arg-Ser-Nle(SEQ ID NO22)；Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle(SEQ ID NO23)；Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle(SEQ ID NO24)；Gly-Ser-Gln-homoArg-Thr-Nle(SEQ ID NO25)；Gly-Ser-Gln-Lys-Ser-Nle(SEQ ID NO26)；Gly-Ser-Gln-Orn-Ser-Nle(SEQ ID NO27)；Gly-Ser-Ser-His-Thr-Nle和(SEQ ID NO28)Gly-Ser-Ser-Tyr-Thr-Nle(SEQ ID NO29)。
在一个实施方案中，X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-R2选自环[Glu-3-PyAla-(D)-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO30)；环[Glu-F-Pro-(D)-Phe-Arg-Trp-Lys]]-NH2(SEQ ID NO31)；环[Glu-Gln-(D)-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO32)；环[Glu-Hyp-(D)-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO33)；和环[Glu-Met(O2)-(D)-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO34)。
非环状肽在一个实施方案中，式I化合物是非环状的。
在一个实施方案中，X代表一个键。
在一个实施方案中，X代表氨基酸残基，例如Ser。
在一个实施方案中，X1代表Lys(Nεβ-Ala-R4)。
在一个实施方案中，X1代表一个键。
在一个实施方案中，X2代表Tyr-Ser-Nle。
在一个实施方案中，X2代表Ser-Nle。
在一个实施方案中，X2代表Ser-Tyr-Ser-Nle。
在一个实施方案中，X3代表Glu。
在一个实施方案中，X4代表一个键。
在一个实施方案中，X5代表Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(ε-烷基)，Gln(ε-芳基)，Asn，Asn(ε-烷基)，Asn(ε-芳基)，Ser，Thr，Cys，F-Pro，Pro，Hyp，(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸，Trp，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，2-PyAla，3-PyAla，4-PyAla，2-噻吩基丙氨酸，3-噻吩基丙氨酸，4-噻唑基丙氨酸，2-呋喃基丙氨酸，3-呋喃基丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基任选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、苯甲酰基、甲基、三氟甲基、或氰基取代。
在一个实施方案中，X5代表His。
在一个实施方案中，X5代表Gln，Hyp，3-PyAla，Ala或Ser。
在一个实施方案中，X9代表Gly。
在一个实施方案中，X10代表Lys或Arg。
在一个实施方案中，X11代表Pro-Val。
在一个实施方案中，R2代表-NH2。
在一个实施方案中，R1-X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-R2代表选自下述的化合物CH3C(O)-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO35)’CH3C(O)-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Tyr-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO36)，CH3C(O)-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO37)，CH3C(O)-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO38)，CH3C(O)-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO39)，和CH3C(O)-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO40)。
在一个实施方案中，R1-X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-R2代表选自下述的化合物CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO41)，CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO42)，CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO43)，CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO44)，CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO45)，CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO46)，和CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO47)。
在一个实施方案中，R1-X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-R2代表选自下述的化合物R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO48)，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO49)，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO50)，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO51)，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO52)，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Gln-D-Ph e-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO53)，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO54)，和R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO55)。
延长基团R4取代基的一个功能是延长化合物的作用，即延迟它们发挥生物学活性的时间。在稍作改进的实验I中，通过对比其中没有R1和R4的化合物和其中R4代表延长取代基的实验化合物，可以评价延长作用。使该实验持续一段时间T，直到大鼠吃掉的量与它们在实验前的相同。测量了认为是延长基团的R4的T值和没有R1和R4时的T值，并计算出差异ΔT。导致ΔT大于3小时、例如大于7小时、例如大于12小时、例如大于12小时、例如大于24小时、例如大于48小时、例如大于72小时的基团视作延长基团。在本发明的上下文中，R1可能代表的Cl-4烷酰基不视作延长基团。
与其中没有R1和R4的化合物相比，R4除了能延长化合物的作用外，还可以增强本发明的化合物调控黑素皮质素受体的效力。通过在本文的实验VI所述的黑素皮质素实验中测试该化合物，可以测量这种增强的效力。
在一个实施方案中，R4代表直链的、分支的和/或环状的C8-20烷酰基、C8-20烯酰基或C8-20炔酰基，它们都可以任选地被一个或多个选自羟基、卤素、羧基和芳基的取代基取代，其中所述的芳基可以任选地进一步被一个或多个选自羟基、卤素和羧基的取代基取代。
在一个实施方案中，R4代表直链的、分支的和/或环状的C14-16烷酰基、C14-16烯酰基或C14-16炔酰基，它们都可以任选地被一个或多个选自羟基、卤素、羧基和芳基的取代基取代，其中所述的芳基可以任选地进一步被一个或多个选自羟基、卤素和羧基的取代基取代。
在一个实施方案中，R4代表直链的Cl0-20烷酰基、C14-16烷酰基或C8-17烷酰基。
在一个实施方案中，R4代表辛酰基，癸酰基，十二烷酰基，十四烷酰基，十六烷酰基，十八烷酰基，9-羧基-壬酰基，11-羧基-十一烷酰基，13-羧基-十三烷酰基，15-羧基-十五烷酰基，17-羧基-十七烷酰基，金刚烷-1-基-乙酰基，4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基，胆酰基(choloyl)石胆酰基(lithocholyl)或mPEG2000。
在一个实施方案中，R4代表能结合血浆蛋白(例如白蛋白)的基团。可以如J.Med.Chem，43，2000，1986-1992所述检测化合物结合白蛋白的能力，其在这里引作参考。在本上下文中，如果Ru/Da大于0.05，例如大于0.10，例如大于0.12或甚至大于0.15，则将化合物定义为能结合白蛋白。
本发明的具体化合物式I化合物的具体实例包括辛酰基-Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO56)，癸酰基-Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO57)，十四烷酰基-Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO58)，(金刚烷-1-基)乙酰基-Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO59)，十四烷酰基-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO60)，癸酰基-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO61)，(金刚烷-1-基)乙酰基-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO62)，乙酰基-Ser-Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ IDNO63)，乙酰基-Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO64)，十六烷酰基-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQID NO65)，十六烷酰基-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO66)，2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO67)，十六烷酰基-βAla-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO68)，十六烷酰基-βAla-Ala-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ IDNO69)，
乙酰基-Ser-Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO70)，mPEG(2000)乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO71)，2-[2-(石胆酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-βAla-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO72)，2-[2-(15-羧基十五烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-βAla-Ala-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO73)，乙酰基-Ser-Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)-Ser-Phe-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO74)，2-[2-(15-羧基十五烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Ser-Gln-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO75)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO76)，15-羧基十五烷酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO77)，4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO78)，4-[2-(4-苯甲酰基苯基)丙酰基氨磺酰基]丁酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO79)，2-[2-(十八烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO80)，2-[2-(十八烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO81)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO82)，2-[2-(15-羧基十五烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO83)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO84)，4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly-Ser-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO85)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO86)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO87)，4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly-Ser-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO88)，3-(2-{2-[2-(2-(十六烷酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)丙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO89)，2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO90)，2-[2-(十四烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO91)，十六烷酰基-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO92)，十六烷酰基-Gly-Gln-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO93)，十六烷酰基-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO94)，十六烷酰基-Gly-Glu-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO95)，十六烷酰基-Glu-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO96)，十六烷酰基-Glu-4-Abu-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO97)，2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO98)，2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO99)，2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gln-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO100)，2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Glu-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO101)，2-[2-(2-{2-[2-(十二烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ IDNO102)，2-{2-[4-氨甲酰基-2-(2-(十六烷酰基氨基)乙酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO103)，2-{2-[4-羧基-2-(2-十六烷酰基氨基)乙酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ IDNO104)，2-{2-[2-(2-(十六烷酰基氨基)乙酰基氨基)-3-(咪唑-4-基)丙酰基氨基]乙氧基}乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO105)，十二烷酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ IDNO106)，十六烷酰基-Gly-Thr-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO107)，辛酰基-Gly-Ser-D-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO108)，癸酰基-Gly-Ser-D-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO109)，十二烷酰基-Gly-Ser-D-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO110)，十四烷酰基-Gly-Ser-D-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO111)，十六烷酰基-Gly-Ser-D-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO112)，十八烷酰基-Gly-Ser-D-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO113)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-F-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO114)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-F-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO115)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-F-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO116)，十六烷酰基-Gly-Ser-Asn-homoArg-Thr-Ser-Nle-c[Glu-F-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO117)，3-{2-[2-(2-{2-[4-(4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9，9-十三氟壬酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酰基-Gly-Ser-Gln-homoArg-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO118)，十六烷酰基-Gly-Ser-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO119)，十六烷酰基-Gly-Ser-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO120)，十六烷酰基-Gly-Ser-Ser-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO121)，十六烷酰基-Gly-Ser-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO122)，十六烷酰基-Gly-Ser-D-Asn-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO123)，十六烷酰基-Gly-Ser-Asn-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO124)，十六烷酰基-Ser-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO125)，十六烷酰基-Gln-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO126)，十六烷酰基-Ser-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO127)，十六烷酰基-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO128)，和十六烷酰基-Ser-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO129)。
从权利要求书中可以明白本发明的其它实施方案。
在本发明的一个实施方案中，该化合物是黑素皮质素受体的激动剂。
在本发明的一个实施方案中，该化合物是MC-4的激动剂。
在本发明的一个实施方案中，该化合物是MC-4的选择性激动剂。在该上下文中，选择性应当理解为化合物相对于MC1、MC3和/或MC5的活性。如果化合物与作为有效的MC1、MC3和/或MC5激动剂相比是明显更有效的MC4激动剂，则视为选择性的MC4激动剂。在如实验IV(MC1)和实验V(MC4)所述的受体结合实验中，检测化合物相对于MC1和MC4的效力。如果化合物对于MC4的效力比对于MC1的效力大于10倍、例如大于50倍、例如大于100倍，则将其视为相对于MC1的选择性的MC4激动剂。在如实验II(MC 3和MC5)和实验III(MC4)所述的功能实验中，检测了化合物对于MC3、MC4和MC5的效力。如果化合物对于MC4的效力比对于MC3的效力大于10倍、例如大于50倍、例如大于100倍，则将其视为相对于MC3的选择性的MC4激动剂。如果化合物对于MC4的效力比对于MC5的效力大于10倍、例如大于50倍、例如大于100倍，则将其视为相对于MC5的选择性的MC4激动剂。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是相对于MC1、相对于MC3、相对于MC5、相对于MC1和MC3、相对于MC1和MC5、相对于MC3和MC5或相对于MC1、MC3和MC5的选择性的MC4激动剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物是选择性的MC4激动剂和MC3拮抗剂。在该上下文中，如果化合物是如上所述的相对于MC1和MC5的选择性的MC4激动剂，且如实验II所述测量其能拮抗MC3，则将其视为选择性的MC4激动剂和MC3拮抗剂。将IC50值小于100nM、例如小于10nM、例如小于5nM、例如小于1nM的视为MC3拮抗剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物是选择性的MC3激动剂和选择性的MC4激动剂。在该上下文中，如果化合物与作为有效的MC1和MC5激动剂相比是明显更有效的MC3和MC4激动剂，则将其视为选择性的MC3和MC4激动剂。通过对比如实验IV所述检测的MC1的效力和如实验II所述检测的MC3的效力，检测了化合物对于MC1和MC3的选择性。如果化合物对于MC3的效力与对于MC1相比大于10倍、例如大于50倍、例如大于100倍，将其视为相对于MC1的选择性的MC3激动剂。通过对比如实验II所述检测的效力，检测了化合物对于MC3和MC5的选择性。如果化合物对于MC3的效力与对于MC5相比大于10倍、例如大于50倍、例如大于100倍，将其视为相对于MC5的选择性的MC3激动剂。如上所述，检测了化合物相对于MC3和MC5的MC4选择性。
本发明的化合物能调控黑素皮质素受体，因此认为它们特别适用于治疗能从调控黑素皮质素受体的活性受益的疾病或状态。更具体地，认为本发明的化合物适用于治疗能从激活MC-4受体而受益的疾病或状态。
在一个实施方案中，本发明提供了延迟从葡萄糖耐受不良(IGT)向II型糖尿病发展的方法，该方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了延迟从II型糖尿病向胰岛素依赖性糖尿病发展的方法，该方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗肥胖或预防超重的方法，该方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了调节食欲的方法，该方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及诱导饱感(satiety)的方法，该方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及预防成功地减肥后的体重反弹的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及增加能量消耗的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗与超重或肥胖有关的疾病或状态的方法，该方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗食欲过盛(bulimia)的方法，该方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗选自下述的疾病或状态的方法动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、dyspilidemia、冠心病、胆囊病、胆结石、骨关节炎、癌症、性功能障碍和早产儿死亡的危险，该方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
更具体地，本发明的化合物可以用于治疗肥胖或超重患者的疾病。因此，本发明还提供了治疗肥胖患者的选自下述的疾病或状态的方法II型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、dyspilidemia、冠心病、胆囊病、胆结石、骨关节炎、癌症、性功能障碍和肥胖患者早产儿死亡的危险，该方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
另外，MC4受体激动剂通过调控奖励系统(reward system)和出血性休克(haemorhegic shock)，对胰岛素敏感性、药物滥用会有积极效果。而且，MC3和MC4受体激动剂具有解热作用，且已经证实二者都参与外周神经再生，还已知MC4受体能减少应激反应。
在上面所述的所有治疗方法中，本发明的化合物可以单独施用。但是，其也可以与一种或多种其它的治疗活性化合物依次地或同时地组合施用。
在一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含任选地与一种或多种其它的治疗活性的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂相组合的本发明的化合物，其单位剂型包含约0.05mg至约1000mg、例如约0.1mg至约500mg、例如约0.5mg至约200mg本发明的化合物。
本发明还涉及本发明的化合物在生产用于治疗选自下述的疾病或状态的药物中的应用超重或肥胖、食欲过盛、动脉粥样硬化、高血压、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、dyspilidemia、冠心病、胆囊病、胆结石、骨关节炎、癌症、性功能障碍和早产儿死亡的危险。
本发明还涉及本发明的化合物单独地或与其它的治疗活性的化合物相组合，在生产药物中的应用，所述药物能有效地延迟从IGT向II型糖尿病的发展、延迟从II型糖尿病向胰岛素依赖性糖尿病的发展、调节食欲、诱导饱感、预防成功地减肥后的体重反弹或增加能量消耗。
如上所述，本发明的化合物可以与一种或多种其它的治疗活性的化合物组合施用或使用。合适的其它化合物可以选自抗糖尿病药、抗高血脂药、抗肥胖药、抗高血压药和用于治疗糖尿病导致的或伴随的并发症的药物。
合适的抗糖尿病药包括胰岛素、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)衍生物，例如在这里引作参考的WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，以及口服活性的降血糖药。
合适的口服活性的降血糖药优选地包括咪唑啉，磺酰脲，双胍，美格替耐，噁唑烷二酮，噻唑烷二酮，胰岛素敏化剂，α-葡糖苷酶抑制剂，作用于ATP-依赖性的胰腺β-细胞的钾通道的药物，例如钾通道开启物，例如WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474(Novo NordiskA/S)中公开的那些，钾通道开启物，例如ormitiglinide，钾通道阻断剂例如那格列奈或BTS-67582，胰高血糖素拮抗剂例如在这里引作参考的WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S和AgouronPharmaceuticals，Inc.)中公开的那些，GLP-1激动剂例如在这里引作参考的WO 00/42026(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中公开的那些，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂，PTP酶(蛋白酪氨酸磷酸酶)抑制剂，葡糖激酶活化剂，例如Hoffmann La Roche的WO 02/08209中公开的那些，参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂，葡萄糖摄入调节剂，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，调节脂类代谢的化合物例如抗高血脂药和抗血脂药，降低食物摄入的化合物和PPAR(过氧化物酶体增殖剂-活化的受体)和RXR(类维生素AX受体)激动剂例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
合适的其它的治疗活性的化合物的其它实例包括胰岛素或胰岛素类似物，磺酰脲例如甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，妥拉磺脲，格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，格列齐特，格列本脲(glyburide)，双胍例如二甲双胍，美格替耐例如瑞格列奈或色那列奈/那格列奈。
合适的其它的治疗活性的化合物的其它实例包括噻唑烷二酮胰岛素敏化剂，例如曲格列酮，环格列酮，吡格列酮，罗格列酮，isaglitazone，达格列酮，恩格列酮，CS-011/CI-1037或T 174或在这里引作参考的WO 97/41097(DRF-2344)、WO97/41119、WO97/41120、WO00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy’s Research Foundation)中公开的化合物。
合适的其它的治疗活性的化合物的其它实例包括胰岛素敏化剂例如GI 262570，YM-440，MCC-555，JTT-501，AR-H039242，KRP-297，GW-409544，CRE-16336，AR-H049020，LY510929，MBX-102，CLX-0940，GW-501516或在在这里引作参考的WO99/19313(NN622/DRF-2725)、WO00/50414、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193(Dr.Reddy’s Research Foundation)和WO00/23425、WO00/23415、WO00/23451、WO00/23445、WO00/23417、WO00/23416、WO00/63153、WO00/63196、WO00/63209、WO00/63190和WO00/63189(Novo Nordisk A/S)中公开的化合物。
合适的其它的治疗活性的化合物的其它实例包括α-葡糖苷酶抑制剂，例如伏格列波糖，乙格列酯，米格列醇或阿卡波糖。
合适的其它的治疗活性的化合物的其它实例包括糖原磷酸化酶抑制剂，例如在WO 97/09040(Novo Nordisk A/S)中公开的化合物。
合适的其它的治疗活性的化合物的其它实例包括葡糖激酶活化剂。
合适的其它的治疗活性的化合物的其它实例包括作用于ATP-依赖性的胰腺β-细胞的钾通道的药物，例如甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪，格列齐特，BTS-67582或瑞格列奈。
合适的其它的治疗活性的化合物的其它实例包括那格列奈。
合适的其它的治疗活性的化合物的其它实例包括抗高血脂药或抗血脂药例如考来烯胺，考来替泊，氯贝丁酯，吉非贝齐，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，普罗布考或右甲状腺素。
所述的其它的治疗活性的化合物的其它实例包括抗肥胖化合物或食欲调节剂。这样的化合物可以选自CART(可卡因安非他明调节的转录物)激动剂，NPY(神经肽Y)拮抗剂，MC3(黑素皮质素3)激动剂，MC4(黑素皮质素4)激动剂，增食因子拮抗剂，TNF(肿瘤坏死因子)激动剂，CRF(促皮质释放素)激动剂，CRF BP(促皮质释放素结合蛋白)拮抗剂，urocortin激动剂，β3肾上腺素能激动剂例如CL-316243，AJ-9677，GW-0604，LY362884，LY377267或AZ-40140，MSH(促黑素细胞激素)激动剂，MCH(浓缩黑素细胞的激素)拮抗剂，CCK(缩胆囊肽)激动剂，5-羟色胺再摄入抑制剂(氟西汀，赛乐特或西酞普兰)，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄入抑制剂，5HT(5-羟色胺)激动剂，铃蟾肽激动剂，甘丙肽拮抗剂，生长激素，生长因子例如促乳素或胎盘催乳质，生长激素释放化合物，TRH(thyreotropin释放激素)激动剂，UCP2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂，化学解偶联剂，瘦素激动剂，DA(多巴胺)激动剂(溴隐亭，doprexin)，脂酶/淀粉酶抑制剂，PPAR调节剂，RXR调节剂，TR β激动剂，肾上腺素能CNS刺激剂，AGRP(agouti相关蛋白)抑制剂，H3组胺拮抗剂例如在这里引作参考的WO 00/42023、WO00/63208和WO 00/64884中公开的那些，exendin-4，GLP-1激动剂和纤毛神经营养因子。其它的抗肥胖药是安非他酮(抗抑郁药)，托吡酯(抗惊厥药)，依考匹泮(多巴胺D1/D5拮抗剂)，纳曲酮(阿片样物质拮抗剂)，和肽YY3-36(Batterham等，Nature418，650-654(2002))。
在一个实施方案中，抗肥胖药是瘦素。
在一个实施方案中，抗肥胖药是肽YY3-36。
在一个实施方案中，抗肥胖药是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄入抑制剂例如西布曲明。
在一个实施方案中，抗肥胖药是脂酶抑制剂例如奥利司他。
在一个实施方案中，抗肥胖药是肾上腺素能CNS刺激剂例如右旋安非他明，安非他明，芬特明，马吲哚，苯甲曲秦，安非拉酮，芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
合适的其它的治疗活性的化合物的其它实例包括抗高血压药。抗高血压药的实例是β-阻断剂例如烯丙洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔和美托洛尔，ACE(血管紧张肽转换酶)抑制剂例如贝那普利，卡托普利，依那普利，福辛普利，赖诺普利，喹那普利和雷米普利，钙通道阻断剂例如硝苯吡啶，非洛地平，尼卡地平，伊拉地平，尼莫地平，硫氮酮和维拉帕米，和α-阻断剂例如多沙唑嗪，乌拉地尔，哌唑嗪和特拉唑嗪。
在本发明的应用和方法的一个实施方案中，本发明的化合物可以与多种上述的化合物组合施用或使用，例如与二甲双胍和磺酰脲例如格列本脲；磺酰脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲双胍；阿卡波糖和二甲双胍；磺酰脲，二甲双胍和曲格列酮；胰岛素和磺酰脲；胰岛素和二甲双胍；胰岛素，二甲双胍和磺酰脲；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛伐他汀；等组合。
药物组合物用于根据本发明的用途的化合物可以单独地或者与药学上可接受的载体或赋形剂组合以单次剂量或多次剂量施用。根据常规技术，例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，2000中公开的那些，可以将根据本发明的药物组合物与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它的已知辅料和赋形剂一起配制，药物组合物可以特别地配制成用于任何合适途径的施用，例如经口的、直肠的、经鼻的、肺部的、局部的(包括经颊的和舌下的)、透皮的、脑池内的、腹膜内的、阴道的和肠胃外的(包括皮下的、肌肉内的、鞘内的、静脉内的和皮内的)途径，肠胃外的和舌下的途径是优选的。应当明白，优选途径取决于要治疗的对象的总体状况和年龄、要治疗的疾病的性质和选择的活性成分。
经口施用的药物组合物包括固体剂型，例如硬胶囊或软胶囊、片剂、药片(troches)、糖衣丸、丸剂、锭剂(lozenges)、粉末和颗粒。当合适时，根据本领域众所周知的方法，可以将它们制备成带有包衣、例如肠溶衣，或者可以将它们配制得使其能控释活性成分，例如持续地或延长地释放。
经口施用的液体剂型包括溶液、乳状液、水性或油性悬浮液、糖浆剂和酏剂。
肠胃外施用的药物组合物包括无菌的水性和非水性的注射液、分散系、悬浮液或乳状液以及在使用前在无菌注射液或分散系中重新配制的无菌粉末。贮库注射剂型也包括在本发明的范围内。
其它的合适的施用形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、乳剂、凝胶、吸入剂、皮肤贴剂、植入物等。
典型的口服剂量范围是以一次或多次给药(例如1-3次给药)施用的约0.001至约100mg/kg体重/日、优选约0.01至约50mg/kg体重/日、更优选约0.05至约10mg/kg体重/日。准确剂量取决于给药频率和模式，治疗对象的性别、年龄、重量和总体状况，治疗的疾病的性质和严重性，要治疗的任何并发症，和对于本领域的技术人员显而易见的其它因素。
通过本领域技术人员已知的方法，可以使剂型方便地成单位剂量形式。每天经口施用一次或多次(例如1-3次)的典型的单位剂量形式可以含有0.05至约1000mg、优选约0.1至约500mg、更优选约0.5mg至约200mg。
对于肠胃外途径例如静脉内的、鞘内的、肌肉内的和类似的施用，典型地剂量量级约是经口施用所采用的剂量的一半。
用于根据本发明的用途的化合物一般以游离物质或其药学上可接受的盐使用。实例是使用游离碱的化合物的酸加成盐和使用游离酸的化合物的碱加成盐。术语“药学上可接受的盐”是指用于根据本发明的用途的化合物无毒盐，其一般通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应、或者通过使酸与合适的有机碱或无机碱反应来制备。当用于根据本发明的用途的化合物(例如式(I)化合物)含有游离碱时，这样的盐通过以常规方式用化学当量的药学上可接受的酸处理该化合物的溶液或悬浮液而制得。当用于根据本发明的用途的化合物(例如式(I)化合物)含有游离酸时，这样的盐通过以常规方式用化学当量的药学上可接受的碱处理该化合物的溶液或悬浮液而制得。带有羟基的化合物的生理上可接受的盐包括与合适的阳离子(例如钠或铵离子)组合的所述的化合物的阴离子。药学上不可接受的其它盐可以用于制备用于根据本发明的用途的化合物，且这形成本发明的其它方面。
对于肠胃外施用，可以使用用于根据本发明的用途的化合物在无菌水性溶液、水性丙二醇或芝麻或花生油中的溶液。如果必要，这样的水性溶液可以是适当缓冲的，首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。水性溶液特别适用于静脉内的、肌肉内的、皮下的和腹膜内的施用。采用的无菌水性介质都是通过本领域的技术人员已知的标准技术可以容易地获得的。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌的水性溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可以包括单独的或与蜡混合的本领域已知的任何持续释放物，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。然后，以适用于公开的给药方式的各种剂型，可以容易地施用通过组合用于根据本发明的用途的化合物和药学上可接受的载体形成的药物组合物。通过药剂学领域已知的方法，可以将制剂方便地制成单位剂型。
适用于经口施用的本发明的制剂可以制成分离的单位，例如胶囊或片剂，每个含有预定量的活性成分，且其可以包含合适的赋形剂。而且，经口施用的剂型可以是粉末或颗粒、在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、或水包油或油包水的液体乳状液的形式。
根据任何已知的方法，可以制备出用于经口使用的组合物，且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上精制的和可口的制剂。片剂可以含有与适用于生产片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的，或者可以通过已知技术对它们包衣，以延迟崩解和在肠胃道中的吸收，由此提供长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以使用在这里引作参考的美国专利号4,356,108、4,166,452和4,265,874中所述的技术对它们包衣，以形成用于控释的渗透治疗片剂。
经口使用的制剂还可以制成硬胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者软胶囊，其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液可以含有与适用于生产水性悬浮液的赋形剂相混合的活性化合物。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯基硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如heptadecaethyl-eneoxycetanol，或者环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
通过将活性成分悬浮到植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以制备出油性悬浮液。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上述的那些)和矫味剂，以提供可口的经口制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。
适用于通过加入水来制备水性悬浮液的可分散的粉末和颗粒含有与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性化合物。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上面已经提及的那些予以示例。也可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
包含用于根据本发明的用途的化合物的药物组合物也可以是水包油乳状液的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或其混合物。合适的乳化剂可以是天然产生的树胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶，天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨聚糖单油酸酯，和所述的偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳状液还可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂一起配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这样的制剂还可以含有缓和剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌的可注射的水性或油性悬浮液的形式。使用上述的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，根据已知的方法，可以制备出该悬浮液。无菌的可注射的制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的介质和溶剂中，可以采用水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，方便地采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，使用合成的单或二甘油酯，可以采用任意的温和的不挥发油。另外，脂肪酸例如油酸可以用于制备注射剂。
组合物还可以是用于直肠施用本发明的化合物的栓剂形式。通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂(其在常温下是固体但是在直肠温度是液体，因而在直肠中会融解以释放出药物)相混合，可以制备出这些组合物。这样的物质包括例如可可油和聚乙二醇。
对于局部应用，可以使用含有本发明的化合物的乳剂、软膏剂、凝胶剂、悬浮液等。为了该应用目的，局部应用应当包括漱口剂和含漱剂。
用于根据本发明的用途的化合物还可以以脂质体输送系统的形式施用，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。可以从多种磷脂制备脂质体，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
另外，一些用于根据本发明的用途的化合物可以与水或普通有机溶剂形成溶剂化物。这样的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
因而，在另一个实施方案中，提供了包含用于根据本发明的用途的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
如果固体载体用于经口施用，该制剂可以是片剂，以粉末或颗粒形式装在硬胶囊中，或者它可以是药片或锭剂的形式。固体载体的量可以宽泛地变化，但是通常是约25mg至约1g。如果使用液体载体，制剂可以是糖浆、乳状液、软胶囊或无菌注射液的形式，例如水性的或非水性的液体悬浮液或溶液。
实施例使用标准的偶联和去保护步骤，本领域的技术人员可以合成本发明的所有化合物。在“The Fine Art Of Solid Phase Synthesis”，2002/3Catalog，Novabiochem中可以找到所有必要工具和合成方法的说明。
包括环化步骤的典型的实施例如下实施例A十二烷酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2根据Fmoc方法，在Applied Biosystems 431A肽合成仪上，使用生产商提供的采用HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基-)-1，1，3，3四甲基脲六氟磷酸酯)介导的在NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的偶联和UV监视Fmoc保护基团的去保护的″FastMoc UV″方法，以0.25mmol的规模，合成了保护的肽酰树脂H-Nle-Glu(2-苯基异丙氧基)-Hyp(tBu)-D-Phe-Arg(Pmc)-Trp(Boc)-Lys(Mtt)-(Rink树脂)。用于合成的起始树脂是0.50g装载量为0.51mmol/g的(4-((2′，4′-二甲氧基苯基)-(Fmoc-氨基)甲基)-苯氧基聚苯乙烯树脂(Rink树脂)(Novabiochem)。使用的保护的氨基酸衍生物是Fmoc-Lys(Mtt)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Arg(Pmc)-OH，Fmoc-D-Phe-OH，Fmoc-Hyp(tBu)-OH，Fmoc-Glu(2-苯基异丙氧基)-OH 和Fmoc-Nle-OH。
1.b用预活化的正十二烷酸(1.0mmol)、HODhbt(3，4-二氢-3-羟基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪)(1.0mmol)、DIC(二异丙基碳二亚胺)(1.0mmol)和DIEA(N，N-二异丙基乙胺)(0.25mmol)在NMP(5ml)中的溶液酰化从(1.a)得到的肽树脂。在室温2小时后，过滤树脂，用NMP和二氯甲烷(DCM)洗涤。
1.c在规则搅拌下，用5×10ml在DCM中的2％三氟醋酸(TFA)、2％三乙基硅烷(TES)处理从(1.b)得到的树脂60分钟。用NMP、含有5％DIEA的NMP和NMP洗涤树脂。在规则搅拌4小时的同时，使用在NMP(5ml)中的HODhbt(1.0mmol)、(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷鏻六氟磷酸酯1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷鏻六氟磷酸酯(PyBOP)(1.0mmol)和DIEA(2.0mmol)环化肽。用NMP和DCM洗涤树脂。
1.d通过在室温用10ml在TFA中的2.5％水和2.5％TES搅拌60分钟，从在(1.c)得到的树脂上剪切肽。过滤剪切混合物，通过氮气流浓缩滤液至约1ml。使用50ml二乙醚，从该油中沉淀出粗肽，并用50ml二乙醚洗涤3次。
通过制备RP-HPLC，纯化粗环肽。关于纯化的肽的分析数据，见下面给出的实施例51。
实施例B保护的肽树脂Fmoc-Nle-c[Glu-Hyp(tBu)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Lys]-NH-Rink连接物-聚苯乙烯将Fmoc-Rink树脂(4-(2′，4′-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基聚苯乙烯树脂，Novabiochem 01-64-0013；0.47mmol/g)装入3个60ml带有玻璃料的特氟隆反应器中(每个反应器3.55g，1.667mmol；共计10.65g，5.0mmol)。使用25ml DCM洗涤每个反应器中的树脂。
去除Fmoc用20％哌啶于NMP(25ml)中的溶液摇动树脂20分钟，然后用NMP/DCM 1∶1(5×30ml)洗涤。
与Fmoc-Lys(Mtt)-OH酰化在分开的玻璃瓶中，将Fmoc-氨基酸(15.0mmol)与NMP(18.8ml)、DCM(33.8ml)和1M 1-羟基苯并三唑(HOBt)于NMP中的溶液(15.0ml，15.0mmol)混合。向得到的澄清溶液中，迅速加入DIC(2.34ml，15.0mmol)，然后立即摇动溶液。将溶液在密闭瓶中静置40分钟。将25ml(5.0mmol HOBt酯)该溶液加入每个反应器中，摇动树脂90分钟。加入DIEA(0.856ml，5.0mmol)，摇动混合物17小时。用NMP/DCM 1∶1(4×30ml)洗涤树脂。
去除Fmoc如上所述与Fmoc-Trp(Boc)-OH酰化在分开的玻璃瓶中，将Fmoc-氨基酸(15.0mmol)与NMP(18.8ml)、DCM(33.8ml)和1M HOBt-NMP溶液(15.0ml，15.0mmol)混合。向得到的澄清溶液中，迅速加入DIC(2.34ml，15.0mmol)，然后立即摇动溶液。将溶液在密闭瓶中静置50分钟。将25ml(5.0mmol HOBt酯)该溶液加入每个反应器中，摇动树脂2小时。滤出液体，用NMP/DCM 1∶1(4×30ml)洗涤树脂。
以类似的方式，将下述的氨基酸顺次接连结合到树脂上Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-D-Phe-OH，Fmoc-Hyp(tBu)-OH，Fmoc-Glu(2-苯基异丙氧基)-OH，和Fmoc-Nle-OH。用DCM充分地洗涤得到的Fmoc-保护的树脂。
Lys和Glu的选择性的侧链去保护用2％TFA和2％三异丙基硅烷于DCM(25ml)中的溶液摇动树脂10分钟，滤出液体。将该方法再重复7次。用DCM(2×20ml)、2％DIEA于DCM(2×25ml)中、5％DIEA于DCM(25ml)中和DCM(2×25ml)洗涤树脂。
Lys和Glu的侧链环化在分开的玻璃瓶中，使PyBOP(7.808g＝15.0mmol)与1M HOBt-NMP溶液(15.0ml＝15.0mmol)、DCM(37.5ml)和NMP(22.5ml)混合。向每个反应器中加入25ml(含有5.0mmolPyBOP/HOBt)该溶液，随后加入DIEA(1.712ml＝10.0mmol)。摇动树脂13小时。滤出液体，用NMP/DCM 1∶1(2×30ml)、DCM/MeOH1∶1(30ml)和DCM(5×30ml)洗涤树脂。
将树脂在真空干燥器中储存1天。如果完全反应，这会得到21.61g与假定的最大装载0.23mmol/g相对应的树脂。
实施例C十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2将60ml带有玻璃料的特氟隆反应器装满树脂Fmoc-Nle-环[Glu-Hyp(tBu)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp-Lys]-NH-Rink连接物-聚苯乙烯(1.739g，约0.40mmol，实施例B)。用DCM(12ml)洗涤树脂。
去除Fmoc用20％哌啶于NMP(9ml)中的溶液摇动树脂20分钟，然后用NMP/DCM 1∶1(5×12ml)洗涤。
与Fmoc-Ser(tBu)-OH酰化在分开的玻璃瓶中，使Fmoc-氨基酸(1.8mmol)与NMP(2.25ml)、DCM(4.1ml)和1M HOBt-NMP溶液(1.8ml，1.8mmol)混合。向得到的澄清溶液中，迅速加入DIC(0.280ml，1.8mmol)，然后立即摇动溶液。将溶液在密闭瓶中静置1小时，然后加到树脂中。摇动混合物2小时。滤出液体，并用NMP/DCM1∶1(4×12ml)洗涤树脂。
以类似的方式，将下述的氨基酸顺次接连结合到树脂上Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，和Fmoc-Gly-OH。如上所述去除N-端Fmoc基团。
与十六烷酸酰化在分开的玻璃瓶中，使羧酸(1.8mmol)与NMP(2.25ml)、DCM(4.1ml)和1M HOBt-NMP溶液(1.8ml，1.8mmol)混合。向得到的澄清溶液中，迅速加入DIC(0.280ml，1.8mmol)，然后立即摇动溶液。将溶液在密闭瓶中静置25分钟，然后加到树脂中。摇动混合物40分钟。加入DIEA(0.308ml，1.8mmol)，摇动混合物3小时。滤出液体，用2x NMP/DCM 1∶1，2x DCM/MeOH 2∶1，2xTHF和2x DCM洗涤树脂(每次洗涤用12ml溶剂)。
从树脂剪切使用从TFA(11.5ml)、三异丙基硅烷(0.3ml)和水(0.3ml)制备出的预混溶液摇动树脂1小时40分钟。将滤液收集到100ml圆底烧瓶中。用3×8ml DCM/TFA 2∶1洗涤树脂，并收集滤液。在减压下浓缩合并的滤液，得到红色油。
用醚沉淀用二乙醚(40ml)处理油状残余物，得到固体沉淀。离心后除去醚相。再次用二乙醚(40ml)洗涤固相。离心后，除去醚相，使固体残余物静置过夜，以去除醚残余物。
纯化将从醚沉淀出的粗产物溶解到乙腈(5.3ml)、醋酸(0.5ml)和水的混合物中，得到约21ml总体积。过滤得到的暗液体，然后注射进Gilson制备HPLC装置中。用35％至50％乙腈梯度的含有0.1％TFA的水/乙腈进行洗脱。将洗脱液按5ml级分收集。通过分析HPLC检查相关的级分。混合含有纯目标肽的级分，并减压浓缩，得到无色的乳状液(约8ml)。将其与乙腈(4ml)、1M HCl水溶液(0.6ml)和去离子水混合，得到41ml总体积。将得到的澄清溶液分配到玻璃瓶中。给瓶子盖上Millipore玻璃纤维预过滤器。冻干3天，得到白色固体状的肽盐酸盐(99.4mg、14％产率)。
HPLC(Waters Symmetry C18，5μm，3.0×150mm；含有0.05％TFA的水/乙腈；梯度5％→90％乙腈，从0至15分钟)tR＝11.71分钟(在UV 214和254nm，100％纯)关于纯化肽的LC/MS数据，见下面给出的实施例21。
在下面给出的实施例中，Rt值是保留时间，质量值是使用下述的LC/MS装置中的一种由MS检测器检测到的那些。
LC/MS系统1Agilent 1100系列，电喷雾；柱Waters XTerra_C185μm 3.0×50mm；含有0.05％TFA的水/乙腈；梯度5％→100％乙腈，从0至6.75分钟，洗脱直到t＝9.0分钟；流速1.5ml/minLC/MS系统2Sciex API-100 Quadrupole MS，电喷雾；柱Waters XTerra_C185μm 3.0×50mm；含有0.05％TFA的水/乙腈；梯度5％→90％乙腈，从0至7.5分钟，洗脱直到t＝10.0分钟；流速1.5ml/minLC/MS系统3Sciex API-150 Ex Quadrupole MS，电喷雾；柱Waters XTerra_C185μm 3.0×50mm；含有0.05％TFA的水/乙腈；梯度5％→15％乙腈，从1.0至2.0分钟，15％→45％乙腈，从2.0至28.0分钟，45％→90％乙腈，从28.0至30.0分钟，洗脱直到t＝30.0分钟；流速1.5ml/minLC/MS系统4与系统3一样，但是使用另一个梯度5％→20％乙腈，从1.0至3.0分钟，20％→50％乙腈，从3.0至16.0分钟，50％→90％乙腈，从16.0至18.0分钟，洗脱直到t＝18.0分钟实施例1辛酰基-Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lysl-NH2
LC/MS(系统1)Rt＝3.81分钟；(m+1)＝1123实施例2癸酰基-Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.20分钟；(m+1)＝1151实施例3十四烷酰基-Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 实施例4(金刚烷-1-基)乙酰基-Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.88；(m+1)＝1173实施例5
十四烷酰基-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统2)Rt＝7.32分钟；(m+1)＝1218实施例6癸酰基-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统2)Rt＝7.00分钟；(m+1)＝1162实施例7(金刚烷-1-基)乙酰基-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统2)Rt＝7.00分钟；(m+1)＝1184实施例8乙酰基-Ser-Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2
LC/MS(系统1)Rt＝3.43分钟；((m+2)/2)＝908实施例9乙酰基-Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.49分钟；(m+1)＝1891实施例10十六烷酰基-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.27分钟；((m+2)/2)＝897实施例11十六烷酰基-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2
LC/MS(系统2)Rt＝4.37分钟；((m+2)/2)＝928实施例122-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 LC/MS(系统2)Rt＝4.01分钟；((m+2)/2)＝1001实施例13十六烷酰基-BAla-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.77分钟；(m+1)＝1533，((m+2)/2)＝767
实施例14十六烷酰基-βAla-Ala-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.74分钟((m+2)/2)＝802实施例15乙酰基-Ser-Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.44分钟；((m+2)/2)＝921实施例16mPEG(2000)乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.29分钟实施例172-[2-(石胆酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-βAla-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.92分钟；((m+2)/2)＝899实施例182-[2-(15-羧基十五烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-βAla-Ala-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.65分钟；((m+2)/2)＝890实施例19乙酰基-Ser-Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)-Ser-Phe-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2
LC/MS(系统1)Rt＝3.41分钟；((m+2)/2)＝939实施例202-[2-(15-羧基十五烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Ser-Gln-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.5分钟；(m+1)＝1688，((m+2)/2)＝844实施例21十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.92分钟；(m+1)＝1708，((m+2)/2)＝854实施例2215-羧基十五烷酰基
-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.10分钟；((m+2)/2)＝869实施例234-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.01分钟；((m+2)/2)＝929实施例244-[2-(4-苯甲酰基苯基)丙酰基氨磺酰基]丁酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝2.79分钟；((m+2)/2)＝928实施例252-[2-(十八烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统1)Rt＝4.37分钟；((m+2)/2)＝941实施例262-[2-(十八烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝5.08分钟；(m+1)＝1384实施例27十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.07分钟；((m+2)/2)＝871实施例28
2-[2-(15-羧基十五烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.71分钟；(m+1)＝1386实施例29十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.07分钟；(m+1)＝1757，((m+2)/2)＝879实施例304-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly-Ser-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.48分钟；((m+2)/2)＝963实施例31
十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.68分钟；((m+2)/2)＝888实施例32十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.15分钟；(m+1)＝1778，((m+2)/2)＝889实施例334-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly-Ser-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.37分钟；((m+2)/2)＝946实施例343-(2-{2-[2-(2-(十六烷酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)丙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.80分钟；(m+1)＝1458，((m+2)/2)＝730实施例352-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.30分钟；((m+2)/2)＝927实施例362-[2-(十四烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.91分钟；((m+2)/2)＝913实施例37十六烷酰基-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统1)Rt＝4.15分钟；(m+1)＝1722实施例38十六烷酰基-Gly-Gln-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.08分钟；(m+1)＝1748实施例39十六烷酰基-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.13分钟；(m+1)＝1723实施例40十六烷酰基-Gly-Glu-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统1)Rt＝4.16分钟；((m+2)/2)＝926实施例41十六烷酰基-Glu-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.62分钟；((m+2)/2)＝926实施例42十六烷酰基-Glu-4-Abu-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.07分钟；((m+2)/2)＝940实施例432-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统1)Rt＝4.36分钟；(m+1)＝1580实施例442-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.01分钟；((m+2)/2)＝800实施例452-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gln-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.49分钟；(m+1)＝1571实施例462-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Glu-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统1)Rt＝4.57分钟；(m+1)＝1572实施例472-[2-(2-{2-[2-(十二烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.90分钟；(m+1)＝1445，((m+2)/2)＝723实施例482-{2-[4-氨甲酰基-2-(2-(十六烷酰基氨基)乙酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.51分钟；(m+1)＝1541实施例492-{2-[4-羧基-2-(2-十六烷酰基氨基)乙酰基氨基]丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统1)Rt＝4.59分钟；(m+1)＝1542实施例502-{2-[2-(2-(十六烷酰基氨基)乙酰基氨基)-3-(咪唑-4-基)丙酰基氨基]乙氧基}乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝4.33分钟；(m+1)＝1550实施例51十二烷酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统2)Rt＝4.60分钟；(m+1)＝1155实施例52十六烷酰基-Gly-Thr-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
？？？？？？？？？？？LCMS of 0070-0002-0159？？？实施例53辛酰基-Gly-Ser-D-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝2.76分钟；((m+2)/2)＝805实施例54癸酰基-Gly-Ser-D-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统4)Rt＝8.83分钟；((m+2)/2)＝819实施例55十二烷酰基-Gly-Ser-D-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统4)Rt＝10.63分钟；((m+2)/2)＝834实施例56
十四烷酰基-Gly-Ser-D-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统4)Rt＝12.06分钟；((m+2)/2)＝848实施例57十六烷酰基-Gly-Ser-D-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统4)Rt＝13.69分钟；((m+2)/2)＝862实施例58十八烷酰基-Gly-Ser-D-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统4)Rt＝15.20分钟；((m+2)/2)＝875实施例59十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-F-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统3)Rt＝26.08分钟；((m+2)/2)＝856实施例60十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-F-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统3)Rt＝25.72分钟；((m+2)/2)＝873实施例61十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-F-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统3)Rt＝26.14分钟；((m+2)/2)＝878实施例62十六烷酰基-Gly-Ser-Asn-homoArg-Thr-Ser-Nle-c[Glu-F-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统3)Rt＝26.30分钟；((m+2)/2)＝873实施例633-{2-[2-(2-{2-[4-(4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9，9-十三氟壬酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酰基-Gly-Ser-Gln-homoArg-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统3)Rt＝18.12分钟；((m+2)/2)＝1137实施例64十六烷酰基-Gly-Ser-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统3)Rt＝28.69分钟；((m+2)/2)＝855实施例65十六烷酰基-Gly-Ser-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统3)Rt＝26.95分钟；((m+2)/2)＝842实施例66十六烷酰基-Gly-Ser-Ser-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统3)Rt＝25.25分钟；((m+2)/2)＝857实施例67十六烷酰基-Gly-Ser-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统3)Rt＝24.70分钟；((m+2)/2)＝841实施例68十六烷酰基-Gly-Ser-D-Asn-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统3)Rt＝24.40分钟；((m+2)/2)＝854实施例69十六烷酰基-Gly-Ser-Asn-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统3)Rt＝24.57分钟；((m+2)/2)＝871实施例70十六烷酰基-Ser-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统3)Rt＝26.37分钟；((m+2)/2)＝804实施例71
十六烷酰基-Gln-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统3)Rt＝25.92分钟；((m+2)/2)＝831实施例72十六烷酰基-Ser-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统3)Rt＝26.73分钟；((m+2)/2)＝810实施例73十六烷酰基-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统3)Rt＝26.28分钟；((m+2)/2)＝793实施例74十六烷酰基-Ser-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统3)Rt＝26.70分钟；((m+2)/2)＝811制备将用于合成上面命名为实施例24的化合物的4-[2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基氨磺酰基]丁酸步骤1 向酮洛芬(2.66g，10.5mmol)于THF(30ml)中的溶液中，加入羰二咪唑(1.94g，12.0mmol)。将该溶液在室温搅拌20小时，然后加热至60℃0.5小时。然后加入4-氨磺酰基丁酸甲基酯(1.74g，9.60mmol)于THF(10ml)中的溶液，随后加入DBU(1.70ml，11.4mmol)。将混合物在60℃搅拌25小时，浓缩，将残余物与水(100ml)和1N含水盐酸(50ml)混合。萃取(2x AcOEt)，用盐水(1x)和饱和的含水NaHCO3(1x)洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，浓缩生成2.30g油，经柱层析(45g SiO2，用庚烷至庚烷/AcOEt 1∶1梯度洗脱)纯化，生成1.20g(30％)油状标题酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.49(d，J＝7Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.39(t，J＝7Hz，2H)，3.38(t，J＝7Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.86(quart，J＝7Hz，1H)，7.51-7.76(m，9H)，11.90(s，1H)。
步骤2皂化
向该酯(0.73g，1.75mmol)在甲醇(5.0ml)中的溶液中，加入NaOH(0.40g，10mmol)在水(1.0ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌3小时，然后用1N含水盐酸(10ml)和水(50ml)稀释。萃取(3x AcOEt)、洗涤(2x盐水)、干燥(MgSO4)和浓缩，生成0.65g(92％)从AcOEt/庚烷中结晶出的泡沫状标题酸。熔点137-138℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(d，J＝7Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，3.37(t，J＝7Hz，2H)，3.88(quart，J＝7Hz，1H)，7.51-7.76(m，9H)，11.88(s，1H)，12.21(br s，1H)。
制备将用于合成上面命名为实施例23，30和33的化合物的4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酸 步骤1向棕榈酸(1.67g，6.51mmol)于甲苯(6.0ml)中的溶液中，加入草酰氯(0.56ml，6.53mmol)。45分钟后，将得到的澄清溶液加入装有4-氨磺酰基丁酸甲基酯(0.91g，5.02mmol)的烧瓶中，用DCM(5.0ml)稀释混合物。向该混合物中少量地加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，1.90g，15.5mmol)。将混合物在室温搅拌19小时。加入水(100ml)和1NHCl(20ml)的混合物，随后用AcOEt/DCM萃取，用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。从热AcOEt(约10ml)重结晶得到的固体(2.26g)，生成1.59g(76％)几乎无色的固体状的甲基酯，熔点100-103℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(m，3H)，1.23(br s，24H)，1.49(m，2H)，1.88(m，2H)，2.24(t，J＝7Hz，2H)，2.49(t，J＝7Hz，2H)，3.38(m，2H)，3.59(s，3H)，11.58(s，1H)。
步骤2皂化 向甲基酯(0.84g，2.00mmol)于甲醇(10ml)中的悬浮液中，加入NaOH(0.54g，13.5mmol)于水(1.0ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌4小时。加入水(30ml)和1N HCl(20ml)的混合物，过滤分离产物。从沸腾的MeCN(50ml)重结晶，生成0.64g(79％)无色片状的标题化合物。熔点156-157℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(m，3H)，1.23(br s，24H)，1.49(m，2H)，1.85(m，2H)，2.25(t，J＝7Hz，2H)，2.39(t，J＝7Hz，2H)，3.38(m，2H)，11.15(s，1H)。
制备将用于合成上面命名为实施例63的化合物的4-(4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9，9-十三氟壬酰基氨磺酰基)丁酸步骤1
将4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9，9-十三氟壬酸(3.07g，7.83mmol)与亚硫酰氯(20ml)混合，在80℃搅拌1.5小时。浓缩混合物，用甲苯萃取残余物一次。将残余的液体溶解到DCM(5ml)中，将该溶液加入4-氨磺酰基丁酸甲基酯(1.15g，6.35mmol)于DCM(5ml)中的溶液中。向该混合物中，在剧烈搅拌下加入少量DMAP(2.34g，19.3mmol)。在加入过程中，混合物变成粘稠状，加入更多的DCM(10ml)。将得到的混合物在室温搅拌66小时，由此它变成黑色。加入水(100ml)和1N HCl(30ml)的混合物，并萃取产物(3x AcOEt；在开始时剧烈乳化)。洗涤合并的萃取物(2x盐水)，干燥(MgSO4)，减压浓缩，生成3.14g粉红色固体。从AcOEt/庚烷重结晶，生成1.83g(52％)浅粉红色固体状的甲基酯，熔点143-145℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m，2H)，2.47-2.62(m，4H)，2.67(m，2H)，3.41(m，2H)，3.59(s，3H)，11.87(s，1H)。
步骤2皂化 向该甲基酯(1.11g，2.0mmol)于甲醇(7.0ml)中的悬浮液中，加入NaOH(0.54g，13.5mmol)于水(1.0ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌3小时15分钟。加入水(30ml)和1N HCl(20ml)的混合物，过滤分离产物。在-20℃从MeCN(约5ml)重结晶，生成0.77g(71％)无色固体状的标题酸。熔点175-180℃
1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(m，2H)，2.38(t，J＝7Hz，2H)，2.45-2.62(m，2H)，2.66(m，2H)，3.39(m，2H)，11.85(s，1H)，12.24(s，1H)。
药理学方法实验(I)使用随意饲喂的大鼠模型，用MC4类似物进行食欲功效测试的实验方法在实验中使用从丹麦的M&B Breeding and Research Centre A/S得到的TAC:SPRD@mol大鼠或Wistar大鼠。在实验开始时，大鼠的体重为200-250g。在实验开始前的至少10-14天，体重180-200g的大鼠抵达。在8只大鼠的组中测试每个剂量的化合物。每次测试包括8只大鼠的媒介物组。
当动物抵达时，将它们各自圈养在颠倒的光/暗周期(上午7:30关灯，下午7:30开灯)中，即白天关灯，且在夜间开灯。由于大鼠通常在熄灯时开始食物摄入，且在晚上吃掉它们每日的大部分食物摄入，这样安排表明，在7:30熄灯之前，我们已经颠倒了食物摄入的起始时间。在10-14天的适应阶段，大鼠可以自由接近食物和水。在该阶段，处理动物至少3次。实验在大鼠的住所笼中进行。根据体重将大鼠随机地分成不同的处理组(n＝8)，随后立即给药。在上午7:00之间，根据体重对它们腹膜内地、po或皮下地给药1-3mg/kg溶液。记录每组的给药时间。给药后，让大鼠返回它们的住所笼，它们现在在这里接近食物和水。分别记录食物消耗，隔7小时记录1小时，然后在24小时后，且有时48小时。在实验阶段的后期，处死动物。
将各数据记录到Microsoft excel表格中。使用关于逸出值(outlier)的Grubbs统计评价实验后，排除逸出值，使用GraphPad Prism程序将结果绘图。
实验(II)使用AlphaScreenTMcAMP检测试剂盒的黑素皮质素受体3和5(MC3和MC5)cAMP功能实验分别在能稳定表达MC3和MC5受体的细胞上，进行关于MC3和MC5受体的cAMP实验。通过PCR，从cDNA克隆受体，并插入到pcDNA 3表达载体中。使用1mg/ml G418，筛选稳定的克隆。
用PBS洗涤约80-90％汇合的细胞3次，用凡尔生(Versene)从板中提起，并在PBS中稀释。在1300rpm离心2分钟，去除上清液。用刺激缓冲液洗涤细胞2次，重新悬浮到刺激缓冲液中，至终浓度为1或2×106细胞/ml。将25μl细胞悬液加入含有25μl实验化合物或参照化合物(都在刺激缓冲液中稀释)的微量滴定板。在低速摇动的板式摇床上，在室温(RT)孵育滴定板30分钟。通过加入25μl带有抗-cAMP的受体珠，终止反应，2分钟后，加入50μl/孔在裂解缓冲液中的带有生物素化的cAMP的供体珠。然后用塑料密封滴定板，摇动30分钟，静置过夜，在AlphaTM微量板读数器中计数。
使用美国GraphPad软件，windows程序GraphPad Prism，通过非线性回归分析剂量反应曲线(最少6点)，计算EC50值。
为了检测在MC3功能性cAMP实验中的拮抗活性，用3nMα-MSH刺激MC3受体，通过增加潜在拮抗剂的量进行抑制。将能抑制50％的MC3刺激的浓度定义为拮抗剂的IC50值。
实验(III)黑素皮质素受体4(MC4)cAMP实验用潜在的MC4激动剂刺激能表达MC4受体的BHK细胞，使用Flash Plate_cAMP实验(NENTMLife Science Products目录号SMP004)，检测了cAMP的刺激程度。
通过将能编码的MC4受体的cDNA转染进BHK570/KZ10-20-48，选择能表达MC4受体的稳定克隆，制备了能表达MC4受体的BHK细胞。除了能表达MC4受体的CHO细胞系外，MC4受体cDNA也购自Euroscreen。细胞生长在DMEM、10％FCS、1mg/ml G418、250nM MTX和1％青霉素/链霉素中。
用PBS洗涤约80-90％汇合的细胞3次，用凡尔生从板中提起，并在PBS中稀释。在1300rpm离心2分钟，去除上清液。用刺激缓冲液洗涤细胞2次，重新悬浮到刺激缓冲液中，至终浓度为0.75×106细胞/ml(使用7ml/96孔板)。将50μl细胞悬液加入含有50μl实验化合物或参照化合物(都在H2O中稀释)的Flashplate。摇动混合物5分钟，在室温静置25分钟。用100μl检测混合物pro well(检测混合物＝11ml检测缓冲液+100μl(～2μCi)cAMP [125I]示踪剂)终止反应。然后用塑料密封滴定板，摇动30分钟，静置过夜(或2小时)，在Topcounter中计数2分钟/孔。通常，实验方法记载在flash plate试剂盒-方法(Flash Plate_cAMP实验(NENTMLife Science Products目录号SMP004))中。但是，cAMP标准稀释在0.1％HSA和0.005％tween 20中，而不是在刺激缓冲液中。
使用美国GraphPad软件，windows程序GraphPad Prism，通过非线性回归分析剂量反应曲线(最少6点)，计算EC50值。所有结果都以nM为单位。
实验(IV)黑素皮质素受体1(MC1)结合实验在能稳定表达MC1受体的HEK293细胞膜上进行了MC1受体结合实验。该实验的总体积是250μl；25μl125NDP-α-MSH(终浓度22pM)25μl实验化合物/对照和200μl细胞膜(35μg/ml)。将实验化合物溶解到DMSO中。将放射性配体、膜和实验化合物稀释到缓冲液中；25mMHEPES pH7.4，0.1mM CaCl2，1mM MgSO4，1mM EDTA，0.1％HSA和0.005％Tween-20。在Greiner微量滴定板中将样品在30℃孵育90分钟，用在0.5％PEI中预润湿60分钟的GF/B滤纸隔开，在过滤分离结合的和未结合的放射配体之前，用NaCl(0.9％)洗涤2-3次。过滤后，用冰冷的0.9％NaCl洗涤滤纸10次。在50℃干燥滤纸30分钟，密封，将30μl Microscint 0(Packard，目录号6013616)加入每个孔中，在Topcounter中计数平板1分钟/孔。
使用美国GraphPad软件，windows程序GraphPad Prism，通过非线性回归分析结合曲线，分析数据。
实验(V)黑素皮质素受体4(MC4)结合实验
125NDP-α-MSH与能表达人MC4受体的重组BHK细胞的体外结合(过滤实验)。
使用能表达人MC4受体的BHK细胞(从瑞典Uppsala的Wikberg教授得到)，在5ml minisorb vials，(Sarstedt No.55.526)或在96孔filterplate，Millipore MADVN 6550中进行该实验。实验前，将BHK细胞保藏在-80℃，该实验直接在该细胞悬液的稀释液(不进行其它制备)上进行。将悬浮液稀释，得到最大10％特异性结合，约50-100倍稀释。以200μl总体积进行实验；将50μl细胞悬液、50μl125NDP-α-MSH(≈79pM终浓度)、50μl实验肽和50μl结合缓冲液(pH7)混合，在25℃孵育2小时(结合缓冲液；25mM HEPES pH7.0，1mM CaCl2，1mM MgSO4，1mM EGTA，0.02％杆菌肽和0.2％BSA)。将肽溶解到H2O中，在结合缓冲液中稀释。将放射性配体和膜在结合缓冲液中稀释。通过用5ml冰冷的0.9％NaCl稀释，终止孵育，随后经用0.5％聚乙烯亚胺预处理1小时的Whatman GF/C过滤器迅速过滤。用3×5ml冰冷的NaCl洗涤过滤器。使用Cobra II自动γ计数器，对残留在过滤器上的放射活性计数。
使用美国GraphPad软件，windows程序GraphPad Prism，通过非线性回归分析结合曲线，分析数据。
实验(VI)能量消耗的评价使用从丹麦的M&B Breeding and Research Centre A/S得到的TAC:SPRD大鼠或Wistar大鼠。适应至少1周后，将大鼠分别置于代谢室(Oxymax system，Columbus Instruments，Columbus，Ohio；每天校正系统)中。在测量过程中，动物自由接近水，但是室中没有提供食物。亮/暗周期是12∶12，在6.00开灯。当动物在室中度过大约2小时(即当达到基线能量消耗时)后，施用化合物或媒介物(po，腹膜内地或皮下地)，连续记录，以确定化合物的作用时间。在共22小时中(适应2小时(基线)和测量20小时)，每10-18分钟收集每只动物的数据(氧消耗、二氧化碳产生和流速)。在每个10-18分钟周期中，完成流入空气中的O2和CO2含量变化的校正。
计算每代谢体重((kg体重)0.75)的氧消耗和二氧化碳产生的数据，和每只动物的热量。将氧消耗(VO2)当作感兴趣的主要能量消耗参数。
序列表<110>Novo Nordisk A/S<120>用于治疗肥胖的肽<130>6648-WO<160>129<170>PatentIn version 3.1<210>1<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
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<220>
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<223>Nle<220>
<221>MO_RES<222>(1)..(1)<223>与R4结合<220>
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<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>与R4结合<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)
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<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
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<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
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<221>MOD_RES
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<221>MOD_RES
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<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>十四烷酰基-Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>内酰胺桥<220>
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<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>60Xaa Glu Ala Phe Arg Trp Lys1 5<210>61<211>7<212>PRT<213>人工的
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>癸酰基-Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>61Xaa Glu Ala Phe Arg Trp Lys1 5<210>62<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>金刚烷-1-基-Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>62Xaa Glu Ala Phe Arg Trp Lys1 5<210>63<2111>13<212>PRT<213>人工的
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
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<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES
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<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(13)..(13)<223>酰胺化<400>64Lys Tyr Ser Xaa Glu Ser Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val1 5 10<210>65<211>13<212>PRT<213>人工的
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Ser<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(13)..(13)<223>酰胺化<400>65Ser Tyr Ser Xaa Glu Ser Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val1 5 10
<210>66<211>13<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Ser<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(13)..(13)<223>酰胺化<400>66Ser Tyr Ser Xaa Glu Ala Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val1 5 10<210>67<211>13<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Ser<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(13)..(13)<223>酰胺化<400>67Ser Tyr Ser Xaa Glu Ala Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val1 5 10
<210>68<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-bAla<220>
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<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>68Xaa Tyr Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>69<211>11<212>PRT<213>人工的
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-bAla<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(11)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(11)..(11)<223>酰胺化<400>69Xaa Ala Tyr Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>70<211>13<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(13)..(13)
<223>酰胺化<400>70Ser Lys Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val1 5 10<210>71<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>mPEG(2000)乙酰基-Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES
<222>(4)..(4)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>71Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>72<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>2-[2-(石胆酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-？Ala<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>2-[2-(石胆酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-bAla<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)
<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>72Xaa Tyr Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>73<211>11<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>2-[2-(15-羧基十五烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-bAla<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(11)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(11)..(11)<223>酰胺化
<400>73Xaa Ala Tyr Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>74<211>13<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)
<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(13)..(13)<223>酰胺化<400>74Ser Lys Ser Phe Glu Pro Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val15 10<210>75<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>2-[2-(15-羧基十五烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Ser<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式
<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>75Ser Gln Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>76<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)
<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化
<400>76Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>77<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>15-羧基十五烷酰基-Gly<220>
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<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>77Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>78<211>12<212>PRT
<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp
<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>78Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>79<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle
<220>
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<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>4-[2-(4-苯甲酰基苯基)丙酰基氨磺酰基]丁酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MO_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>79Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>80<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle
<220>
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<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES
<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>80Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>81<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>2-[2-(十八烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>81Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>82<211>12<212>PRT<213>人工的
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
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<221>MOD_RES
<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>82Gly Ser Gln Arg Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>83<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>2-[2-(15-羧基十五烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)
<223>酰胺化<400>83Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>84<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>Met(02)<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>84Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Met Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>85
<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)
<223>Met(02)<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>85Gly Ser Gln Arg Ser Xaa Glu Met Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>86<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>HomoArg<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
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<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>86Gly Ser Gln Arg Ser Xaa Glu Ala Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>87<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)
<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>Met(02)<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式
<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>87Gly Ser Gln Arg Ser Xaa Glu Met Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>88<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>88Gly Ser Gln Arg Ser Xaa Glu Gln Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>89<211>7<212>PRT
<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>3-(2-{2-[2-(2-(十六烷酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)丙酰基-Nle<220>
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<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D形式
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>89Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>90<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gly
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>90
Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>91<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>2-[2-(十四烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥
<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>91Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>92<211>12<212>PR<213>人工的
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>92Gly Thr Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>93<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES
<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>93Gly Gln Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys15 10<210>94<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>94Gly Thr Gln His Ser Xaa Glu Asn Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>95<211>13<212>PRT<213>人工的
<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(13)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES
<222>(10)..(10)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(13)..(13)<223>酰胺化<400>95Gly Glu Thr Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>96<211>13<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Glu<220>
<221>MOD RES<222>(8)..(13)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(13)..(13)
<223>酰胺化<400>96Glu Gly Thr Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>97<211>13<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>4Abu<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Glu<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(13)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(13)..(13)<223>酰胺化
<400>97Glu Xaa Thr Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>98<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-His<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(9)
<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>98His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>99<211>9
<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(9)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>4Hyp
<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>99Arg Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>100<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)
<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gln<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(9)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D形式
<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>100Gln Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>101<211>9<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Glu
<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(9)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>酰胺化<400>101
Glu Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>102<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>2-[2-(2-{2-[2-(十二烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp
<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>102Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>103<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>2-{2-[4-氨基甲酰基-2-(2-(十六烷酰基氨基)乙酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基乙酰基-Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化
<400>103Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>104<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>-{2-[4-羧基-2-(2-(十六烷酰基氨基)乙酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基乙酰基-Nle<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>2-{2-[4-羧基-2-(2-(十六烷酰基氨基)乙酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基乙酰基-Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)
<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>104Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>105<211>7
<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>2-{2-[2-(2-(十六烷酰基氨基)乙酰基氨基)-3-(咪唑-4-基)丙酰基氨基]乙氧基}乙氧基乙酰基-Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D形式
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>105Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>106<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>十二烷酰基-Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)
<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>106Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5<210>107<211>12
<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp
<220>
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<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)
<223>Nle<220>
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<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D形式<220>
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<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp
<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>108Gly Ser Gln His Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>109<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle
<220>
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<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>109Gly Ser Gln His Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>110<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle
<220>
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<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES
<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>110Gly Ser Gln His Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>111<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十四烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)
<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>111Gly Ser Gln His Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>112<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式
<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>112Gly Ser Gln His Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>113<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)
<223>十八烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式
<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>113Gly Ser Gln His Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>114<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
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<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
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Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>115<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>HomoArg
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4-氟-Pro<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>115Gly Ser Gln Arg Ser Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys
1 5 10<210>116<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Homo-Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4-氟-Pro<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>116Gly Ser Gln Arg Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10
<210>117<211>13<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_ES<222>(4)..(4)<223>HomoArg<220>
<221>MOD_RES
<222>(8)..(13)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>4-氟-Pro<220>
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<211>11<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>3-{2-[2-(2-{2-[4-(4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9，10，10，10-十五氟癸酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>HomoArg<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(11)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(11)..(11)<223>酰胺化<400>118Gly Ser Gln Ala Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Leu1 5 10<210>119
<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)
<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>119Gly Ser Ser Tyr Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>120<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式
<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>120Gly Ser Asn Asn Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>121<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)
<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>HomoArg<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式
<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>121Gly Ser Ser Arg Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>122<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>122
Gly Ser Ser His Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>123<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>D形式
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>123Gly Ser Asn His Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10
<210>124<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gly<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>HomoArg<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>124Gly Ser Asn Arg Thr Xaa Glu Pro Phe Arg Trp Lys1 5 10
<210>125<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Ser<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>HomoArg<220>
<221>MOD_RES
<222>(5)..(10)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Met(02)<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>125Ser Arg Ser Xaa Glu Met Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>126
<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Gln<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>HomoArg<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)
<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Met(02)<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>126Gln Arg Thr Xaa Glu Met Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>127<210>10
<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-ser<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>HomoArg<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>内酰胺桥
<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Met(02)<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>127Ser Arg Thr Xaa Glu Met Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>128<211>10<212>PRT
<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Ser<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Met(02)
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>128Ser His Thr Xaa Glu Met Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>129<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Nle
<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>十六烷酰基-Ser<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>HomoArg<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>内酰胺桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Met(02)<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D形式<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>129Ser Arg Thr Xaa Glu Met Phe Arg Trp Lys1 5 10
权利要求
1.根据式I的肽R1-X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-R2[I]其中与N-端NH2-基团结合的R1不存在，或代表C1-4烷酰基或R4，它是一个延长基团，其任选地通过连接物S结合到X；X代表一个键或氨基酸、二肽或三肽残基，其中氨基酸可以是天然的或合成的；X1代表一个键或在侧链上具有官能团的氨基酸残基，延长基团R4可以任选地通过连接物S结合到该侧链上；X2代表一个键或氨基酸、二肽、三肽或四肽残基，其中氨基酸可以是天然的或合成的；X3代表一个键或能任选地与X10成桥的氨基酸残基；X4代表一个键或氨基酸或二肽残基，其中氨基酸可以是天然的或合成的；X5代表氨基酸残基，它选自His，Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(ε-烷基)，Gln(ε-芳基)，Asn，Asn(ε-烷基)，Asn(ε-芳基)，Ser，Thr，Cys，F-Pro，Pro，Hyp，(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸，Trp，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，4-吡啶基丙氨酸，2-噻吩基丙氨酸，3-噻吩基丙氨酸，4-噻唑基丙氨酸，2-呋喃基丙氨酸，3-呋喃基丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基任选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、苯甲酰基、甲基、三氟甲基、或氰基取代；X6代表(D)-Phe，其中所述(D)-Phe的苯基任选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、甲基、三氟甲基、或氰基取代；X7代表Arg；X8代表Trp或2-naphtyl丙氨酸；X9代表一个键或氨基酸，或二肽残基，其中氨基酸可以是天然的或合成的；X10代表一个键或氨基酸残基，后者能任选地与X3成桥；X11代表一个键，氨基酸或二肽，其中氨基酸可以是天然的或合成的；R2代表-OH或-NRR’，其中R和R’独立地代表氢、C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基；其中式I的肽任选地通过内酰胺或二硫桥键从X3至X10环化；条件是，根据式I的化合物包含一个延长基团；另一个条件是，式I化合物包含至少7个氨基酸残基；和其任意的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R4代表直链的、分支的和/或环状的C8-22烷酰基、C8-22烯酰基或C8-22炔酰基，它们都可以任选地被一种或多种选自羟基、卤素、羧基和芳基的取代基取代，其中所述的芳基可以任选地进一步被一个或多个选自羟基、卤素和羧基的取代基取代；或者其中R4代表C7-17烷基-C(O)-NH-S(O)2-C(O)-，其中所述的烷基可以被一个或多个卤素取代；或者其中R4代表R5-C(O)-NH-S(O)2-(CH2)3-C(O)-，其中R5代表1-(4-苯甲酰基苯基)乙基；或者其中R4代表式II或IIa的甾族化合物 其中每个R3独立地代表氢、羟基，或R3与将其结合到环碳上的键一起构成＝O；或者其中R4代表根据式III，IIIa，IIIb，IV或IVa的结构 其中n是1，2，或3；每个mPEG独立地代表分子量为约2kDa至约50kDa的甲氧基聚乙二醇；每个A独立地代表氢或C1-4烷基；且其中X3代表Lys，Orn，2，4-二氨基丁酸，2，3-二氨基丙酸，Cys，homoCys，Glu，Asp，Gln或Asn；且其中X10代表Lys，Orn，2，4-二氨基丁酸，2，3-二氨基丙酸，Cys，homoCys，Glu，Asp，Gln或Asp；且其中连接物S如果存在的话，则代表β-丙氨酸，Glu，Gly-Gln，Gly-Glu，Gly-His或 y是1，2，3，4或5。
3.根据权利要求2的化合物，其中X3和X10之间有一个键，以通过二硫桥键(X3，X10独立地为Cys或homoCys)或通过X3或X10的侧链中的酸与X10或X3的侧链中的胺之间的内酰胺键，使式I化合物成环状。
4.根据权利要求3的化合物，其中X是一个键。
5.根据权利要求3-4中的任一项的化合物，其中X1代表一个键。
6.根据权利要求3-5中的任一项的化合物，其中X2代表Nle。
7.根据权利要求3-6中的任一项的化合物，其中X3代表Glu或Aps，且X10代表Lys，Orn，2，4-二氨基丁酸或2，3-二氨基丙酸。
8.根据权利要求7的化合物，其中X3代表Glu或Asp，且X10代表Lys。
9.根据权利要求3-8中的任一项的化合物，其中X4代表一个键。
10.根据权利要求3-9中的任一项的化合物，其中X5代表Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(ε-烷基)，Gln(ε-芳基)，Asn，Asn(ε-烷基)，Asn(ε-芳基)，Ser，Thr，Cys，F-Pro，Pro，Hyp，(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸，Trp，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，2-PyAla，3-PyAla，4-PyAla，2-噻吩基丙氨酸，3-噻吩基丙氨酸，4-噻唑基丙氨酸，2-呋喃基丙氨酸，3-呋喃基丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基任选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、苯甲酰基、甲基、三氟甲基、或氰基取代。
11.根据权利要求3-9中的任一项的化合物，其中X5代表His。
12.根据权利要求3-9中的任一项的化合物，其中X5代表3-PyAla，Hyp，Gln或Asn。
13.根据权利要求3-12中的任一项的化合物，其中X9代表一个键。
14.根据权利要求3-13中的任一项的化合物，其中X11代表一个键。
15.根据权利要求3-14中的任一项的化合物，其中R2代表-NH2。
16.根据权利要求3-15中的任一项的化合物，其中X6-X7-X8-X9-X10代表D-Phe-Arg-Trp-Lys。
17.根据权利要求3-10或12-16中的任一项的化合物，其中根据式I的化合物选自R4-Nle-c[Asp-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2；R4-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2；R4-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2；R4-Nle-c[Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2；R4-Nle-c[Asp-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2；R4-Nle-c[Glu-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2；R4-Nle-c[Asp-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-R2；R4-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2；R4-Nle-c[Asp-3-PyAla-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2；R4-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2；R4-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2；R4-Nle-c[Glu-Gln-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2；R4-Nle-c[Asp-Gln-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2；R4-Nle-c[Glu-Asn-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2；和R4-Nle-c[Asp-Asn-D-Phe-Arg-2Nal-Lys]-R2。
18.根据权利要求3-10或12-16中的任一项的化合物，其中X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-R2代表Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2或Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2。
20.根据权利要求3的化合物，其中X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-R2代表Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2。
21.根据权利要求3的化合物，其中X-X1-X2由式Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6的基团代表，其中Z1代表Gly；Z2代表Ser，(D)-Ser或Thr；Z3代表Gln，Asn，(D)-Gln或(D)-Asn；Z4代表His，homoArg，Arg，Lys或Orn；Z5代表Ser，(D)-Ser或Thr；和Z6代表Nle。
22.根据权利要求21的化合物，其中X3代表Glu，且X10代表Lys。
23.根据权利要求21或22的化合物，其中X4，X9和X11代表一个键。
24.根据权利要求21-23中的任一项的化合物，其中X5代表Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(ε-烷基)，Gln(ε-芳基)，Asn，Asn(ε-烷基)，Asn(ε-芳基)，Ser，Thr，Cys，Pro，F-Pro，Hyp，(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸，Trp，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，2-PyAla，3-PyAla，4-PyAla，2-噻吩基丙氨酸，3-噻吩基丙氨酸，4-噻唑基丙氨酸，2-呋喃基丙氨酸，3-呋喃基丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基任选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、苯甲酰基、甲基、三氟甲基、或氰基取代。
25.根据权利要求21-23中的任一项的化合物，其中X5代表F-Pro，Hyp或Gln。
26.根据权利要求21-25中的任一项的化合物，其中R2代表-NH2。
27.根据权利要求21-26中的任一项的化合物，其中X6-X7-X8-X9-X10代表(D)-Phe-Arg-Trp-Lys。28.根据权利要求19-24中的任一项的化合物，其中式Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6的基团选自Gly-Ser-Asn-Asn-Thr-Nle；Gly-Ser-Asn-homoArg-Thr-Nle；Gly-Ser-DAsn-His-Thr-Nle；Gly-Ser-DAsn-homoArg-Thr-Nle；Gly-Ser-Gln-Arg-Ser-Nle；Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle；Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle；Gly-Ser-Gln-homoArg-Thr-Nle；Gly-Ser-Gln-Lys-Ser-Nle；Gly-Ser-Gln-Orn-Ser-Nle；Gly-Ser-Ser-His-Thr-Nle和Gly-Ser-Ser-Tyr-Thr-Nle。
29.根据权利要求21-28中的任一项的化合物，其中X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-R2选自环[Glu-3-PyAla-(D)-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；环[Glu-F-Pro-(D)-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；环[Glu-Gln-(D)-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；环[Glu-Hyp-(D)-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；和环[Glu-Met(O2)-(D)-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2。
30.根据权利要求2的化合物，其中式I化合物是非环状的。
31.根据权利要求30的化合物，其中X代表一个键。
32.根据权利要求30的化合物，其中X代表氨基酸残基。
33.根据权利要求32的化合物，其中X代表Ser。
34.根据权利要求31的化合物，其中X1代表Lys(Nεβ-Ala-R4)。
35.根据权利要求32或33的化合物，其中X1代表Lys(Nεβ-Ala-R4)。
36.根据权利要求31的化合物，其中X1代表一个键。
37.根据权利要求34的化合物，其中X2代表Tyr-Ser-Nle。
38.根据权利要求36的化合物，其中X2代表Ser-Nle。
39.根据权利要求37的化合物，其中X2代表Ser-Tyr-Ser-Nle。
40.根据权利要求31-39中的任一项的化合物，其中X3代表Glu。
41.根据权利要求31-40中的任一项的化合物，其中X4代表一个键。
42.根据权利要求31-41中的任一项的化合物，其中X5代表Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(ε-烷基)，Gln(ε-芳基)，Asn，Asn(ε-烷基)，Asn(ε-芳基)，Ser，Thr，Cys，F-Pro，Pro，Hyp，(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸，Trp，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，2-PyAla，3-PyAla，4-PyAla，2-噻吩基丙氨酸，3-噻吩基丙氨酸，4-噻唑基丙氨酸，2-呋喃基丙氨酸，3-呋喃基丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基任选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、苯甲酰基、甲基、三氟甲基、或氰基取代。
43.根据权利要求31-41中的任一项的化合物，其中X5代表His。
44.根据权利要求31-41中的任一项的化合物，其中X5代表Gln，Hyp，3-PyAla，Ala或Ser。
45.根据权利要求31-44中的任一项的化合物，其中X9代表Gly。
46.根据权利要求31-45中的任一项的化合物，其中X10代表Lys或Arg。
47.根据权利要求31-46中的任一项的化合物，其中X11代表Pro-Val。
48.根据权利要求31-47中的任一项的化合物，其中R2代表-NH2。
49.根据权利要求1的化合物，其中R1-X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-R2代表选自下述的化合物CH3C(O)-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2，CH3C(O)-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Tyr-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2，CH3C(O)-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2，CH3C(O)-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2，CH3C(O)-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2，CH3C(O)-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2。
50.根据权利要求1的化合物，其中R1-X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-R2代表选自下述的化合物CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2，CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2，CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2，CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2，CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2，CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2，CH3C(O)-Ser-Lys(Nεβ-Ala-R4)-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2。
51.根据权利要求1的化合物，其中R1-X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-R2代表选自下述的化合物R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2，R4-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Arg-Pro-Val-NH2。
52.根据权利要求1-51中的任一项的化合物，其中R4代表直链的、分支的和/或环状的C8-20烷酰基、C8-20烯酰基或C8-20炔酰基，它们都可以任选地被一个或多个选自羟基、卤素、羧基和芳基的取代基取代，其中所述的芳基可以任选地进一步被一个或多个选自羟基、卤素和羧基的取代基取代。
53.根据权利要求52的化合物，其中R4代表直链的、分支的和/或环状的C14-16烷酰基、C14-16烯酰基或C14-16炔酰基，它们都可以任选地被一个或多个选自羟基、卤素、羧基和芳基的取代基取代，其中所述的芳基可以任选地进一步被一种或多种选自羟基、卤素和羧基的取代基取代。
54.根据权利要求41的化合物，其中R4代表直链的C10-20烷酰基、C14-16烷酰基或C8-17烷酰基。
55.根据权利要求1-54中的任一项的化合物，其中R4代表辛酰基、癸酰基，十二烷酰基，十四烷酰基，十六烷酰基，十八烷酰基，9-羧基-壬酰基，11-羧基-十一烷酰基，13-羧基-十三烷酰基，15-羧基-十五烷酰基，17-羧基-十七烷酰基，金刚烷-1-基-乙酰基，4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基，胆酰基，石胆酰基或mPEG2000。
56.根据权利要求1的化合物，其选自辛酰基-Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO56)，癸酰基-Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO57)，十四烷酰基-Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO58)，(金刚烷-1-基)乙酰基-Nle-c[Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO59)，十四烷酰基-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO60)，癸酰基-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO61)，(金刚烷-l-基)乙酰基-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO62)，乙酰基-Ser-Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO63)，乙酰基-Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO64)，十六烷酰基-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO65)，十六烷酰基-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO66)，2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO67)，十六烷酰基-βAla-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO68)，十六烷酰基-βAla-Ala-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO69)，乙酰基-Ser-Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)-Ser-Nle-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ IDNO70)，mPEG(2000)乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO71)，2-[2-(石胆酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-βAla-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO72)，2-[2-(15-羧基十五烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-βAla-Ala-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO73)，乙酰基-Ser-Lys(3-(十二烷酰基氨基)丙酰基)-Ser-Phe-Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(SEQ ID NO74)，2-[2-(15-羧基十五烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Ser-Gln-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO75)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO76)，15-羧基十五烷酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO77)，4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO78)，4-[2-(4-苯甲酰基苯基)丙酰基氨磺酰基]丁酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO79)，2-[2-(十八烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO80)，2-[2-(十八烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO81)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO82)，2-[2-(15-羧基十五烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO83)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO84)，4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly-Ser-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO85)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO86)，十六烷酰基-Gly-Ser-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO87)，4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly-Ser-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO88)，3-(2-{2-[2-(2-(十六烷酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)丙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO89)，2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO90)，2-[2-(十四烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQID NO91)，十六烷酰基-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO92)，十六烷酰基-Gly-Gln-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO93)，十六烷酰基-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO94)，十六烷酰基-Gly-Glu-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO95)，十六烷酰基-Glu-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO96)，十六烷酰基-Glu-4-Abu-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO97)，2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO98)，2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO99)，2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Gln-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO100)，2-[2-(十六烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Glu-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO101)，2-[2-(2-{2-[2-(十二烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ 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NO125)，十六烷酰基-Gln-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO126)，十六烷酰基-Ser-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO127)，十六烷酰基-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO128)，和十六烷酰基-Ser-homoArg-Thr-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO129)。
57.延迟从IGT向II型糖尿病的发展的方法，该方法包括给有此需要的患者施用任选与一种或多种其它的治疗活性的化合物组合的有效量的根据权利要求1-56中的任一项的化合物。
58.延迟从II型糖尿病向胰岛素依赖性糖尿病发展的方法，该方法包括给有此需要的患者施用任选与一种或多种其它的治疗活性的化合物组合的有效量的根据权利要求1-56中的任一项的化合物。
59.治疗肥胖或预防超重的方法，该方法包括给有此需要的患者施用任选与一种或多种其它的治疗活性的化合物组合的有效量的根据权利要求1-56中的任一项的化合物。
60.调节食欲的方法，该方法包括给有此需要的患者施用任选与一种或多种其它的治疗活性的化合物组合的有效量的根据权利要求1-56中的任一项的化合物。
61.诱导饱感的方法，该方法包括给有此需要的患者施用任选与一种或多种其它的治疗活性的化合物组合的有效量的根据权利要求1-56中的任一项的化合物。
62.预防成功地减肥后的体重反弹的方法，该方法包括给有此需要的患者施用任选与一种或多种其它的治疗活性的化合物组合的有效量的根据权利要求1-56中的任一项的化合物。
63.增加能量消耗的方法，该方法包括给有此需要的患者施用任选与一种或多种其它的治疗活性的化合物组合的有效量的根据权利要求1-56中的任一项的化合物。
64.治疗与超重或肥胖有关的疾病或状态的方法，该方法包括给有此需要的患者施用任选与一种或多种其它的治疗活性的化合物组合的有效量的根据权利要求1-56中的任一项的化合物。
65.治疗食欲过盛的方法，该方法包括给有此需要的患者施用任选与一种或多种其它的治疗活性的化合物组合的有效量的根据权利要求1-56中的任一项的化合物。
66.治疗选自下述的疾病或状态的方法动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、dyspilidemia、冠心病、胆囊病、胆结石、骨关节炎、癌症、性功能障碍和早产儿死亡的危险，该方法包括给有此需要的患者施用任选与一种或多种其它的治疗活性的化合物组合的有效量的根据权利要求1-56中的任一项的化合物。
67.治疗肥胖患者的选自下述的疾病或状态的方法肥胖患者中的II型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、dyspilidemia、冠心病、胆囊病、胆结石、骨关节炎、癌症、性功能障碍和早产儿死亡的危险，该方法包括给有此需要的患者施用任选与一种或多种其它的治疗活性的化合物组合的有效量的根据权利要求1-56中的任一项的化合物。
68.根据权利要求57-67中的任一项的方法，其中所述的其它的治疗活性的化合物选自抗糖尿病药、抗高血脂药、抗肥胖药、抗高血压药和用于治疗糖尿病导致的或糖尿病相关的并发症的药物。
69.根据权利要求57-67中的任一项的方法，其中根据权利要求1-56中的任一项的化合物以包含约0.05mg至约1000mg的单位剂型施用给患者。
70.根据权利要求57-69中的任一项的方法，其中根据权利要求1-56中的任一项的化合物是肠胃外地或舌下地施用。
71.在治疗中使用的根据权利要求1-56中的任一项的化合物。
72.包含根据权利要求1-56中的任一项的化合物的药物组合物。
73.根据权利要求1-56中的任一项的化合物在生产药物中的应用，所述药物用于延迟从IGT向II型糖尿病的发展，延迟从II型糖尿病向胰岛素依赖性糖尿病的发展，治疗肥胖或预防超重，调节食欲，诱导饱感，预防成功地减肥后的体重反弹，增加能量消耗，治疗与超重或肥胖有关的疾病或状态，治疗食欲过盛，治疗动脉粥样硬化、高血压、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、dyspilidemia、冠心病、胆囊病、胆结石、骨关节炎、癌症、性功能障碍和早产儿死亡的危险，或者用于治疗肥胖患者的选自下述的疾病或状态II型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、dyspilidemia、冠心病、胆囊病、胆结石、骨关节炎、癌症、性功能障碍和早产儿死亡的危险。
全文摘要
提供了可以用于治疗肥胖的式R
文档编号A61K38/08GK1784423SQ200480012432
公开日2006年6月7日 申请日期2004年5月5日 优先权日2003年5月9日
发明者U·森司弗斯, K·W·坎德弗里博斯, L·驰里斯藤森, I·V·派特森, T·K·汉森, M·安克森, K·马德森 申请人:诺沃挪第克公司