专利名称：用作cox抑制剂的1,2－二芳基咪唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药理学活性的咪唑化合物及其药物可接受盐。
此外，本发明也涉及包含上述咪唑化合物及其药物可接受盐作为活性成分的药物或药物组合物。
背景技术：
已知某些咪唑衍生物具有抗炎和/或止痛活性，例如，WO96/03388。不过，本文公开的所有化合物在咪唑环上都被磺酰基取代。而且，WO96/03388中公开的化合物选择性抑制环加氧酶-II(COX-II)而不针对环加氧酶-I(COX-I)。
发明公开作为对咪唑化合物的合成及其药理活性的研究结果，本发明的发明人发现本发明的咪唑化合物有出众的COX抑制活性(特别是COX-I抑制活性)。因此，本发明涉及具有药物活性如COX抑制活性的咪唑化合物，以及含有咪唑化合物的药物和药物组合物。
因此，本发明的一个目的是提供具有COX抑制活性的咪唑化合物。
本发明的另一个目的是提供治疗和/或预防COX相关疾病的方法以及用于该治疗和/或预防的咪唑化合物。
本发明的又一个目的是提供该咪唑化合物在生产治疗或预防疾病的药物中的用途，并且提供含有可用于治疗和/或预防疼痛的咪唑化合物的止痛剂。
本发明的又一个目的是提供包含药物组合物的商品包装物，该药物组合物含有新化合物。
本发明的咪唑化合物及其药物可接受盐可用以下通式(I)或其药物可接受盐表示 其中R1为(低级)烷基、卤代(低级)烷基、羟基取代的(低级)烷基、环烷基、氨甲酰基、N-[(低级)烷基]氨甲酰基、N，N-二[(低级)烷基]氨甲酰基、甲酰基、(低级)烷酰基、羧基、[(低级)烷氧基]羰基、氰基、环烷基羰基或杂环羰基；R2为卤素、氰基、羟基、(低级)烷氧基、芳基[(低级)烷基]氧基、[(低级)烷氧基]羰基、氨甲酰基、甲酰基氧基、(低级)烷酰基氧基、[(低级)烷基]磺酰氧基、[卤代(低级)烷基]磺酰氧基或羧基；R3为(低级)烷氧基、羟基、氨基、[(低级)烷基]氨基或二[(低级)烷基]氨基；X和Y各自为CH或N。
在本说明书以上和随后的描述中，包括在本发明范围内的各种定义的适合实例详细解释如下。
除另有说明外，术语“低级”是指含有1-6个碳原子的基团。
相应的，“(低级)烷基”是指直链或支链脂族烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选(C1-C4)烷基，更优选(C1-C2)烷基，最优选甲基。
“卤素”可以包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选氟原子或氯原子，更优选氟原子。
“卤代(低级)烷基”是指被上述卤素原子取代的低级烷基，例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3，3-五氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟己基等，优选卤代(C1-C4)烷基，更优选卤代(C1-C2)烷基，更优选氟代(C1-C2)烷基，更优选氟代甲基，最优选二氟甲基或三氟甲基。
“羟基取代的(低级)烷基”指被OH基团取代的上述(低级)烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基、1-羟基异丙基、2-羟基异丙基、羟丁基、羟基异丁基、羟基-叔丁基、羟基己基等，优选羟基取代的(C1-C4)烷基，更优选羟基取代的(C1-C2)烷基，最优选羟甲基。
“环烷基”指(C3-C10)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等，优选(C3-C6)环烷基，更优选(C3-C5)环烷基，最优选环丙基。
因此，“环烷基羰基”指被上述环烷基取代的羰基，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、降冰片基羰基、金刚烷基羰基等，优选[(C3-C6)环烷基]羰基，更优选[(C3-C5)环烷基]羰基。
“N-[(低级)烷基]氨甲酰基”指在氮原子上被一个上述(低级)烷基取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、异丁基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、戊基氨甲酰基、己基氨甲酰基等，优选N-[(C1-C4)烷基]氨甲酰基，更优选N-[(C1-C2)烷基]氨甲酰基。
“N，N-二[(低级)烷基]氨甲酰基”指在氮原子上被两个相同或不同的上述(低级)烷基取代的氨甲酰基，例如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二丙基氨甲酰基、二异丙基氨甲酰基、二丁基氨甲酰基、二异丁基氨甲酰基、二戊基氨甲酰基、二己基氨甲酰基、乙基甲基氨甲酰基、甲基丙基氨甲酰基、丁基甲基氨甲酰基、乙基丙基氨甲酰基以及丁基乙基氨甲酰基等，优选二[(C1-C4)烷基]氨甲酰基，更优选二[(C1-C2)烷基]氨甲酰基。
“(低级)烷酰基”指被上述(低级)烷基取代的羰基，例如乙酰基、丙酰基(乙基羰基)、丁酰基、异丁酰基(异丙基羰基)、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基等，优选(C2-C5)烷酰基，更优选(C2-C4)烷酰基。
因此，“(低级)烷酰氧基”可以示例为乙酰氧基、丙酰氧基(乙基羰基氧基)、丁酰氧基、异丁酰氧基(异丙羰基氧基)、新戊酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、己酰氧基等，优选(C2-C5)烷酰氧基，更优选(C2-C4)烷酰氧基。
“(低级)烷氧基”指直链或支链的脂族烃氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，优选(C1-C4)烷氧基，更优选(C1-C2)烷氧基，最优选甲氧基。
因此，“[(低级)烷氧基]羰基”指-CO2-[(低级)烷基]基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等，优选[(C1-C4)烷氧基]羰基，更优选乙氧基羰基。
“杂环”指含有至少一个杂原子如氮、氧、硫原子的五元或六元饱和杂环基团。“杂环”可以包括五元杂环基团如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑基、异噻唑基等；也包括六元杂环基团如哌啶基、哌嗪基、吗啉基以及硫代吗啉基等等。
因此，“杂环羰基”可以示例为五元杂环羰基如吡咯烷基羰基、咪唑烷基羰基、吡唑烷基羰基、四氢噻吩基羰基、四氢呋喃基羰基、噁唑烷基羰基、异噁唑烷基羰基、噻唑烷基羰基；六元杂环羰基如哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基和硫代吗啉基羰基。此基团优选为(含氮原子杂环)羰基或六元杂环羰基，更优选哌啶基羰基。
“芳基[(低级)烷基]氧基”指被芳基取代的上述(低级)烷氧基，如苄氧基、萘基甲氧基、茚基甲氧基、乙氧苯基、萘乙基、苯丙基、苯丁基、苯己基等，优选芳基[(C1-C2)烷基]氧基，更优选芳基甲氧基，最优选苄氧基。
“[(低级)烷基]磺酰基”指被上述(低级)烷基取代的磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基、叔丁磺酰基等，优选(C1-C4)烷基磺酰基，更优选(C1-C2)烷基磺酰基，最优选甲磺酰基。
因此，“[(低级)烷基]磺酰氧基”可以示例为甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、异丙磺酰氧基、叔丁磺酰氧基等，优选(C1-C4)烷基磺酰氧基，更优选(C1-C2)烷基磺酰氧基，最优选甲磺酰氧基。
“[卤代(低级)烷基]磺酰基”指被上述卤代(低级)烷基取代的磺酰基，如三氟甲磺酰基等，优选[卤代(C1-C4)烷基]磺酰基，更优选[卤代(C1-C2)烷基]磺酰基，最优选三氟甲磺酰基。
因此，“[卤代(低级)烷基]磺酰氧基”可以示例为三氟甲磺酰氧基等，优选[卤代(C1-C4)烷基]磺酰氧基，更优选为[卤代(C1-C2)烷基]磺酰氧基，最优选三氟甲磺酰氧基。
“[(低级)烷基]氨基”指被一个上述低级烷基取代的氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、丁氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和己基氨基等，优选[(C1-C4)烷基]氨基，更优选[(C1-C2)烷基]氨基。
“二[(低级)烷基]氨基”指被两个相同的或不同的上述(低级)烷基取代的氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、丁基甲基氨基、乙基丙基氨基和丁基乙基氨基等，优选二[(C1-C4)烷基]氨基，更优选二[(C1-C2)烷基]氨基。
X和Y的组合是，X和Y各自为CH、X为N且Y为CH、X为CH且Y是N、X和Y各自为N，优选为X和Y均为CH、X是N且Y是CH或X是CH且Y是N，优选任何这三种组合。
式(I)化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此它们可存在对映异构体和非对映异构体。本发明既包括混合物也包括分离的单独对映异构体。
式(I)化合物也可以以互变异构体的形式存在，本发明既包括混合物也包括分离的单独互变异构体。
式(I)化合物和其盐可为溶剂化物的形式，该形式包含在本发明范围之内。该溶剂化物优选包括水合物。
式(I)化合物的放射性标记衍生物也包括在本发明范围内，其适用于生物学研究。
用常规方法能将本发明的咪唑化合物转化为盐。化合物(I)的合适盐是药物可接受的常用无毒盐，包括金属盐如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铵盐、有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐和二环己基胺盐等)、有机酸盐(例如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐等)、无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐等)、氨基酸盐(例如精氨酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐等)等。
咪唑化合物(I)可优选包括其中R1为(低级)烷基、卤代(低级)烷基、环烷基、N，N-二[(低级)烷基]氨甲酰基、(低级)烷酰基或氰基；R2为卤素、氰基、羟基或(低级)烷氧基；R3为低级烷氧基；X和Y各自为CH、X是N且Y是CH或X是CH且Y是N。
在式(I)化合物的各定义中，优选(1)R1为(低级)烷基、卤代(低级)烷基、环烷基、氨甲酰基、N，N-二[(低级)烷基]氨甲酰基、(低级)烷酰基或氰基，(2)R1为(低级)烷基、卤代(低级)烷基、环烷基，
(3)R1为(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基，(4)R1为(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷基或(C3-C5)环烷基，(5)R1为氨甲酰基或N，N-二[(C1-C4)烷基]氨甲酰基，(6)R1为氨甲酰基或N，N-二[(C1-C2)烷基]氨甲酰基，(7)R1为(C2-C4)烷酰基或氰基，(8)R2为卤素、氰基、羟基、(低级)烷氧基、芳基[(低级)烷基]氧基、[(低级)烷氧基]羰基、氨甲酰基或[卤代(低级)烷基)]磺酰氧基，(9)R2为卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳基甲氧基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、氨甲酰基或[卤代(C1-C4)烷基]磺酰氧基，(10)R2为卤素、氰基、羟基或(C1-C2)烷氧基，(11)R2为羟基或(C1-C2)烷氧基，(12)R3为(低级)烷氧基或羟基，(13)R3为(C1-C4)烷氧基，(14)R3为(C1-C2)烷氧基，(15)X和Y各自为CH，(16)X为N且Y为CH，(17)X为CH且Y为N，(18)X和Y各自为N。
本发明式(I)化合物可按以下方法制备。
方法A(1) 在上式中，X和Y表示与上述相同的意义。R1(a)、R2(a)和R3(a)分别代表R1、R2和R3的定义中的基团，他们不影响本方法。具体而言，R1(a)代表(低级)烷基、卤代(低级)烷基、环烷基、N，N-二[(低级)烷基]氨甲酰基、甲酰基、(低级)烷酰基、[(低级)烷氧基]羰基、氰基或环烷基羰基；R2(a)代表卤素、氰基、(低级)烷氧基、芳基[(低级)烷基]氧基、[(低级)烷氧基]羰基、甲酰基氧基、(低级)烷酰基氧基、[(低级)烷基]磺酰氧基或[卤代(低级)烷基]磺酰氧基；R3(a)代表低级烷氧基。“Hal”代表卤素原子，特别是氯原子或溴原子。
方法A(1)是制备化合物(Ia)的方法，它对应其中R1至R3基团都不是反应基团的式(I)化合物。
本方法是通过在碱存在下将式(II)化合物和式(III)化合物反应形成咪唑环而进行。
如果已经商品化，可以买到式(II)化合物，或者根据后述方法B或其它常规方法从商品化合物合成。如果已经商品化，可以买到式(III)化合物，或者用商品化合物按常规方法合成，因为式(III)化合物作为合成化合物(Ia)的起始化合物具有相对简单的结构。
本方法可使用的溶剂没有特殊限制，只要在本反应中是惰性的，可以包括醇如甲醇、乙醇、2-丙醇；醚如二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷及其混合溶剂。
本方法中可用于产生碱性环境的碱没有特殊限制，只要它能加速本反应，可以包括碱金属的碳酸氢盐如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；碱土金属碳酸盐如碳酸镁和碳酸钙；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；优选碱金属碳酸氢盐，尤其是碳酸氢钠。
反应温度根据原料和溶剂等变化，不过通常从50℃至150℃，优选60℃至100℃或者是回流条件。
反应时间根据原料、溶剂、反应温度等变化，不过通常从1小时至1天，优选2至12小时。
反应后，反应混合物冷却至室温，真空蒸发，然后加水并用与水不互溶的有机溶剂例如乙酸乙酯萃取。有机相用水等洗涤，无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，真空蒸发，通过硅胶柱层析、重结晶等常规方法纯化目标化合物。
根据原料，有时可以形成杂环但不形成咪唑环。这种情况下，需要脱水处理来形成咪唑环。
脱水处理在加热和酸性环境下进行。
该方法所使用的溶剂没有特别限制，但是酸例如乙酸、硫酸等可以作为溶剂使用。
反应温度随原料、溶剂等变化，但它通常从50℃至200℃，优选为80℃至150℃。
反应时间随原料、溶剂、反应温度等变化，但它通常从30分钟至5小时，优选1小时至3小时。
反应完成后，混合物倾倒在碱水中，并用和水不互溶的有机溶剂如乙酸乙酯萃取。该有机相用水等洗涤，无水硫酸镁或者无水硫酸钠干燥，真空蒸发，通过硅胶柱层析、重结晶等常规方法纯化目标化合物。
化合物(Ia)也可以按以下方法合成。
方法A(2)
在以上反应式中，R1(a)、R2(a)、R3(a)、X、Y以及Hal代表与以上定义相同的意义。
方法A(2)用于制备化合物(Ia)，其对应于其中R1至R3不是活性基团的化合物(I)。
该方法中，首先将化合物(II)和化合物(IV)缩合，合成化合物(V)(方法A(2)-1)。
方法A(2)-1可以在Hunig碱(N，N-二异丙基乙胺)存在下进行。
如果已经商品化，可以买到化合物(IV)，或者用商品化合物按常规方法合成，因为化合物(IV)具有相对简单的结构。
本方法可使用的溶剂没有特殊限制，只要它在本反应中是惰性的，可以包括醚如二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷，优选四氢呋喃。
反应温度随原料和溶剂等变化，但通常从50℃至200℃，优选为50℃至120℃或者是回流条件。
反应时间随原料、溶剂、反应温度等变化，但通常从1小时至2天，优选1小时至5小时或过夜。
如果反应不充分进行，可以额外添加化合物(IV)。
反应后，按常规方法从反应混合物中收集目标化合物(V)。例如，冷却至室温并真空蒸发后，反应混合物倾入水中，用与水不互溶的有机溶剂如乙酸乙酯萃取。有机相经水等洗涤后，无水硫酸镁或者硫酸钠干燥，真空蒸发，通过硅胶柱层析、重结晶等常规方法纯化目标化合物。
方法A(2)-2是在催化剂存在下的氧化过程，用于形成咪唑环。
本方法中可采用的氧化催化剂没有特殊限制，只要它能催化从4，5-二氢-咪唑衍生物(V)至咪唑衍生物的反应，可以包含氧化锰(IV)(MnO2)。
该方法中可使用的溶剂没有特殊限制，只要它在本反应中是惰性的，可包括酰胺如N，N-二甲基酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺；芳烃如苯、甲苯等。
反应温度随原料、溶剂等变化，但通常从50℃至200℃，优选80℃至120℃或回流条件。
反应时间随原料、溶剂、反应温度等变化，但通常从1小时至24小时，优选为2小时至12小时。
如果反应不充分进行，可以额外添加催化剂。
反应后，将混合物冷却至室温并过滤除去催化剂。有机部分真空浓缩，或倒入碱水中并用与水不互溶的有机溶剂如乙酸乙酯萃取。有机相用水等洗涤，用无水硫酸镁或者无水硫酸钠干燥，真空蒸发。通过硅胶柱层析、重结晶等常规方法纯化目标化合物。
化合物(Ia)可通过官能团转化而转化成化合物(I)，这对于有机化学领域的技术人员来说是显而易见的。例如，这种反应可以说明如下。
方法A(3) 在以上反应式中，R代表氢、(低级)烷基或芳基[(低级)烷基]，它没有具体说明。“TF”代表作为保护基团的三氟甲磺酰基。
4，5-二氢咪唑化合物(V)通过上述官能团转化可以转化为化合物(IX)。
方法A(4)
化合物(IX)或其药物可接受盐也对COX有抑制活性。因此化合物(IX)或其盐也可以用作药物。
除了购买之外，化合物(II)还可以由化合物(VI)和(VII)按如下方法合成。
方法B(1) 在以上反应式中，R2(a)、R3(a)、X和Y代表与上述定义相同的意义。
方法B(1)为制备化合物(II)的方法，化合物(II)是方法A(1)和A(2)的原料。
如果已经商品化，可以买到化合物(VI)和(VII)，或者可用商品化合物按常规方法合成，因为这些化合物作为合成化合物(II)的原料具有相对简单的结构。
在该方法中，首先向化合物(VII)的溶液中加入强碱。
可使用的强碱没有特殊限制，可以包括碱金属氢化物如氢化锂、氢化钠；碱金属醇盐如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾等。
该方法中可使用的溶剂没有特殊限制，只要它在本反应中是惰性的，可以包括醚如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷；酰胺如N，N-二甲基酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺；亚砜如二甲亚砜等。
反应温度随原料、溶剂等变化，但通常从-10℃至室温，优选为室温。
反应时间随原料、溶剂、反应温度等变化，但通常从5分钟至1小时，优选10分钟至40分钟。
优选本方法在惰性气体如氮气中进行。
在本方法中，然后向反应混合物中加入化合物(VI)。
反应的温度随原料和溶剂等变化，不过，通常在从-10℃至室温，优选为室温。
反应的时间随原料、溶剂、反应温度等变化，不过通常从1小时至24小时间，优选为2小时至过夜。
反应后，将反应混合物倒入冰水中以分解过量的强碱。然后通过过滤收集作为沉淀物的目标化合物。如果必要，可以用溶剂如二异丙基醚洗涤。目标化合物还可以用硅胶柱层析、重结晶等常规方法进一步纯化，不过，它无需进一步纯化就可以用于下一步骤。
除购买外，化合物(II)也可由化合物(VII)和(VIII)按如下方法合成。
方法B(2) 在以上反应式中，R2(a)、R3(a)、X和Y代表与以上定义相同的意义。
方法B(2)为制备化合物(II)的另一种方法。在R2(a)是[(低级)烷氧基]羰基等基团的情况下，它比氰基更容易受到亲核攻击。
在本方法中，化合物(VII)和(VIII)在酸性条件下缩合。
如果商品化，可以购买化合物(VII)，或者从商品化合物按常规方法合成。
化合物(VIII)可以按常规方法合成，即，首先通过硫代乙酰胺将腈化合物转化为硫代酰胺化合物，然后再甲基化。
本方法可使用的溶剂没有特殊限制，只要它在本反应中是惰性的，可以包括醇例如甲醇、乙醇、2-丙醇；醚例如二异丙基醚、四氢呋喃，二噁烷及其混合溶剂等。
本方法中用于制造酸性环境的酸没有特殊限制，只要它在常见反应中用作酸催化剂，可以包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等。
反应温度随原料和溶剂等变化，不过通常从50℃至150℃，优选回流温度。
反应时间随原料、溶剂、反应温度等变化，不过通常从30分钟至5小时，优选从2小时至4小时。
反应后，将反应混合物倒入碱水中，并用与水不互溶的有机溶剂例如乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，真空蒸发。如果必要，可以用溶剂例如二异丙基醚洗涤。此外，目标化合物可以用硅胶柱层析、重结晶等常规方法进一步的纯化，不过，它无需进一步纯化就可以用于下一步骤。
以上反应方法(方法A和B)中，所有的原料和产物都可以是盐。以上方法中的化合物可以按常规方法转化为盐。
在以上化合物中，含有反应基团的可以在预定时间在基团上被保护，并在预定时间去保护。在这些反应(保护或去保护步骤)中，关于保护基团种类以及反应条件，可以参见“PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS第二版”，T.W.Green和P.G.M.Wuts，JohnWiley & Sons，Inc。
对于治疗目的，本发明的化合物(I)及其药物可接受盐可以以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有作为活性成分的一种所述化合物，该化合物与药物可接受载体混合，载体例如有机或无机的固体或液态赋形剂，适合于口服、肠胃外给药或外用。药物制剂可以是胶囊、片剂、糖衣片、颗粒剂、吸入剂、栓剂、溶液剂、洗液、悬浮剂、乳剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂等。如果需要，这些制剂中还可以包含辅料、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂以及其它常用添加剂。
此外，包含上述药物组合物和说明上述效果的书面材料的商品包装物也是有用的。
虽然化合物(I)的治疗有效剂量随各个体患者的年龄和条件变化，约0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg化合物(I)的平均单剂量可以有效治疗前述疾病。一般来说，每天可以给予0.01mg/人至约1000mg/人之间的剂量。
本发明的最佳实施模式给出以下实施例只是为了更加详尽地阐明本发明。
尽管已经通过实施例的形式对本发明进行了详细的描述，应理解的是，各种变化和修饰对本领域技术人员是显而易见的。因此，除了偏离了下文定义的本发明范围的变化和修饰，它们都应该理解为包括本发明范围之内。
实施例1-1N1-(4-溴苯基)-4-甲氧基苄脒在氮气下，室温下将NaH(568mg，23.7mmol)加到4-溴苯胺(3.88g，22.5mmol)的二甲亚砜(30ml)溶液中。搅拌混合物30分钟后，加入4-甲氧基苄腈(3.0g，22.5mmol)。
反应混合物搅拌过夜后倒入300ml冰水中。过滤收集沉淀并用异丙醚洗涤，得到5.53g为白色固体的目标化合物(80.4％)。
IR(KBr，cm-1)3473，3357，2958，1612，1249，1174，1103，1074，1030，837。
NMR(DMSO-d6，δ)3.80(3H，s)，6.32(2H，brs)，6.78(2H，d，J＝9Hz)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)。
MS305(M+H)+(79Br)，307(M+H)+(81Br)。
实施例1-21-(4-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑从实施例1-1得到的N1-(4-溴苯基)-4-甲氧基苄脒(2.0g，6.55mmol)和碳酸氢钠(826mg，9.83mmol)的异丙醇混合溶液(20ml)中加入3-溴-1，1，1-三氟-2-丙酮(2.0g，10.5mmol)。该反应混合物在80℃加热2小时。
将反应混合物冷却至室温并过滤。真空蒸发有机层。残留物溶于乙酸(20ml)，在110℃加热2.5小时。
该反应混合物倒入冰水(100ml)中并用氢氧化钠水溶液中和，再用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥后真空蒸发。残留物使用硅胶柱层析(20g)纯化，用正己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱，再用二异丙基醚洗涤，得到660mg目标化合物(25.4％)。
MP140-141℃。
IR(KBr，cm-1)3140，2970，1487，1294，1252，1149，1122，1026，833。
NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.71(2H，d，J＝2Hz)，8.18(1H，s)。
MS397(M+H)+(79Br)，399(M+H)+(81Br)。
实施例2-14-甲氧基-N1-(2-甲氧基-5-吡啶基)苄脒反应以类似实施例1-1的方式进行，使用4-甲氧基苄腈和5-氨基-2-甲氧基吡啶，得到4.57g目标化合物(78.8％)。
IR(KBr，cm-1)3452，3334，3205，2946，1606，1483，1273，1246，1176，1028，841。
NMR(DMSO-d6，δ)3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，6.36(2H，brs)，6.76(1H，d，J＝9Hz)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，dd，J＝9Hz and 3Hz)，7.67(1H，d，J＝3Hz)，7.94(2H，d，J＝9Hz)。
MS258(M+H)+。
实施例2-2盐酸2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑反应以类似于实施例1-2的方式进行，使用实施例2-1中得到的4-甲氧基-N1-(2-甲氧基-5-吡啶基)苄脒，获得2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑。
然后，得到的产物溶于乙酸乙酯并用4M的盐酸乙酸乙酯溶液处理，得到399mg白色无定形固体的目标产物(14.7％)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，3.89(3H，s)，6.80-7.05(3H，m)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.74(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.17(1H，s)，8.27(1H，s)。
MS350(M+H)+(游离)实施例3-1N1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-5-脒基吡啶在室温氮气下，将1.0M二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的四氢呋喃(23.5ml，23.5mmol)溶液滴加入对氨基苯甲醚(2.75g，22.4mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。将此混合物搅拌20分钟之后，加入6-甲氧基烟酰腈(3.0g，22.4mmol)。
将该反应混合物搅拌4小时，随后倒入300ml冰水中。过滤收集沉淀，用二异丙基醚洗涤，得到3.36g目标化合物(58.4％)(混合物)。
该物质无需进一步纯化就可以使用。
NMR(DMSO-d6，δ)3.73(3H，s)，3.90(3H，s)，6.27(2H，brs)，6.70-7.00(5H，m)，8.24(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.72(1H，d，J＝2Hz)。
MS258(M+H)+。
实施例3-21-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑反应以类似实施例1-2的方式进行，使用实施例3-1中得到的N1-4-甲氧基-2-甲氧基-5-脒基吡啶，获得526.6mg目标化合物的无色晶体(21.5％)。
MP90-92℃。
IR(KBr，cm-1)3141，3107，1604，1518，1294，1248，1159，1118，835。
NMR(DMSO-d6，δ)3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.65(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.08(1H，d，J＝2Hz)，8.17(1H，s)。
MS350(M+H)+。
实施例4-14-氰基-4，5-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑向实施例3-1得到的N1-4-甲氧基-2-甲氧基-5-脒基吡啶的四氢呋喃悬浮液(20ml)中，依次加入2-氯丙烯腈和二异丙基乙胺。在70℃下加热该反应混合物。5小时后，再加入1.07ml 2-氯丙烯腈，回流过夜。
将该反应物冷却至室温，过滤，真空除去溶剂。粗混合物使用硅胶柱层析(24g)纯化，经乙酸乙酯洗脱得到460mg目标化合物(54.9％)。
该物质无需进一步纯化即在实施例4-2中使用。
实施例4-24-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑由实施例4-1得到的残留物和二氧化锰(IV)(MnO2)(1.3g，10eq)的甲苯混悬液(10ml)在85℃下加热5.5个小时。向此混合物加入二氧化锰(IV)(0.65g，5eq)并于110℃加热3小时。
冷却后，用Celite过滤混合物。浓缩有机相(396mg)。粗混合物用硅胶柱层析(12g)纯化，用氯仿/甲醇(50/1→15/1)洗脱，经二异丙基醚洗涤，获得200.8mg为无色固体的目标化合物(24.1％，经实施例4-1和4-2)。
MP130-132℃。
IR(KBr，cm-1)3132，2949，2233，1604，1516，1466，1292，1254，1024，835。
NMR(DMSO-d6，δ)3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，7.06(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.62(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.10(1H，d，J＝2Hz)，8.47(1H，s)。
MS307(M+H)+。
实施例5-1N1-(4-苄氧基苯基)-2-甲氧基-5-脒基吡啶反应以类似实施例3-1的方式进行，使用盐酸4-苄氧基苯胺，获得8.7g目标化合物(71.7％)。
IR(KBr，cm-1)3488，3396，3031，2958，1635，1502，1373，1236，1103，1020，840。
NMR(DMSO-d6，δ)3.90(3H，s)，5.06(2H，s)，6.28(2H，brs)，6.70-7.05(5H，m)，7.25-7.60(5H，m)，8.24(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.72(1H，d，J＝2Hz)。
MS334(M+H)+。
实施例5-21-(4-苄氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑反应以类似实施例1-2的方式进行，使用实施例5-1中获得的N1-(4-苄氧基苯基)-2-甲氧基-5-脒基吡啶，获得2.27g目标化合物(44.5％)。
IR(KBr，cm-1)3064，2950，1290，1244，1157，1122，1022，835。
NMR(DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，5.16(2H，s)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，7.05-7.58(9H，m)，7.65(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.08(1H，d，J＝2Hz)，8.17(1H，s)。
MS426(M+H)+。
实施例61-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑向实施例5-2获得的1-(4-苄氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(2.25g，5.29mmol)的环己烯溶液(22ml)和乙醇(45ml)中加入20％的碳载氢氧化钯(550mg)。所得混合物搅拌下回流2小时。
混合物冷却至室温后，用Celite过滤并用乙醇洗涤。滤液真空浓缩，随后残留物用二异丙基醚洗涤，得到为白色固体的目标化合物1.31g(73.9％)。
MP198-200℃。
IR(KBr，cm-1)3600-2600，1469，1292，1247，1159，1126，833。
NMR(CDCl3，δ)3.91(3H，s)，6.67(1H，brs)，6.73(1H，d，J＝9Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，7.43(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.03(1H，d，J＝2Hz)。
MS336(M+H)+。
实施例72-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑在冰浴温度下，向实施例6获得的1-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(600mg，1.79mmol)和三乙胺(190mg，1.88mmol)在氯仿(12ml)中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐，搅拌4.5小时。
加入碳酸氢钠的水溶液(10ml)猝灭反应。该反应混合物在氯仿和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。
残留物用硅胶柱层析(10g)纯化，用正己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱，得到593mg目标化合物(70.9％)。
IR(KBr，cm-1)3118，3062，1421，1255，1219，1136，891。
NMR(CDCl3，δ)3.92(3H，s)，6.71(1H，d，J＝9Hz)，7.30-7.48(4H，m)，7.50(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.08(1H，d，J＝2Hz)。
MS467(M+H)+。
实施例81-(4-氰基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑在室温下氮气流中，向实施例7获得的2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(150mg，0.321mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(7.5ml)中加入氰化锌(Zn(CN)2))(38mg，0.321mmol)和四(三苯基膦)合钯(Pd(PPh3)4)(185mg，0.16mmol)。在85℃下将该混合物搅拌2天。
混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配。有机层用水和盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析(20g)纯化，用甲苯/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，用二异丙基醚洗涤，得到57.2mg为白色固体的目标化合物(51.8％)。
MP155-158℃。
IR(KBr，cm-1)3120，2250，1606，1250，1122，822。
NMR(DMSO-d6，δ)3.85(3H，s)，6.82(1H，d，J＝9Hz)，7.61(1H，dd，J＝9Hzand 2Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，8.03(2H，d，J＝9Hz)，8.12(1H，d，J＝2Hz)，8.36(1H，s)。
MS345(M+H)+。
实施例94-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苄脒(0.65g)、溴代丙酮酸乙酯(0.64ml)和碳酸氢钠(0.85g)在乙醇(7ml)中的混合物在回流条件下搅拌过夜。
冷却至室温后，将反应混合物过滤并真空浓缩。然后将残留物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥再真空蒸发。残留物使用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(5/1→2/1)洗脱，得到244mg油状目标化合物(27.3％)。
IR(净，cm-1)3437，3392，3367，3217，3140，3072，2966，2843，1803，1699，1651，1614。
NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.88(2H，dd，J＝6.8Hz and2.1Hz)，7.02(2H，dd，J＝6.7Hz and2.1Hz)，7.26(2H，dd，J＝5.0Hz and 2.1Hz)，7.28(2H，dd，J＝6.7Hz and2.1Hz)，8.02(1H，s)。
MS353(M+H)+。
实施例104-氨甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑实施例9得到的4-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(244mg)和甲醇钠(112mg)在甲酰胺(2ml)中的混合物在100℃下搅拌2小时。
冷却至室温后，反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1→0/1)洗脱，得到73mg目标化合物(32.6％)。
MP167-169℃。
IR(KBr，cm-1)3427，3342，3276，3155，2964，2841，1672，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，6.87-6.89(2H，m)，7.00-7.03(2H，m)，7.20(1H，s)，7.26-7.29(4H，m)，7.43(1H，s)，7.77(1H，s)。
MS324(M+H)+。
实施例11盐酸4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑实施例10得到的4-氨甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(73mg)和磷酰氯(63μl)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。
将此反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱。
收集级分后，蒸发除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(1ml)。将4N的氯化氢乙酸乙酯溶液(56ml)加至上述溶液。过滤收集所得沉淀，用异丙醚洗涤，得到38mg目标化合物(49.2％)。
MP142-143℃。
IR(KBr，cm-1)3425，3407，3132，3076，3043，3026，2962，2929，2835，2231，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，6.55(1H，s)，6.88-6.91(2H，m)，7.03-7.05(2H，m)，7.25-7.32(4H，m)，8.39(1H，s)。
MS306(游离)(M+H)+。
实施例12-14-氰基-4，5-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苄脒(5g)、2-氯氰基乙烯(2.01ml)和N，N-二异丙基乙胺(4.38ml)在四氢呋喃(100ml)中的混合物回流条件下搅拌6小时。再加入2-氯氰基乙烯(2.01ml)，该混合物回流过夜。
冷却至室温后，反应混合物真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到3.28g油状的目标化合物(63.7％)。
IR(净，cm-1)3283，3217，3114，3055，3003，2958，2839，2243，2048，1896，1732，1606。
NMR(DMSO-d6，δ)3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，4.11-4.19(2H，m)，5.20(1H，dd，J＝10.5Hz and 8.2Hz)，6.81-6.97(6H，m)，7.32-7.37(2H，m)。
MS308(M+H)+。
实施例12-24-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑实施例12-1获得的4-氰基-4，5-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(2.7g)和二氧化锰(IV)(MnO2)(3.82g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的悬浮液在100℃下搅拌4小时。
过滤后，反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥并真空蒸发。0℃搅拌下向残留物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(30ml)中加入磷酰氯(2.46ml)。
在室温下搅拌1小时后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发，得到2.11g目标化合物(78.7％)。
MP132-134℃。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，6.87-6.93(2H，m)，7.02-7.08(2H，m)，7.23-7.34(4H，m)，8.39(1H，s)。
MS306(M+H)+。
实施例13盐酸4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑将4N的氯化氢/乙酸乙酯(254μl)加入由实施例12-2获得的4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(300mg)的乙酸乙酯溶液(1ml)中。过滤收集所得沉淀，用异丙醚洗涤，得到300mg目标化合物(86.4％)。
MP142-143℃。
IR(KBr，cm-1)3425，3407，3132，3076，3043，3026，2962，2929，2835，2231，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，6.55(1H，s)，6.88-6.91(2H，m)，7.03-7.05(2H，m)，7.25-7.32(4H，m)，8.39(1H，s)。
MS306(游离)(M+H)+。
实施例144-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(315mg)和4N氯化氢/乙醇(6.2ml)的混合物在回流条件下搅拌1小时。
待反应混合物冷却至室温后，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到0.26g目标化合物(71.5％)。
MP142-143℃。
IR(净，cm-1)3437，3392，3367，3217，3140，3072，2966，2843，1803，1699，1651，1614。
NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.88(2H，dd，J＝6.8Hz and 2.1Hz)，7.02(2H，dd，J＝6.7Hz and2.1Hz)，7.26(2H，dd，J＝5.0Hz and 2.1Hz)，7.28(2H，dd，J＝6.7Hz and 2.1Hz)，8.02(1H，s)。
MS353(M+H)+。
实施例154-羟甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑在-78℃下一边搅拌一边将1N氢化二异丙基铝的甲苯溶液(3.76ml)滴加到实施例14获得的4-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑溶液(5ml)中，并在-78℃下搅拌2小时。
用饱和氯化铵水溶液猝灭反应混合物，随后加入1N的盐酸并用水萃取。合并的水层用饱和碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥。蒸发溶液后，残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到0.14g目标化合物(30％)。
IR(净，cm-1)3369，3307，3224，3076，3006，2939，2837，1676，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3.73(3H，s)，3.79(3H，s)，4.42(2H，d，J＝5.6Hz)，4.96(1H，t，J＝5.6Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.25(5H，m)。
MS311(M+H)+。
实施例164-甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑在-78℃下一边搅拌一边将二甲亚砜(125μl)加入乙二酰氯(118μl)的二氯甲烷溶液(2ml)中。在-78℃下搅拌10分钟后，加入实施例15得到的4-羟甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.21g)的二氯甲烷溶液(2ml)，-78℃下搅拌1小时。将三乙胺(0.66ml)加入反应混合物，并在0℃下搅拌20分钟。
混和物用饱和氯化铵水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发，得到120mg油状的目标化合物(57.5％)。
IR(净，cm-1)3126，3057，3005，2960，2837，2760，2551，2048，1685，1610。
NMR(CDCl3，δ)3.83(3H，s)，3.86(3H，s)，6.81(2H，dd，J＝6.9Hz and2.0Hz)，6.94(2H，dd，J＝6.8Hz and 2.1Hz)，7.16(2H，dd，J＝6.7Hz and 2.2Hz)，7.36(2H，dd，J＝6.7Hz and 2.1Hz)，7.16(1H，s)，9.98(1H，s)。
MS309(M+H)+。
实施例17盐酸4-二氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑在0℃下一边搅拌一边将三氟化(二乙氨基)硫(154μl)加入实施例16获得的4-甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(120mg)的二氯甲烷溶液(2ml)中。
室温下搅拌过夜后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱。收集级分后，蒸发除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(1ml)。加入4N的氯化氢/乙酸乙酯(97μl)。过滤收集所得沉淀，用异丙醚洗涤，得到24mg目标化合物(16.8％)。
MP150-153℃。
IR(KBr，cm-1)3454，3433，3265，3101，3060，2958，2837，2735，2659，2563，1606。
NMR(DMSO-d6，δ)3.76(3H，s)，3.80(3H，s)，6.84(1H，t，J＝56.2Hz)，6.91-6.97(2H，s)，7.02-7.08(2H，m)，7.28-7.38(4H，m)，7.93(1H，t，J＝2.2Hz)。
MS331(游离)(M+H)+。
实施例184-羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(1.5g)和50％硫酸(16ml)的混合物在回流条件下搅拌1小时。
待反应混合物冷却至室温后，将它倒入6％的氢氧化钠水溶液(100ml)，用乙酸乙酯洗涤。水层用浓盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥再真空蒸发。过滤收集所得沉淀，用异丙醚洗涤，得到1.18g目标化合物(74.1％)。
MP102-105℃。
IR(KBr，cm-1)3427，3269，3174，3141，3086，3005，2965，2910，2839，1678，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.76(3H，s)，3.813(3H，s)，6.89(2H，dt，J＝7.0Hzand 2.0Hz)，7.03(2H，dt，J＝7.2Hz and 2.0Hz)，7.26-7.32(4H，m)，7.97(1H，s)。
MS325(M+H)+。
实施例194-乙基甲基氨甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑由实施例18获得的4-羧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(170mg)、N-乙基甲胺(45μl)、1-羟基苯并三唑(71mg)和盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(100mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物，室温下搅拌过夜。
将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱。过滤收集所得沉淀，用异丙醚洗涤，得到72mg目标化合物(37.6％)。
MP138-139℃。
IR(KBr，cm-1)3124，3068，3006，2966，2929，2841，1603。
NMR(DMSO-d6，δ)1.05-1.29(3H，m)，2.91-3.03(2H，m)，3.33-3.56(2H，m)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，3.91-4.06(1H，m)，6.88(2H，dt，J＝8.8Hzand 1.8Hz)，7.02(2H，dt，J＝8.8Hz and 2.0Hz)，7.23-7.30(4H，m)，7.72(1H，s)。
MS366(M+H)+。
实施例20盐酸4-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苄脒(1g)、2-溴-1-环丙基乙酮(1.27g)和碳酸氢钠(656mg)在2-丙醇(10ml)的中混合物在回流条件下搅拌过夜。
冷却至室温后，过滤反应混合物，真空蒸发。随后将残留物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物溶于乙酸(10ml)，回流1小时。
冷却至室温后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱。收集级分后，蒸发除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(5ml)。加入4N的氯化氢/乙酸乙酯(175μl)。过滤收集所得沉淀，用异丙醚洗涤，得到200mg目标化合物(14.4％)。
MP180-181℃。
IR(KBr，cm-1)3273，3051，2966，2935，2906，2835，2740，2640，2592，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)0.88-0.96(2H，m)，1.00-1.07(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，3.79(3H，s)，3.80(3H，s)，7.00-7.11(4H，m)，7.35-7.41(4H，m)，7.67(1H，s)。
MS321(游离)(M+H)+。
实施例21盐酸1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑以类似实施例20的方式，由N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苄脒(200mg)和1-溴丙酮(204μl)得到85mg目标化合物。
MP203-205℃。
IR(KBr，cm-1)3400，3114，3055，2966，2929，2833，2804，2711，2650，2578，2426，1612。
NMR(DMSO-d6，δ)2.39(3H，s)，3.79(3H，s)，3.81(3H，s)，7.02-7.12(4H，m)，7.36-7.66(4H，m)，7.66(1H，s)，14.6-15.5(1H，br)。
MS295(游离)(M+H)+。
实施例22-1N1-(4-乙氧基羰基苯基)-4-甲氧基苄脒氢碘酸4-甲氧基硫代苯甲亚氨酸甲酯(3.9g)、4-氨基苯甲酸乙酯(2.08g)和乙酸(2ml)在2-丙醇(40ml)中的混合物在回流条件下搅拌2小时。
冷却至室温后，反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。过滤收集所得沉淀，用异丙醚洗涤，得到2.35g目标化合物(62.4％)。
MP128-132℃。
IR(KBr，cm-1)3456，3305，3251，3178，2976，2933，2850，1711，1626。
NMR(DMSO-d6，δ)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.81(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.46(2H，s)，6.90-7.01(4H，m)，7.86-7.91(4H，m)。
MS299(M+H)+。
实施例22-21-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑从实施例22-1得到的N1-(4-乙氧基羰基苯基)-4-甲氧基苄脒(0.5g)、3-溴-1，1，1-三氟-2-丙酮(0.35ml)和碳酸氢钠(563mg)在2-丙醇(5ml)中的混合物在回流条件下搅拌4小时。
冷却至室温后，过滤反应混合物，真空蒸发。随后将残留物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物溶于乙酸(10ml)，回流1小时。
冷却至室温后，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到0.53g油状的目标化合物(81％)。
IR(净，cm-1)3745，3610，3435，3396，3365，3298，3280，3236，3130，2962，2927，2856，1693，1649。
NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.75(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91(2H，dd，J＝6.9Hz and 1.9Hz)，7.26(2H，dd，J＝6.8Hz and 2.0Hz)，7.53(2H，dd，J＝6.8Hz and 1.7Hz)，8.04(2H，dd，J＝6.7Hz and 1.8Hz)，8.25(1H，d，J＝1.2Hz)。
MS391(M+H)+。
实施例231-(4-氨甲酰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑以类似实施例10的方式，从实施例22-2得到的1-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(710mg)获得255mg目标化合物。
IR(KBr，cm-1)3410，3303，3190，3122，2960，2841，1655，1614。
NMR(DMSO-d6，δ)3.77(3H，s)，6.90(2H，dt，J＝8.8Hz and 2.0Hz)，7.26(2H，dt，J＝8.8Hz and 2.1Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，s)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，8.10(1H，s)，8.21(1H，d，J＝1.2Hz)。
MS362(M+H)+。
实施例241-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑实施例23获得的1-(4-氨甲酰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(200mg)和磷酰氯(0.16ml)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。
将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。过滤收集所得沉淀，用异丙醚洗涤，得到171mg目标化合物(90％)。
MP146-148℃。
IR(KBr，cm-1)3415，3163，3118，3064，3012，2968，2906，2839，2229，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3.76(3H，s)，6.92(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.25(2H，dt，J＝8.7Hz and 2.0Hz)，7.60(2H，dt，J＝8.5Hz and 1.8Hz)，8.00(2H，dt，J＝8.6Hz and 1.7Hz)，8.27(1H，d，J＝1.1Hz)。
MS344(M+H)+。
实施例25-14-氰基-4，5-二氢-1-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以类似实施例12-1的方式，从N1-(4-乙氧基羰基苯基)-4-甲氧基苄脒(500mg)获得265mg目标化合物。
IR(净，cm-1)3417，3253，3217，3068，2974，2902，2841，1711，1603。
NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.78(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.31-4.46(2H，m)，5.27(1H，t，J＝9.9Hz)，6.88-6.97(4H，m)，7.37(2H，dt，J＝8.8Hz and 1.9Hz)，7.79(2H，dt，J＝8.7Hz and 1.9Hz)。
MS350(M+H)+。
实施例25-24-氰基-1-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑实施例25-1获得的4-氰基-4，5-二氢-1-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.26g)和二氧化锰(IV)(MnO2)(259mg)在乙酸乙酯(5ml)中的混合物在回流条件下搅拌过夜。
过滤后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到117mg目标化合物(45.3％)。
MP139-140℃。
IR(KBr，cm-1)3425，3143，3060，2979，2947，2902，2839，2235，1718，1606。
NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.75(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90(2H，dt，J＝8.8Hz and 1.9Hz)，7.25(2H，dt，J＝8.8Hz and 1.9Hz)，7.52(2H，dt，J＝8.5Hz and 1.7Hz)，8.05(2H，dt，J＝8.5Hz and 1.7Hz)，8.55(1H，s)。
MS348(M+H)+。
实施例261-(4-氨甲酰基苯基)-4-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以类似实施例10的方式，从实施例25-2获得的4-氰基-1-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(100mg)获得49mg目标化合物(53.5％)。
MP228-290℃。
IR(KBr，cm-1)3456，3396，3354，3292，3172，3113，3051，2970，2837，2227，1682，1612。
NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，8.11(1H，s)，8.52(1H，s)。
MS319(M+H)+。
实施例274-氰基-1-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以类似实施例26的方式，从实施例26获得的1-(4-氨甲酰基苯基)-4-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(40mg)得到24mg目标化合物(63.6％)。
MP185-186℃IR(KBr，cm-1)3419，3219，3132，3091，3057，3012，2968，2935，2837，2229，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3。76(3H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)，8.56(1H，s)。
MS301(M+H)+。
实施例284-乙酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑将3N溴化甲基镁的二乙醚溶液(1.17ml)加入4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(357mg)的四氢呋喃溶液(5ml)中。
在室温下搅拌2小时后，反应混合物倒入盐酸中，用乙酸乙酯萃取，水洗，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到258mg目标化合物(68.5％)。
MP116-117℃IR(KBr，cm-1)3431，3118，3066，3008，2964，2929，2837，1668，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)2.48(3H，s)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz )，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.31(4H，m)，8.12(1H，s)。
MS323(M+H)+。
实施例29-14-乙氧基羰基-4，5-二氢-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑N1-(4-苄氧基苯基)-4-甲氧基苄脒(1.25g)、2-氯丙烯酸乙酯(0.76g)和N，N-二异丙基乙胺(0.98ml)在四氢呋喃(12ml)中的混合物在回流条件下搅拌2小时。
冷却至室温后，过滤反应混合物，滤液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。
该物质无需进一步纯化就用于下一步反应。
实施例29-24-乙氧基羰基-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑实施例29-1的残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，向溶液中加入二氧化锰(IV)(1.63g)。
在100℃下搅拌4小时后，反应混合物冷却至室温，倒入水和乙酸乙酯中。过滤后，混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到1.5g油状的目标化合物(93.1％)。
IR(净，cm-1)3433，3253，3224，3140，3064，2966，2843，1722，1712，1606。
NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.75(3H，s)，4.27(2H，d，J＝7.1Hz)，5.15(2H，s)，6.88(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.10(2H，dt，J＝8.9Hz and1.9Hz)，7.24-7.49(9H，m)，8.04(1H，8)。
MS429(M+H)+。
实施例301-(4-苄氧基苯基)-4-甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑在-78℃下，一边搅拌一边将0.95N的氢化二异丙基铝的甲苯溶液(6.49ml)滴加入实施例29-2获得的4-乙氧基羰基-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.88g)的二氯甲烷溶液(5ml)，并在-78℃下搅拌2小时。
反应混合物反应用饱和氯化铵水溶液猝灭，然后加入1N的盐酸，再用水萃取。在加入氢氧化钠水溶液之后，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。
残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，再加入二氧化锰(IV)(1.79g)。
在100℃搅拌1小时后，反应混合物冷却至室温，倒入水和乙酸乙酯中。过滤后，混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到0.77g油状的目标化合物(97.5％)。
IR(净，cm-1)3440，3361，3219，3124，3062，2937，2837，2760，1732，1684，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，5.16(2H，s)，6.89(2H，dt，J＝8.9Hz and1.9Hz)，7.12(2H，dt，J＝8.9Hz and 2.1Hz)，7.27-7.49(9H，m)，8.28(1H，s)，9.82(1H，s)。
MS385(M+H)+。
实施例311-(4-苄氧基苯基)-4-二氟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑在0℃下一边搅拌一边将三氟化(二乙氨基)硫(0.46ml)加入实施例30获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.45g)的二氯甲烷溶液(5ml)中。
在室温下搅拌过夜后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到0.38g油状的目标化合物(79.9％)。
IR(净，cm-1)3433，3155，3113，3066，3041，2964，2841，1732，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，5.15(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08(1H，t，J＝55.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.45(9H，m)，7.73(1H，t，J＝2.3Hz)。
MS407(M+H)+。
实施例324-二氟甲基-1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑将实施例31获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-二氟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.38g)、无水20％碳载氢氧化钯(Pd(OH)2/C)(100mg)在乙醇(8ml)和环己烯(4ml)中的混合物在回流条件下搅拌1小时，然后冷却至室温。
过滤后，反应混合物真空蒸发，得到0.3g目标化合物(约100％)。
MP143-145℃IR(KBr，cm-1)3149，3111，3003，2966，2837，2804，2679，2602，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，6.80-6.91(4H，m)，6.96(1H，t，J＝55.0Hz)，7.14(2H，dt，J＝8.7Hz and 1.9Hz)，7.27(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.68(1H，t，J＝2.2Hz)，9.90(1H，s)。
MS317(M+H)+。
实施例334-二氟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-1H-咪唑在0℃下一边搅拌一边将三乙胺(0.15ml)和三氟甲磺酸酐(0.18ml)加入实施例32获得的4-二氟甲基-1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(300mg)的氯仿溶液(5ml)中。
在0℃搅拌4小时后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到0.24g油状的目标化合物(56.4％)。
IR(净，cm-1)3159，3118，3078，3006，2939，2848，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，6.89(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.01(1H，t，J＝54.8Hz)7.23(2H，dt，J＝8.9Hz and 2.0Hz)，7.54-7.69(4H，m)，7.92(1H，t，J＝2.3Hz)。
MS449(M+H)+。
实施例341-(4-氰基苯基)-4-二氟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑氮气氛下，实施例33获得的4-二氟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-1H-咪唑(0.2g)、氰化锌(Zn(CN)2)(55mg)和四(三苯基磷)合钯(Pd(PPh3)4)(272mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混悬液在85℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。
过滤后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到83mg目标化合物(47.7％)。
MP131-132℃。
IR(KBr，cm-1)3222，3157，3114，2966，2839，2231，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，6.91(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.02(1H，t，J＝54.8Hz)，7.24(2H，dt，J＝8.8Hz and 2.0Hz)，7.55(2H，dt，J＝8.7Hzand 1.7Hz)，7.93(1H，t，J＝2.2Hz)，7.95(2H，dt，J＝8.5Hz and 2.0Hz)。
MS326(M+H)+。
实施例35-11-(4-苄氧基苯基)-4，5-二氢-4-乙氧基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例12-1的方式，从N1-(4-苄氧基苯基)-2-甲氧基-5-脒基吡啶(2.57g)和2-氮丙烯酸乙酯(1.56g)的混合物获得2.67g目标化合物(80.3％)。
IR(净，cm-1)3448，3411，3378，3037，2981，2949，2902，1734，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，3.83(3H，s)，4.06(2H，d，J＝9.9Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(1H，t，J＝9.8Hz)，5.04(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.6Hz)，6.93(4H，s)，7.29-7.44(5H，m)，7.68(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)。
MS432(M+H)+。
实施例35-21-(4-苄氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例25-2的方式，从实施例35-1得到的1-(4-苄氧基苯基)-4，5-二氢-4-乙氧基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(2.67g)的N，N-二甲基甲酰胺混悬液(27ml)获得1.74g目标化合物(65.5％)。
MP109-110℃.
IR(KBr，cm-1)3433，3390，3136，3070，2976，2941，2841，1693，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.84(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.15(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32-7.49(7H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，s)。
MS430(M+H)+。
实施例361-(4-苄氧基苯基)-4-甲酰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例30的方式，从1-(4-苄氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(1.46g)获得0.83g目标化合物(63.3％)。
IR(净，cm-1)3217，3126，3059，2947，2831，2760，1687，1606。
NMR(DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，5.16(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，dt，J＝8.9Hz and 2.0Hz)，7.35-7.50(7H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.6Hzand 2.5Hz)，8.11(1H，d，2.3Hz)，8.35(1H，s)，9.84(1H，s)。
MS386(M+H)+。
实施例371-(4-苄氧基苯基)-4-二氟甲基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例29-1的方式，从实施例36获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-甲酰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑得到0.48g目标化合物(54.7％)。
IR(净，cm-1)3429，3209，3151，3064，3028，2979，2949，2875，2549，1734，1604。
NMR(DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，5.15(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.00(1H，t，J＝54.8Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.49(7H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.5Hz)，7.81(1H，t，J＝2.2Hz)，8.07(1H，d，J＝1.8Hz)。
MS408(M+H)+。
实施例384-二氟甲基-1-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例32的方式，从实施例37获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-二氟甲基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(0.48g)得到0.48g目标化合物(约100％)。
MP155-156℃。
IR(KBr，cm-1)3012，2962，2808，2681，2603，1603。
NMR(DMSO-d6，δ)3.83(3H，s)，6.77-6.86(3H，m)，6.99(1H，t，J＝54.9Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.7Hz and 2.5Hz)，7.76(1H，t，J＝2.2Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，10.06(1H，br)。
MS318(M+H)+。
实施例394-二氟甲基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-1H-咪唑以类似实施例33的方式，从实施例38获得的4-二氟甲基-1-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(0.17g)得到0.2g目标化合物(83.1％)。
IR(净，cm-1)3429，3224，3165，3084，3020，2958，2860，1724，1664，1604。
NMR(DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，t，J＝54.8Hz)，7.56-7.71(4H，m)，7.99(1H，t，J＝2.2Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)。
MS450(M+H)+。
实施例401-(4-氰基苯基)-4-二氟甲基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例34的方式，从实施例39获得的4-二氟甲基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-1H-咪唑(0.2g)得到62mg目标化合物(42.7％)。
MP160-161℃。
IR(KBr，cm-1)3219，3140，3101，3051，3005，2985，2954，2241，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3.85(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，t，J＝54.7Hz)，7.57-7.63(3H，m)，7.99-8.03(3H，m)，8.11(1H，d，J＝2.3Hz)。
MS327(M+H)+。
实施例41-14-乙氧基羰基-4，5-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例12-1的方式，从N1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-5-脒基吡啶(5g)和2-氯丙烯酸乙酯(3.92g)的混合物得到5.41g目标化合物(78.3％)。
IR(净，cm-1)3448，3429，3411，3381，3047，2981，2951，2904，2841，1736，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，3.73(3H，s)，3.83(3H，s)，4.05(2H，d，J＝9.5Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(1H，t，J＝9.5Hz)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79-6.96(4H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝2.3Hz)。
MS356(M+H)+。
实施例41-24-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例25-2的方式，从实施例41-1获得的4-乙氧基羰基-4，5-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液(54ml)得到3.71g目标化合物(69％)。
MP135-137℃。
IR(KBr，cm-1)3413，3224，3145，3070，2949，2902，2837，1703，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(2H，dt，J＝8.9Hz and2.0Hz)，7.34(2H，dt，J＝8.9Hz and 2.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.5Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，s)。
MS354(M+H)+。
实施例424-甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例30的方式，从实施例41-2获得的4-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(1.7g)得到0.88g目标化合物(59.1％)。
IR(净，cm-1)3435，3367，3134，3074，3006，2960，2846，1682，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.37(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.5Hz)，8.11(1H，d，J＝2.1Hz)，8.34(1H，s)，9.84(1H，s)。
MS310(M+H)+。
实施例434-二氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例31的方式，从实施例42获得的4-甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(0.83g)得到332mg目标化合物(36.5％)。
MP106-107℃。
IR(KBr，cm-1)3398，3153，3114，2997，2947，2844，1606。
NMP(DMSO-d6，δ)3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，t，J＝54.9Hz)，7.04(2H，dt，J＝8.9Hz and 2.1Hz)，7.33(2H，dt，J＝8.8Hz and 2.1Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.5Hz)，7.80(1H，t，J＝2.3Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)。
MS332(M+H)+。
实施例444-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例9的方式，从N1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-5-脒基吡啶(1.5g)的2-丙醇悬浮液(10ml)得到1.5g目标化合物(72.8％)。
实施例451-(4-苄氧基苯基)-4-羧基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑向实施例29-2获得的4-乙氧基羰基-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑的乙醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中加入1N的氢氧化钠水溶液(6.81ml)。
在室温下搅拌过夜后，反应混合物倒入水和乙酸乙酯中，用水萃取。随后，水层用1N的盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。过滤收集所得沉淀，用二异丙醚洗涤，得到目标化合物(1.1g)。
MP113-115℃。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，5.15(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.45(9H，m)，7.96(1H，s)，11.0-12.5(1H，br)。
IR(KBr，cm-1)3392，3224，3145，3076，2972，2935，2893，1701，1610。
实施例461-(4-苄氧基苯基)-4-(N-乙基-N-甲基氨甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑实施例45获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-羧基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.44g)、乙基甲胺(118ml)、1-羟基苯并三唑(186mg)以及盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(263mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。
将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)洗脱。过滤收集所得沉淀，用二异丙醚洗涤，得到目标化合物(0.44g)。
MP118-119℃。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.06-1.28(3H，m)，2.91-3.02(2H，m)，3.40-3.54(2H，m)，3.74(3H，s)，3.93-4.07(1H，m)，5.15(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.30(4H，m)，7.36-7.49(5H，m)，7.73(1H，s)。IR(KBr，cm-1)3124，3066，2958，2935，2839，1608。
Mass m/e442(M++1)。
实施例474-(N-乙基-N-甲基氨甲酰基)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以类似后述实施例62的方式，从实施例46获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-(N-乙基-N-甲基氨甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑得到目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.28(3H，m)，2.90-3.02(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.74(3H，s)，3.91-4.03(1H，m)，6.82(2H，d，J＝8.7Hz)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.67(1H，s)，IR(KBr，cm-1)3126，3091，3018，2968，2933，2831，2738，2677，2600，2476，1612。
MS m/e352(M++1)。
实施例481-(4-苄氧基苯基)-4-(N，N-二乙基氨甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以类似实施例46的方式，从实施例45获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-羧基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑和N，N-二乙胺得到目标化合物。
MP146-147℃。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.30(6H，m)，3.38-3.50(2H，m)，3.74(3H，s)，3.85-4.02(2H，m)，5.15(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.30(4H，m)，7.36-7.49(5H，m)，7.72(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3113，2972，2929，1593。
MS m/e456(M++1)。
实施例494-(N，N-二乙基氨甲酰基)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以类似后述实施例62的方式，从实施例48获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-(N，N-二乙基氨甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑得到目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.02-1.30(6H，m)，3.22-3.48(2H，m)，3.73(3H，s)，3.83-4.02(2H，m)，6.81-6.92(4H，m)，7.14(2H，dd，J＝6.7Hz，2.0Hz)，7.27(2H，dt，J＝9.4Hz，2.5Hz)，7.66(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3145，3030，2970，2937，2833，1693，1606。
MS m/e366(M++1)。
实施例501-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-哌啶羰基)-1H-咪唑以类似实施例46的方式，从实施例45获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-羧基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑和哌啶得到目标化合物(0.5g)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)1.507-1.572(4H，m)，1.605-1.67(2H，m)，3.462-3.644(2H，m)，3.74(3H，s)，3.918-4.244(2H，m)，5.144(2H，s)，6.879(2H，d，J＝4.5Hz)，7.096(2H，d，J＝4.5Hz)，7.251(2H，d，J＝4.3Hz)，7.278(2H，d，J＝4.3Hz)，7.348-7.478(5H，m)，7.721(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3116，3033，2931，2850。
MS m/e468(M+H)+。
实施例511-(4-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-哌啶羰基)-1H-咪唑以类似后述实施例62的方式，从实施例50获得的1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-哌啶羰基)-1H-咪唑得到目标化合物(0.41g)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)1.509-1.577(4H，m)，1.611-1.674(2H，m)，3.51-3.657(2H，m)，3.734(3H，s)，4.035-4.224(2H，m)，6.814(2H，d，J＝4.4Hz)，6.881(2H，d，J＝4.3Hz)，7.136(2H，d，J＝4.4Hz)，7.256(2H，d，J＝4.4Hz)，7.668(1H，s)，9.908(1H，bs)。
IR(KBr，cm-1)3151，3035，2935，2852，1606。
MS m/e378(M+H)+。
实施例52-1N1-(4-苄氧基苯基)-4-甲氧基苄脒在室温下，向盐酸4-苄氧基苯胺(3g)的四氢呋喃溶液(15ml)中滴加1.0M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的四氢呋喃溶液(26.7ml)。搅拌混合物20分钟后，加入茴香腈(1.69g)。
反应混合物搅拌4小时，然后倒入300ml冰水中。过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，最终得到目标化合物(3.3g)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)3.8(3H，s)，5.05(2H，s)，6.09(2H，bs)，6.74-6.8(2H，m)，6.96(4H，d，J＝8.5Hz)，7.29-7.49(5H，m)，7.92(2H，d，J＝8.9Hz)。
MS m/e333(M+H)+。
实施例52-24-氰基-4，5-二氢-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑实施例52-1获得的N1-(4-苄氧基苯基)-4-甲氧基苄脒(2g)、2-氯氰乙烯(0.36ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.79ml)在四氢呋喃(10ml)中的混合物在回流条件下搅拌过夜。
冷却至室温后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)洗脱，得到目标化合物(0.82g)。
MP121-122℃。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，4.11-4.19(2H，m)，5.03(2H，s)，5.16-5.25(1H，m)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，6.93(4H，s)，7.29-7.44(7H，m)。
MS(ESI+)m/e384(M+H)+。
实施例52-34-氰基-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑实施例52-2获得的4-氰基-4，5-二氢-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.8g)和二氧化锰(IV)(0.91g)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的悬浮液在100℃下搅拌4小时。
过滤后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。在0℃下一边搅拌一边向残留物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8ml)中加入磷酰氯(0.58ml)。
在室温下搅拌2小时后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用(正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)洗脱，得到油状的目标化合物(0.74g)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，5.16(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.25-7.48(9H，m)，8.4(1H，s)。
MS(ESI+)m/e382(M+H)+。
实施例534-氰基-1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以类似后述实施例62的方式，从实施例52-3获得的4-氰基-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑得到目标化合物。
1H NMR(CDCl3，δ)3.74(3H，s)，6.75-6.95(4H，m)，7.10-7.35(4H，m)，8.36(1H，s)，9.98(1H，bs)。
MS(ESI，m/e)292(M+1)。
实施例54-11-(4-苄氧基苯基)-4-氰基-4，5-二氢-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例52-2的方式，从N1-(4-苄氧基苯基)-2-甲氧基-5-吡啶基脒得到目标化合物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，4.15-4.21(2H，m)，5.05(2H，s)，5.25(1H，dd，J＝8.8，10.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92-7.04(4H，m)，7.32-7.45(5H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，8.19(1H，d，J＝2Hz)。
MS(ESI+)m/e385(M+H)+。
实施例54-21-(4-苄氧基苯基)-4-氰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例52-3的方式，从实施例54-1获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-氰基-4，5-二氢-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑得到目标化合物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，5.16(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.316-7.5(7H，m)，7.63(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)，8.1(1H，dd，J＝2.5Hz)，8.47(1H，s)。
MS(ESI+)m/e383(M+H)+。
实施例551-(4-苄氧基苯基)-4-乙基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑在0℃下一边搅拌一边将1N溴化乙基镁的四氢呋喃溶液(8.63ml)加入实施例54-2得到的1-(4-苄氧基苯基)-4-氰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(1.1g)的四氢呋喃溶液(10ml)中。
在室温下搅拌1小时后，反应物倒入10％的硫酸氢钾水溶液中，在室温下搅拌30分钟。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发。过滤收集所得沉淀，用二异丙醚洗涤，得到目标化合物(1.07g)。
MP126-128℃。
1HNMR(DMSO-d6，δ)1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，2.95(2H，q，J＝7.4Hz)，3.84(3H，s)，5.16(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32-7.49(7H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.17(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3217，3126，3066，3030，2972，2939，2883，1666，1610。
MS m/e414(M++1)。
实施例564-乙基羰基-1-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似后述实施例62的方式，从实施例55获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-乙基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑得到目标化合物。
MP221-223℃。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，2.95(2H，q，J＝7.3Hz)，3.84(3H，s)，6.79-6.88(3H，m)，7.20(2H，dt，J＝9.6Hz，2.7Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，9.97(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3215，3136，3053，2978，2947，2900，1676，1603。
MS m/e324(M++1)。
实施例571-(4-苄氧基苯基)-4-异丙基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似实施例55的方式，从实施例54-2获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-氰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑得到目标化合物(1.04g)。
MP118-120℃。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.14(6H，d，J＝6.8Hz)，3.56-3.70(1H，m)，3.84(3H，s)，5.16(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，dd，J＝9.1Hz，2.3Hz)，7.32-7.49(7H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.5Hz，2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3126，3064，3033，2968，2875，1660，1608。
MS m/e428(M++1)。
实施例584-异丙基羰基-1-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似后述实施例62的方式，从实施例57获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-异丙基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑得到目标化合物。
MP185-187℃。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.14(6H，d，J＝6.8Hz)，3.56-3.69(1H，m)，3.84(3H，s)，6.79-6.86(3H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，8.14(1H，s)，9.98(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3134，2972，2891，2812，2744，2681，2607，1676，1612。
MS m/e338(M++1)。
实施例591-(4-苄氧基苯基)-4-环戊基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑在0℃下一边搅拌一边将2N氯化环戊基镁的四氢呋喃溶液(3.14ml)加入实施例54-2获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-氰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(0.8g)的四氢呋喃溶液(8ml)。
在室温下搅拌2小时后，反应混合物倒入10％的硫酸氢钾水溶液中，在室温下搅拌30分钟。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发。过滤收集所得沉淀，用二异丙醚洗涤，得到目标化合物(0.82g)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)1.57-1.949(m，8H)，3.764(1H，t，J＝7.9Hz)，3.84(3H，s)，5.156(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.328-7.501(7H，m)，7.669(1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz)，8.078(1H，d，J＝1Hz)，8.188(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3122，2947，2868，1658，1608。
MS(ESI+，m/e)454(M+H)。
实施例604-环戊基羰基-1-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以类似后述实施例62的方式，从实施例59获得的1-(4-苄氧基苯基)-4-环戊基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑得到目标化合物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)1.577-1.968(8H，m)，3.761(1H，t，J＝8Hz)，3.836(3H，s)，6.793-6.859(3H，m)，7.21(2H，d，J＝7Hz)，7.667(1H，dd，J＝9Hz，2.5Hz)，8.069(1H，d，J＝1.5Hz)，8.143(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3220，3124，2960，1674，1608。
MS(ESI+，m/e)364(M+H)。
实施例611-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑N1-(4-苄氧基苯基)-4-甲氧基苄脒(1g)、3-溴-1，1，1-三氟丙酮(0.47ml)和碳酸氢钠(506mg)在异丙醇(10ml)中的混合物在回流条件下搅拌过夜。
冷却至室温后，过滤反应混合物，真空蒸发。随后将残留物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)洗脱，得到油状目标化合物(0.55g)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，5.16(2H，s)，6.86-6.92(2H，m)，7.09-7.13(2H，m)，7.25-7.50(9H，m)，8.08(1H，d，J＝1.4Hz)。
IR(Neat，cm-1)3120，3068，2973，2843，1610。
MS m/e425(M++1)。
实施例621-(4-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑乙醇(10ml)和环己烯(5ml)中的实施例61获得的1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(0.55g)、无水20％Pd(OH)2/C(200mg)在回流条件下搅拌2小时，然后冷却至室温。
过滤后，真空蒸发反应混合物，得到目标化合物(0.44g)。
MP215-216℃。
1H NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，6.81-6，92(4H，m)，7.16-7.30(4H，m)，8.03(1H，d，J＝1.3Hz)。
IR(KBr，cm-1)3149，3103，3037，2964，2910，2829，2690，2611，1649，1614。
Ms m/e335(M++1)。
止痛作用对佐剂性关节炎大鼠的作用(i)试验方法研究了单剂量制剂对关节炎大鼠的止痛作用。
将含有0.5mg结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(DifcoLaboratories，Detroit，Mich.)的液体石蜡50μl注射到7周龄Lewis大鼠的右后足跖部，诱导关节炎。在第22天将关节炎大鼠基于左后足跖部的痛阈和体重随机分组(n＝10)，用于药物治疗。
给予药物(受试化合物)，2小时后测量痛阈。用Randall-Selitto法评估痛觉过敏的强度。通过用平衡压力仪(Ugo Basile Co.Ltd.，Varese，Italy)压迫踝关节来测定左后足(未注射后足)的机械性痛阈值。大鼠叫或挣扎时的阈压力用克来表示。将给药大鼠的阈压力和未给药大鼠作比。比值1.5的剂量被认为是有效剂量。
(ii)试验结果
对COX-I和COX-II的抑制活性(全血检验)(i)试验方法针对COX-I的全血检验用不含抗凝剂的注射器向志愿者采血。这些研究对象没有明显的炎性疾病，且采血前至少7天以内没有服用过任何药物。
立刻将500μl人全血和2μl二甲亚砜赋形剂或终浓度受试化合物在37℃孵育1小时，让血凝结。使用适当的处理(不孵育)用作空白。孵育结束时，加入250mM的吲哚美辛(5μl)以终止反应。血样在4℃下6000×g离心5分钟得到血清。取100μl血清和400μl甲醇混合以沉淀蛋白。4℃下6000×g离心5分钟获得上清，并采用酶联免疫试剂盒按照厂方使用说明检测TXB2。对于受试化合物，结果表示为与含二甲亚砜赋形剂的对照孵育组相比，凝血噁烷B2(TXB2)生成的抑制百分比。
通过将受试化合物的所示浓度换算为对数值并进行简单的线性回归，分析数据。通过最小二乘法计算IC50值。
针对COX-II的全血检验通过注射器从志愿者收集新鲜血液至肝素化试管中。这些研究对象没有明显的炎性疾病且取血前至少7天以内没有服用过任何药物。
将500μl人全血和2μl二甲亚砜赋形剂或2μl终浓度的受试化合物在37℃孵育15分钟。随后将血液与10μl的5mg/ml脂多糖于37℃孵育24小时，以诱导COX-II。采用适当的PBS处理(不含脂多糖)作为空白。孵育结束时，4℃下将血样以6000×g离心5分钟，得到血浆。取100μl血浆和400μl甲醇混合，以沉淀蛋白。4℃下6000×g离心5分钟获得上清，使用放射免疫试剂盒，按照厂方说明将PGE2转化为其肟酸甲酯衍生物后，测定前列腺素E2(PGE2)。
受试化合物组的试验结果表示为与含二甲亚砜赋形剂的对照孵育组相比，PGE2生成的抑制百分比。通过将受试化合物的所示浓度换算为对数值并进行简单的线性回归，分析数据。通过最小二乘法计算IC50值。
(ii)试验结果
以上试验结果显示，本发明化合物(I)及其药物可接受盐具有抗COX的抑制活性，特别具有抗COX-I的选择性抑制活性。
此外，还证实了本发明的化合物(I)没有非选择性NSAID的不良副作用，例如胃肠道紊乱、出血、肾毒性、心血管影响等。因此，化合物(I)及其盐有望用作药物。
本发明的化合物(I)及其药物可接受盐具有COX抑制活性，并具有强的抗炎、退热、止痛、抗血栓和抗癌活性等。
因此，通过全身或局部给药，化合物(I)及其药物可接受盐用于治疗和/或预防人类或动物中的COX介导疾病、炎性疾病、各种疼痛、胶原疾病、自身免疫疾病、各种免疫疾病、血栓症、癌症和神经退行性疾病。
更具体地说，目标化合物(I)及其药物可接受盐用于治疗和/或预防炎症和急性或慢性关节和肌肉疼痛(例如，类风湿关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、青少年关节炎等)、炎性皮肤病(例如，晒伤、烧伤、湿疹、皮炎等)、炎性眼部病(例如结膜炎等)、涉及炎症的肺病(例如，哮喘、支气管炎、饲鸽者病、农民肺等)、与炎症相关的胃肠道疾病(例如，口疮性溃疡、Chrohn病、特应性胃炎(atopic gastritis)、类天花胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、乳糜泄、节段性回肠炎和过敏性肠综合征等)、龈炎、炎症、术后或创伤疼痛和肿胀、与炎症相关的发热、疼痛和其它病症特别是以脂加氧酶和环加氧酶产物为因素的症状、全身性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎、腱炎、粘液囊炎、结节性动脉周炎、风湿热、Sjogren综合征、Behcet病、甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合症、再生障碍性贫血、重症肌无力、接触性眼色素层炎(uveitis contact dermatitis)、牛皮癣、川崎病、肉状瘤病、何杰金病、阿尔茨海默病等。
此外，预计目标化合物(I)及其盐可以作为治疗和/或预防药物，用于心血管或脑血管疾病、高血糖症和高脂症引起的疾病。
此外，预计化合物(I)及其盐用作止痛剂，用于治疗或预防急性或慢性炎症引起的或相关的疼痛，例如类风湿关节炎、骨关节炎、腰风湿病、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎；腰痛、颈-肩-臂综合症、肩周炎、术后或创伤后疼痛和肿胀等。
本文所引用的专利、专利申请和出版物通过引用结合到本文中。
本申请基于2003年5月8日申请的澳大利亚临时申请2003902208、2003年7月24日申请的澳大利亚临时申请2003903861、2003年8月1日申请的澳大利亚临时申请2003904068，其内容通过引用结合到本文中。
权利要求
1.一种式(I)化合物或其药物可接受盐 其中R1为(低级)烷基、卤代(低级)烷基、羟基取代的(低级)烷基、环烷基、氨基甲酰基、N-[(低级)烷基]氨基甲酰基、N，N-二[(低级)烷基]氨基甲酰基、甲酰基、(低级)烷酰基、羧基、[(低级)烷氧基]羰基、氰基、环烷基羰基或杂环羰基；R2为卤素、氰基、羟基、(低级)烷氧基、芳基[(低级)烷基]氧基、[(低级)烷氧基]羰基、氨基甲酰基、甲酰基氧基、(低级)烷酰氧基、[(低级)烷基]磺酰氧基、[卤代(低级)烷基]磺酰氧基或羧基；R3为(低级)烷氧基、羟基、氨基、[(低级)烷基)氨基或二[(低级)烷基]氨基；X和Y各自为CH或N。
2.权利要求1的化合物或其药物可接受盐其中R1为(低级)烷基、卤代(低级)烷基、环烷基、N，N-二[(低级)烷基]氨基甲酰基、(低级)烷酰基或氰基；R2为卤素、氰基、羟基或低级烷氧基；R3为低级烷氧基；X和Y各自为CH、X为N且Y为CH或X为CH且Y为N。
3.一种药物，所述药物包含权利要求1或2化合物作为活性成分。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1或2化合物作为活性成分，所述化合物与药物可接受载体或赋形剂组合。
5.一种治疗和/或预防以下疾病的方法炎性疾病、各种疼痛、胶原疾病、自身免疫疾病、各种免疫疾病、血栓症、癌症或神经退行性疾病，所述方法包括给予人类或动物有效量的权利要求1或2化合物。
6.权利要求1或2的化合物在治疗和/或预防人类或动物以下疾病中的用途炎性疾病、各种疼痛、胶原疾病、自身免疫疾病、各种免疫疾病、血栓症、癌症或神经退行性疾病。
7.权利要求1或2的化合物在制备治疗和/或预防人类或动物以下疾病的药物中的用途炎性疾病、各种疼痛、胶原疾病、自身免疫疾病、各种免疫疾病、血栓症、癌症或神经退行性疾病。
8.一种止痛剂，所述止痛剂包含权利要求1或2化合物，所述止痛剂可用于治疗和/或预防由急性或慢性炎症引起的或与其相关的疼痛。
9.权利要求8的止痛剂，所述止痛剂可用于治疗或预防由以下疾病引起的或与其相关的疼痛类风湿关节炎、骨关节炎、腰风湿病、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎；腰痛；颈-肩-臂综合症；肩周炎；手术或损伤后疼痛和肿胀。
10.一种包含药物组合物的商品包装物，所述药物组合物含有权利要求1或2的化合物(I)和与其相关的书面说明书，其中所述书面说明书说明了化合物(I)可或应该用于预防或治疗炎性疾病、各种疼痛、胶原疾病、自身免疫疾病、各种免疫疾病、止痛、血栓症、癌症或神经退行性疾病。
全文摘要
一种式(I)化合物或其药物可接受盐，其中R
文档编号A61K31/4178GK1784386SQ20048001237
公开日2006年6月7日 申请日期2004年4月26日 优先权日2003年5月8日
发明者高桥史江, 寺坂忠嗣, 森田真正, 小西信清, 中村克哉 申请人:安斯泰来制药有限公司