专利名称：抗抑郁剂或者抗抑郁用饮食品的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗抑郁剂或者抗抑郁用饮食品。
背景技术：
到现在为止抗抑郁药品一直使用单胺氧化酶(MAO)抑制剂、阿米替林、丙咪嗪等的三环类抗抑郁药品，米安色林、麦普替林等的四环系抗抑郁药。可是，MAO抑制剂具有肝损害、过度兴奋作用、中毒性精神异常、失眠、体位性低血压、眩晕、耳鸣、便秘等副作用的问题。三环系抗抑郁药具有嗜睡、全身乏力、抗胆碱作用(口渴、便秘、排尿困难、心动过速、青光眼病情恶化等)、体位性低血压、肝损害、皮疹、谵妄、眩晕、痉挛等副作用的问题。四环系抗抑郁药具有痉挛、药疹、嗜睡、嗜中性粒细胞减少症等副作用的问题。另一方面，已有报道5-羟色胺(5-HT)参与抗抑郁作用(新脳のレセプタ一、小川紀雄编著、世界保健通信社、1991年等)，对5-HT再摄取抑制或5-HT受体和抗抑郁作用的关系进行了研究。开发了氟西汀、舍曲林、帕罗西汀等的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptakeinhibitor，以下记作SSRI)作为抗抑郁药。可是，这些SSRI具有低血压、心悸、眩晕、蹒跚、嗜睡、皮疹、肝损害、乏力、呕吐、恶心等副作用。
另一方面，已报道了使用2-氨基-3-[2-(α-吡喃甘露糖基)吲哚-3-基]丙酸衍生物的活体机能的检查方法(国际公开第99/09411号)。还有报告报道了含有2-氨基-3-[2-(α-吡喃甘露糖基)吲哚-3-基]丙酸衍生物的精神药物(日本专利第3394280号)。
发明内容
本发明的课题在于提供抗抑郁剂或者抗抑郁用饮食品。
本发明涉及以下(1)～(19)。
(1)抗抑郁剂，其含有式(I)表示的化合物或者其盐作为有效成分， (式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基或者取代或未取代的芳基，R5表示氢原子、羟基或者取代或未取代的低级烷氧基，R6表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的低级烷氧羰基或者取代或未取代的芳烷基氧羰基，R7表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基，R8、R9、R10和R11相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基)。
(2)抗抑郁用饮食品，其含有式(I) (式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别与上述同义)所表示的化合物或者其盐作为有效成分。
(3)如上述(1)记载的抗抑郁剂，其中R5是氢原子或者羟基，R8、R9、R10和R11分别是氢原子。
(4)如上述(1)记载的抗抑郁剂，其中R7、R8、R9、R10和R11分别是氢原子。
(5)如上述(2)记载的抗抑郁用饮食品，其中R5是氢原子或者羟基，R8、R9、R10和R11分别是氢原子。
(6)如上述(2)记载的抗抑郁用饮食品，其中R7、R8、R9、R10和R11分别是氢原子。
(7)抗抑郁剂，其含有式(Ia)或者(Ib)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， (式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别与上述同义)。
(8)抗抑郁用饮食品，其含有式(Ia)或者(Ib)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， (式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别与上述同义)。
(9)抗抑郁剂，其含有式(II)所表示的2-氨基-3-[2-(α-D-吡喃甘露糖基)吲哚-3-基]丙酸或者其盐作为有效成分。
(10)抗抑郁剂，其含有式(III)所表示的2-氨基-3-[2-(α-L-吡喃甘露糖基)吲哚-3-基]丙酸或者其盐作为有效成分。
(11)抗抑郁用饮食品，其含有式(II)所表示的2-氨基-3-[2-(α-D-吡喃甘露糖基)吲哚-3-基]丙酸或者其盐作为有效成分。
(12)抗抑郁用饮食品，其含有式(III)所表示的2-氨基-3-[2-(α-L-吡喃甘露糖基)吲哚-3-基]丙酸或者其盐作为有效成分。
(13)抗抑郁剂，其含有式(IV)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， (式中，R6与上述同义，R12、R13、R14和R15相同或不同，表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基或者取代或未取代的芳基)。
(14)抗抑郁剂，其含有式(V)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， (式中，R6、R12、R13、R14和R15分别与上述同义)。
(15)抗抑郁用食品，其含有式(IV)所表示的化合物或者其盐作为有效成分，
(式中，R6、R12、R13、R14和R15分别与上述同义)。
(16)抗抑郁用食品，其含有式(V)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， (式中，R6、R12、R13、R14和R15分别与上述同义)。
(17)抑郁的预防或治疗方法，其特征在于，给用有效量的上述(1)记载的式(I)、(7)记载的式(Ia)或者(Ib)、(9)记载的式(II)、(10)记载的式(III)、(13)记载的式(IV)或者(14)记载的式(V)所表示的化合物或者其盐。
(18)式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)所表示的化合物或者其盐用于制造上述(1)、(3)、(4)、(7)、(9)、(10)、(13)和(14)中任一项所记载的抗抑郁剂的应用。
(19)式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)所表示的化合物或者其盐用于制造上述(2)、(5)、(6)、(8)(11)、(12)、(15)和(16)中任一项所记载的抗抑郁用饮食品的应用。
以下，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)所表示的化合物，分别叫做化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(IV)和(V)中各基的定义举例如下。
低级烷基和低级烷氧基、低级烷氧羰基的低级烷基部分例如可以举出直链或支链的碳原子数为1～6的烷基。更具体的例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
烯基例如可以举出直链或支链的碳原子数为2～6的烯基，更具体的例如可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丁烯基、丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基等。
芳基和芳基磺酰基、芳烷基氧羰基的芳基部分例如可以举出碳原子数为6～14的芳基、更具体的例如可以举出苯基、萘基、蒽基等。
芳烷基氧羰基中的亚烷基部分，与从前述低级烷基中去除一个氢原子所得到的基团相同。
作为取代的低级烷基、取代的低级烷氧基、取代的低级烷氧基羰基和取代的烯基中的取代基，相同或不同，例如可以举出取代数为1～3的卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、磺基、三低级烷基甲硅烷基、低级烷氧基、芳基、取代或未取代的一或二低级烷基氨基、取代或未取代的单或双(芳烷基氧羰基)氨基、取代或未取代的低级烷氧基羰基等。在此卤素表示氟、氯、溴、碘各原子，低级烷氧基、三低级烷基甲硅烷基、一或二低级烷基氨基及低级烷氧基羰基的低级烷基部分，与上述低级烷基同义。三低级烷基甲硅烷基的3个低级烷基部分以及二低级烷基氨基的2个低级烷基部分，分别可以相同也可以不同，在芳基以及单或双(芳烷基氧羰基)氨基中的芳基部分与上述芳基同义。单或双(芳烷基氧羰基)氨基中的亚烷基部分，与从上述低级烷基中去除1个氢原子后的基团同义。双(芳烷基氧羰基)氨基中的2个芳烷基羰基部分可以分别相同也可以不同。另外，取代的一或二低级烷基氨基、取代的单或双(芳烷基氧羰基)氨基以及取代的低级烷氧基羰基中的取代基相同或不同，例如可以举出取代数为1～3的卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、磺基等。在此，卤素与上述同义。
取代的芳基、取代的芳基磺酰基以及取代的芳烷基氧羰基中的取代基相同或不同，例如可以举出取代数为1～3的卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、磺基、低级烷基、低级烷氧基等。在此，卤素与上述同义。低级烷基以及低级烷氧基的低级烷基部分与上述低级烷基部分同义。
取代的氨磺酰基中的取代基相同或不同，例如可以举出取代数为1或2的取代或未取代的低级烷基、取代数为1或2的取代或未取代的芳基等。在此，低级烷基以及芳基分别与上述同义。取代的低级烷基中的取代基和取代的芳基中的取代基分别与上述同义。
作为化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)的盐，优选药理学上容许的盐。例如可以举出醋酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐等的酸加成盐，钠盐、钾盐等的碱金属盐，镁盐、钙盐等的碱土金属盐，铝盐、锌盐等的金属盐，铵盐、四甲铵盐等的铵盐，三乙胺盐、吗啉盐、哌嗪盐等的有机氨加成盐等。
化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)以及其盐，例如可以通过在WO99/09411中所记载的方法等得到。
以下，关于化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)的药理作用，通过试验例进行具体的说明。另外，作为试验化合物使用2-氨基-3-[2-(α-L-吡喃甘露糖基)吲哚-3-基]丙酸。在本说明书中将本化合物记载为化合物1。
试验例1.对利血平(reserpine)诱发的抑郁行为的作用1)对体温的作用对4周大的雄性ddY小鼠皮下注射利血平[第一制药(株)制、アボプロン注1mg、2mg/kg]。设置对该小鼠给用化合物1(100mg/kg)1日1次、2日腹腔内给用组(利血平+化合物1给用组)和只给用溶剂组(利血平+溶剂给用组)。而且，把利血平和化合物1溶解于生理盐水中后给用。在最后给用的0.5、1、3和6小时后测量体温。
另一方面，设置不给用利血平但给用溶剂的组，结果如表1所示。看出通过给用利血平体温有明显下降，但给用化合物1的小鼠的体温明显上升。
表1化合物1对利血平诱发体温低下的作用
数值为平均值±标准误差***p＜0.001，**p＜0.01Vs利血平(s.c.)+溶剂给用组
(Student的t检验或Aspin-Welch的t检验)2)对眼睑下垂的作用对4周大的雄性ddY小鼠皮下注射利血平[第一制药(株)制、アボプロン注1mg、2mg/kg]。设置对该小鼠给用化合物1(100mg/kg)1日1次、2日腹腔内给用组(利血平+化合物1给用组)和只给用溶剂组(利血平+溶剂给用组)。而且，把利血平和化合物1溶解于生理盐水中后给用。在最后给用的0.5、1、3和6小时后用眼睑下垂评分(得分1完全开眼；得分21/4闭眼；得分31/2闭眼；得分43/4闭眼；得分5完全闭眼)。另一方面，设置不给用利血平但给用溶剂的组，结果如表2所示。通过给用利血平，几乎所有的小鼠都呈现完全闭眼的状态，但是化合物1有改善上述状态的作用。
表2 化合物1对于利血平诱发的眼睑下垂的作用
数值为平均值±标准误差***p＜0.001，**p＜0.01vs利血平(s.c.)+溶剂给用组(wilcoxon检验)3)对自发运动量的作用对4周大的雄性ddY小鼠皮下注射利血平[第一制药(株)制、アボプロン注1mg、2mg/kg]。设置对该小鼠给用化合物1(100mg/kg)1日1次、4日腹腔内给用组(利血平+化合物1给用组)和只给用溶剂组(利血平+溶剂给用组)。而且，把利血平和化合物1溶解于生理盐水中后给用。最后给用后，把小鼠立刻移至装有红外线传感器(NS-AS01，株式会社ニユ一ロサイエンス)的饲养笼中。用红外线传感器自发运动量测定装置(AB系统，株式会社ニユ一ロサイエンス)测定每30分钟的自发运动量，测定到360分钟。每30分钟的自发运动量通过接口(B060CT8H06ニユ一ロサイエンス)用专用计算机合计。另外，设置不给用利血平组。结果如表3所示。通过利血平处理，自发运动量明显降低，可是，化合物1有使自发运动量增加的作用。
表3 化合物1对于利血平诱发自发运动降低的作用
数值为平均值±标准误差***p＜0.001，*p＜0.05vs利血平(s.c.)+溶剂给用组(Aspin-Welch的t检验)试验例2.对于维生素B缺乏食物诱发的抑郁行为的作用对3周大的雄性ddY小鼠喂养没有添加维生素B1、B12、叶酸的食物8天后，设置给用化合物1(100mg/Kg)一天一次、11天腹腔内给用组(缺乏维生素的食物+化合物1给用组)和只给用溶剂的组(缺乏维生素的食物+溶剂给用组)。另外，把化合物1溶解在生理盐水中后给用。最终给用2小时后把小鼠放入塑料圆筒形水槽(直径18cm、高40cm、水深15em、水温约23℃)中。测定10分钟之间的挣扎、游泳、不动的时间。另外，设置喂养正常食物组。结果如表4所示。看出因喂养缺乏维生素B的食物，挣扎、游泳的时间缩短，不动的时间增加，化合物1改善了这些作用。
表4 化合物1对喂养缺乏维生素B的食物后的游泳类型的作用
数值为平均值±标准误差***p＜0.001vs维生素B缺乏的食物+溶剂给与组(Student的t检验)试验例3 对脑内胺量的作用对4周大的雄性ddY小鼠腹腔内给用化合物1(100mg/kg)(化合物1给用组)。给用30和60分钟后摘出其脑，测定其下丘脑部的5-羟色胺(5-HT)和其代谢物5-羟基吲哚-3-醋酸(5-HIAA)的量。把化合物1溶解于生理盐水中后给用。另外，设置只给用溶剂的对照组(溶剂给用组)。也同样测定对照组的5-HT和5-HIAA的量。结果如表5所示。化合物1使小鼠下丘脑部的5-HT和5-HIAA的含量增加。
表5 化合物1对小鼠下丘脑部的5-HT和5-HIAA含量的作用
数值为平均值±标准误差**p＜0.01，*p＜0.05vs溶剂给用组(Student的t检验)本发明涉及的医药品的特征在于其含有由化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)及其盐组成的组中的物质作为有效成分。本发明涉及的医药品，可以把作为有效成分的上述物质直接给用。可是，一般情况下，最好是以含作为有效成分的上述物质和一种或二种以上的制剂用添加物的医药组合物的形态给用。这样的医药组合物可以按照制剂学领域众所周知的或惯用的方法制造。并且，在医药组合物的形态的本发明涉及的医药品中，可以含有一种或二种以上其他药物的有效成分。
本发明的医药品的给用途径没有特别的限制，为达到预防和治疗的目的，从经口给用或静脉给用等的非经口给用的给用途径中，可以适当选择一种最有效的给用途径。适合经口给用的制剂例如有片剂等。适合非经口给用的制剂例如有注射剂。
在片剂等的固态制剂的制造中可以用如下物质，如乳糖、甘露醇等的赋形剂，淀粉等的崩解剂，硬脂酸镁等的润滑剂，羟丙纤维素等的粘合剂，脂肪酸脂等的表面活性剂，甘油等的增塑剂等。
适合非经口给用的制剂之中，注射剂等的血管内给用制剂，优选使用和人的血液等渗的水性介质进行调制。例如注射剂可以通过使用选自盐溶液、葡萄糖溶液、盐水和葡萄糖溶液混合物中选择的水性介质，按照常规方法与合适的助剂一起以溶液、悬浮液或者分散液的形式调制。在制造非经口给用制剂时，也可以使用自例如稀释剂、香料、防腐剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂等中选择的一种或二种以上的制剂用添加物。
本发明的医药品给用量和给用次数没有特别的限制，可根据作为有效成分的上述物质的种类、给用途径、治疗或预防目的、患者的年龄以及体重、症状的性质以及严重程度等的种种条件适当选择。例如成人优选平均每日0.1～100mg/kg，分3～4次给用。
可是，这些给用量和给用次数，根据上述各种条件而改变。
本发明的饮食品，除在饮食品中含有选自化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)及其盐组成的组中的物质以外，可以根据一般的饮食品的制造方法，进行加工制造。
并且，本发明的饮食品可以用下列方法制造，如流化床造粒、搅拌造粒、挤出造粒、转动造粒、压缩成形造粒、破碎造粒、喷雾造粒、喷射造粒等的造粒方法、包衣涂布、流化床涂布、干涂布等的涂布方法、膨发干燥、过量水蒸汽法、泡沫垫法、微波加热等的膨化方法、通过挤出造粒机和挤压机的挤出方法等。
另外，本发明的饮食品形态可以是例如，粉末食品、板状食品、瓶装食品、罐装食品、蒸馏食品、胶囊食品、药片状食品、流动食品、饮料等的任一种形态。
本发明的饮食品，可以作为具有抗抑郁活性的健康食品或功能性食品使用。
在本发明的饮食品中，也可以添加一般的饮食品所用的食品添加剂，如甜味料、着色料、防腐剂、增粘稳定剂、抗氧剂、显色料、漂白剂、防霉剂、胶基、苦味料、酶、光泽剂、酸味料、调味料、乳化剂、增强剂、制造用剂、香料、香辛料提取物等。
向本发明的饮食品中添加的选自化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)及其盐组成的组中的物质的添加量，按照饮食品的种类、该食品的摄取所预期的效果等适当选择。作为自化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)及其盐组成的组中选择的物质，通常按照含有1％～100％、优选10％～100％、更优选20％～100％的量进行添加。
本发明饮食品的摄取量，按照摄取形态，摄取者的年龄、体重的不同而不同。通常对于成人每日自化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)及其盐组成的组中选择的物质优选一次摄取0.1～100mg/kg，分1次至数次给用。
具体实施例方式
以下，通过实施例更具体的说明本发明，本发明不受这些实施例的限制。
实施例1片剂根据常规方法，制造由以下成分组成的片剂。
实施例2注射剂根据常规方法，制造由以下成分组成的注射剂。
实施例3清凉饮料根据常规方法，制造由以下成分组成的清凉饮料(10瓶)。
工业实用性通过本发明可以提供抗抑郁剂或抗抑郁用饮食品。
权利要求
1.抗抑郁剂，其含有式(I)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， 式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基或者取代或未取代的芳基，R5表示氢原子、羟基或者取代或未取代的低级烷氧基，R6表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的低级烷氧基羰基或者取代或未取代的芳烷基氧羰基，R7表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基，R8、R9、R10和R11相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基。
2.抗抑郁用饮食品，其含有式(1)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别与上述同义。
3.如权利要求1记载的抗抑郁剂，其中R5是氢原子或者羟基，R8、R9、R10和R11分别是氢原子。
4.如权利要求1记载的抗抑郁剂，其中R7、R8、R9、R10和R11分别是氢原子。
5.如权利要求2记载的抗抑郁用饮食品，其中R5是氢原子或者羟基，R8、R9、R10和R11分别是氢原子。
6.如权利要求2记载的抗抑郁用饮食品，其中R7、R8、R9、R10和R11分别是氢原子。
7.抗抑郁剂，其含有式(Ia)或者(Ib)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别与上述同义。
8.抗抑郁用饮食品，其含有式(Ia)或(Ib)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别与上述同义。
9.抗抑郁剂，其含有式(II)所表示的2-氨基-3-[2-(α-D-吡喃甘露糖基)吲哚-3-基]丙酸或者其盐作为有效成分。
10.抗抑郁剂，其含有式(III)所表示的2-氨基-3-[2-(α-L-吡喃甘露糖基)吲哚-3-基]丙酸或者其盐作为有效成分。
11.抗抑郁用饮食品，其含有式(II)所表示的2-氨基-3-[2-(α-D-吡喃甘露糖基)吲哚-3-基]丙酸或者其盐作为有效成分。
12.抗抑郁用饮食品，其含有式(III)所表示的2-氨基-3-[2-(α-L-吡喃甘露糖基)吲哚-3-基]丙酸或者其盐作为有效成分。
13.抗抑郁剂，其含有式(IV)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， 式中，R6与上述同义，R12、R13、R14和R15相同或不同，表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基或者取代或未取代的芳基。
14.抗抑郁剂，其含有式(V)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， 式中，R6、R12、R13、R14和R15分别与上述同义。
15.抗抑郁用饮食品，其含有式(IV)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， 式中，R6、R12、R13、R14和R15分别与上述同义。
16.抗抑郁用饮食品，其含有式(V)所表示的化合物或者其盐作为有效成分， 式中，R6、R12、R13、R14和R15分别与上述同义。
17.抑郁病的预防或治疗方法，其特征在于，给用有效量的权利要求1记载的式(I)、权利要求7记载的式(Ia)或者(Ib)、权利要求9记载的式(II)、权利要求10记载的式(III)、权利要求13记载的式(IV)或者权利要求14记载的式(V)所表示的化合物或者其盐。
18.式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)所表示的化合物或者其盐用于制造权利要求1、3、4、7、9、10、13和14中任一项所记载的抗抑郁剂的应用。
19.式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)所表示的化合物或者其盐用于制造权利要求2、5、6、8、11、12、15和16中任一项所记载的抗抑郁用食品的应用。
全文摘要
本发明的课题在于提供抗抑郁剂或抗抑郁用饮食品。为解决该课题，本发明提供抗抑郁剂或抗抑郁用饮食品，其含有式(I)(式中，R
文档编号A61K31/7056GK1798557SQ20048001490
公开日2006年7月5日 申请日期2004年5月28日 优先权日2003年5月29日
发明者河野弘明, 日下英昭 申请人:协和梅迪克斯株式会社, 协和发酵工业株式会社