专利名称：噻二嗪衍生物及其用作正ampa受体调节剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的噻二嗪化合物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
人们已经意识到，有兴奋性氨基酸、特别是谷氨酸在神经元可塑性的生理过程中和学习和记忆机制中均起到了至关重要的作用。病理生理研究已经明确显示谷氨酸能神经传递的缺陷与阿尔茨海默氏病的发展密切相关(Neuroscience and Biobehavioral Reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
另外，近年来部分研究证明了兴奋性氨基酸受体亚型的存在和它们功能的相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在这些受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体可以参与生理神经元兴奋现象的程度最高，特别是那些与记忆过程有关的现象。例如，已经证实学习与AMPA和它们的海马(大脑中用于记忆和认识方法的必须区域之一)中的受体结合的增加相关。同样，最近促智药物(nootropicagent)如茴拉西坦已经被认为可以用于正向调节神经元细胞AMPA受体(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文献中，具有苯甲酰胺结构的化合物已经被描述为具有该同样的作用机制并可以提高记忆性能的化合物(Synapse，1993，15，326-329)。特别是BA 74是这些新的药理学药物中最具活性的一个。
最后，专利说明书EP 692 484描述了一个对AMPA电流(current)具有促进作用的苯并噻二嗪化合物，而专利申请WO 99/42456中则特别描述了作为AMPA受体调节剂的具体的苯并噻二嗪化合物。
本发明所涉及的噻二嗪化合物，除了是新的这一特征外，它们还均对AMPA流具有惊人的药理学活性，并且其活性显著优于之前本领域所述的具有类似结构的化合物。它们可以用作AMPA调节剂，用于治疗或预防与年龄、焦虑或抑郁性综合征、进行性神经退化疾病、阿尔茨海默氏病、皮克症、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、急性神经衰退疾病的后遗症、局部缺血后遗症和癫痫后遗症相关的记忆和认知紊乱。
更特别地讲，本发明涉及式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐， 其中◆A与携带它的两个碳原子一起形成选自基团A1、A2和A3的噻吩基、呋喃基或吡咯基基团 其中在每种情况下X代表硫、氧或氮原子且Ra和Rb可以相同或不同，分别彼此独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团(任选被一个或多个氟原子取代)、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、卤原子、羟基基团、氨基基团(任选被直链或支链(C1-C6)-烷基羰基基团、一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基基团取代)、羧基基团或直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基基团，选自基团A4、A5、A6和A7的氧硫杂环戊烯基团 其中Ra如上文定义，
选自基团A8和A9的噻唑基团 其中Ra如上文定义，选自基团A10和A11的异噻唑基团 其中Ra如上文定义，选自基团A12、A13、A14和A15的噁唑基团 其中Ra如上文定义，或者式A16的咪唑基团 其中Ra如上文定义，◆ 代表单键或双键，◆R1代表氢原子、任选被一个或多个氟原子或一个或多个除了氟以外的卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基基团，其中每个烷基部分可以为直链或支链，◆R2代表氢原子或任选被一个或多个氟原子或者除了氟以外的多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，◆R3代表氢原子或选自下列的基团直链或支链(C1-C6)烷基、CONHR′和SO2NHR′，其中R′代表直链或支链(C1-C6)烷基基团。
在所提及的药学上可接受的酸中，包括但不局限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等等。
在所提及的药学上可接受的碱中，包括但不局限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔-丁胺等等。
基团A优选为选自基团A1、A2和A3的噻吩基基团，其中X代表硫原子。
甚至更优选，基团A优选为选自基团A1和A2的噻吩基基团，其中X代表硫原子。
基团Ra和Rb优选，彼此独立，为氢原子或氯原子。
基团R1优选为氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，优选为甲基、乙基或异丙基基团。
基团R2优选为氢原子。
基团R3优选为氢原子或CONHR′基团，其中R′如式(I)定义。
本发明的优选化合物为6-氯代-4-乙基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物，6-氯代-4-异丙基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物，5，7-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物。
本发明也涉及用于制备式(I)化合物的方法，其特征在于以式(II)化合物为原料
其中A和 如式(I)定义，在式(III)化合物存在下，将所述式(II)化合物环化R2-C(OMe)3(III)其中R2如式(I)定义，得到式(IV)化合物 其中A、R2和 如上文所定义，然后使式(IV)化合物●与还原剂反应，得到式(I/a)化合物，一个式(I)化合物的具体例子 其中A、R2和 如上文所定义，所述式(I/a)化合物任选与二碳酸二(叔-丁基)酯反应得到式(V)化合物 其中Boc代表基团叔-丁氧基羰基且A、R2和 如上文所定义，所述式(V)化合物与式(VI)化合物反应R’3-Y3(VI)其中R’3代表直链或支链(C1-C6)烷基基团或CONHR′或SO2NHR′基团，其中R′如式(I)定义，且Y3代表离去基团’脱保护后得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的一个具体例子 其中A、R2、R’3和 如上文所定义，●或者在碱性介质中与式(VII)化合物反应R’1-Y1(VII)其中R’1代表任选被一个或多个氟原子或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，且Y1代表离去基团，得到式(VIII)化合物 其中A、R’1、R2和 如上文所定义，所述式(VIII)化合物与还原剂反应，得到式(I/c)化合物，为式(I)化合物的一个具体例子 其中A、R’1、R2和 如上文所定义，所述式(I/c)化合物任选与上文所述式(VI)化合物反应，得到式(I/d)化合物，为式(I)化合物的一个具体例子
其中A、R’1、R2、R’3和 如上文所定义，所述式(I/a)-(I/d)化合物组成了式(I)化合物的全部，如果需要，可以根据常规的纯化技术，将这些化合物纯化，如果需要，可以根据常规的分离技术，将它们分离为它们的对映异构体或非对映异构体，并且如果需要，可以将它们转化为它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
本发明化合物，除了为新的这一特征之外，还具有AMPA受体活化性质，这使它们在治疗与脑老化和神经退化相关的认知缺陷以及精神分裂症上有效，所述认知缺陷如阿尔茨海默氏病、帕金森病、皮克症、科布氏病、额和皮质下痴呆。
本发明也涉及包含至少一种式(I)化合物作为活性成分以及一种或多种适当的惰性的无毒赋形剂的药物组合物。在本发明的药物组合物中，更优选那些适于口服、胃肠外(静脉内或皮下)或鼻给药的组合物，包括片剂、糖衣剂、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、膏剂、皮肤凝胶剂、注射制剂、可饮用混悬剂等。
使用的剂量可以根据紊乱的性质、严重程度、给药途径和患者的年龄和体重有所不同。剂量通常自0.01至500mg每日不等，可以一次或多次给药。
下列实施例用于说明本发明，但不用于限制本发明。
起始原料为已知的或可以根据已知方法制备。
实施例中所述的化合物的结构是根据常规的分光光度技术测定的(红外线，NMR，质谱)。
制备16-氯代-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将250mg 3-氨基-5-氯代-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(J.Med.Chem.，2002，4171-4187)置于2.5ml的原甲酸三乙酯中。于约60℃，加热溶液30分钟。形成颗粒状黄色沉淀，经过滤收集，用乙醚洗涤并干燥。
熔点260-262℃IR(KBr)3214，3103，3061，2926，1602，1569，1515，1446，1378，1366，1287，1220，1177，1147，978，840，824，750，628，543cm-1制备25，7-二氯-4H-噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物步骤A2，5-二氯-4-硝基-3-噻吩磺酰氯将30ml硫酸和30ml发烟硝酸的混合物用盐冰浴冷却。将10g 2，5-二氯-3-噻吩磺酰氯缓慢加至混合物中。于室温搅拌溶液3小时。然后将溶液倾至冰中。经过滤收集形成的微黄色沉淀，用水洗涤并干燥。
IR(KBr)3525，3410，2917，1673，1552，1442，1388，1176，1085cm-1步骤B2，5-二氯-4-硝基-3-噻吩磺酰胺将11g上文所述步骤A的化合物溶于150ml二噁烷。将该溶液滴加入300ml 10％氢氧化铵溶液中。一小时后，减压蒸发氨和二噁烷。过滤收集形成的白色沉淀，用水洗涤并干燥。
熔点125-126℃IR(KBr)3390，3291，1541，1505，1440，1369，1170，1090cm-1步骤C4-氨基-2，5-二氯-3-噻吩磺酰胺将7.25g上文所述步骤B的化合物置于375ml的1∶1的乙醇/水的混合物中。加热溶液至产物溶解。然后顺次加入4.5g氯化铵和15g铁粉。回流10分钟后，终止反应。过滤除去不溶物并用少量的热乙醇洗涤。减压蒸发滤液。过滤收集形成的米色沉淀，用水洗涤然后干燥。
熔点于约120℃分解IR(KBr)3440，3412，3354，3290，1600，1557，1336，1318，1166，1125cm-1步骤D5，7-二氯-4H-噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将250mg上文所述步骤C的化合物溶于2.5ml原甲酸三甲酯。于敞开的容器中将溶液加热至沸腾。1.5小时后，反应完成。冷却溶液得到米色沉淀，经过滤收集，用乙醚洗涤并干燥。
熔点200-203℃。
实施例16-氯代-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将196mg制备1的化合物置于4ml水中。缓慢加入500mg的NaBH4。15分钟后，反应完成。然后将溶液的pH调至5-6，并用二氯甲烷萃取产物。有机相经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。残留物溶于少量甲醇，然后加入水使产物沉淀。过滤收集产物，用水洗涤然后干燥。
熔点154-156℃。
实施例26-氯代-4-甲基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物步骤A6-氯代-4-甲基-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将250mg制备1的化合物置于5ml乙腈和0.5ml二甲基甲酰胺中。加入500mg碳酸钾，然后加入0.3ml甲基碘。于约55℃加热溶液约7小时。在反应结束后，减压除去溶剂并将残留物溶于水。不溶物经过滤快速收集，用水洗涤并干燥。
熔点252-254℃。
IR(KBr)3091，2943，1607，1519，1485，1434，1390，1297，1150，1107，1059，1015，835，778，754，570，541cm-1步骤B6-氯代-4-甲基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将200mg上文所述步骤A的化合物溶于5ml异丙醇中。然后于约60℃加热溶液，然后再加入400mg的NaBH4。20分钟后，减压除去溶剂，残留物溶于水。将pH调节至约5-6，产物用3×10ml氯仿萃取。然后有机相经硫酸镁干燥、过滤，减压浓缩。残留物溶于少量氯仿，加入己烷沉淀产物。过滤收集产物，用己烷洗涤并干燥。
熔点174-176℃IR3236，3089，2923，2867，2807，1562，1419，1407，1358，1322，1284，1154，1077，1002，814，742，680，569，504cm-1
实施例36-氯代-4-乙基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物步骤A6-氯代-4-乙基-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物该化合物可以根据实施例2步骤A所述方法，采用溴乙烷取代甲基碘获得。
熔点189-190℃IR(KBr)3098，2982，2943，2878，1609，1518，1480，1464，1437，1400，1300，1255，1173，1161，1121，1015，973，943，805，766，740，567，542cm-1步骤B6-氯代-4-乙基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物该化合物可以根据实施例2步骤B所述方法，采用上述步骤A化合物获得。
熔点119-120℃IR(KBr)3235，2980，2931，2872，1558，1462，1448，1407，1360，1324，1154，1082，1010，798，742，678，570，501cm-1实施例46-氯代-4-异丙基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物步骤A6-氯代-4-异丙基-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将400mg制备1的化合物溶于8ml乙腈和几滴二甲基甲酰胺中。加入800mg碳酸钾，随后加入0.6ml的2-碘丙烷。将混合物加热至约55℃。8小时后，再加入0.6ml的2-碘丙烷，将反应混合物搅拌过夜。蒸发除去溶剂并将残留物溶于水。将得到的不溶物质经过滤快速收集，用水洗涤且溶于少量热甲醇中。冷却得到白色晶体，经过滤收集，用甲醇洗涤然后干燥。
熔点149-150℃IR(KBr)3112，2983，1605，1515，1458，1442，1407，1392，1306，1284，1170，1141，1095，1010，805，778，717，696，670，565，538cm-1步骤B6-氯代-4-异丙基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物采用上述步骤A化合物，根据实施例2步骤B所述方法，得到该化合物。
熔点100-102℃IR(KBr)3267，3241，2970，2954，1545，1460，1445，1409，1332，1301，1156，1123，1025，786，742，692，678，566，502cm-1实施例55，7-二氯-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪1，1-氧化物将800mg制备2化合物悬浮于15ml水中，并将2g微粉NaBH4缓慢加入。10分钟后，在室温下搅拌反应混合物，采用6N盐酸调节至pH 6并用二氯甲烷萃取两次。经硫酸镁干燥有机相并减压除去溶剂。残留物溶于少量甲醇并用活性炭处理，然后加入水至沉淀形成。然后将沉淀物经过滤收集并溶于少量甲醇并加入水纯化两次。
熔点125-130℃实施例65，7-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物步骤A5，7-二氯-4-甲基-4H-噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将200mg制备2化合物溶于2ml硝基乙烷和2ml二甲基甲酰胺。加热溶液至60℃。然后加入0.2g碳酸钾，随后再加入0.2ml碘甲烷。搅拌溶液2小时。然后减压除去溶剂。残留物溶于水。不溶物质经过滤快速收集，用水洗涤并干燥。
熔点202-207℃IR(KBr)3436，3043，2960，1607，1551，1472，1439，1400，1356，1347，1308，1202，1145，1101，1060，862，789，744，664，573，527cm-1步骤B5，7-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，4-e][l，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物于60℃，将500mg上述步骤A化合物溶于15ml异丙醇。然后将1.5g微粉NaBH4加至溶液。30分钟后，减压蒸发除去异丙醇。然后将残留物溶于水，将溶液的pH调节至7。然后用氯仿(3×40ml)萃取溶液。经硫酸镁干燥有机相，过滤然后减压蒸发至干。残留物溶于少量氯仿，缓慢加入己烷以沉淀出产物。产物经过滤收集，用己烷洗涤然后干燥。
熔点145-155℃分解IR(KBr)3447，3231，2972，2821，1547，1465，1414，1328，1232，1180，1146，1090，1034，1002，975，746，661，565，556，525cm-1实施例75，7-二氯-4-乙基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物步骤A5，7-二氯-4-乙基-4H-噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将4g制备2步骤C的化合物置于20ml原甲酸三乙酯中，并于170℃在开放的容器中加热30分钟。然后将悬浮液在冰中冷却。形成的沉淀物经过滤收集，用n-己烷洗涤并干燥。
熔点172-175℃步骤B5，7-二氯-4-乙基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将0.5g上述步骤A化合物溶于20ml异丙醇。将溶液加热至60℃，再加入1.5g微粉NaBH4。30分钟后，减压除去溶剂。然后将残留物溶于30ml水，悬浮液加入6N盐酸中和。用氯仿萃取溶液两次。有机相经硫酸镁干燥并减压除去溶剂。残留物溶于己烷，经过滤收集，用n-己烷洗涤并干燥。
熔点144-147℃实施例86-氯代-N，4-二乙基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-2-甲酰胺1，1-二氧化物将200mg实施例3化合物溶于1.5mlCH3CN。然后将1ml异氰酸乙酯和0.2ml三乙胺加至溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时。最后，真空除去溶剂。残留物溶于少量丙酮。然后经逐步加入水沉淀出产物。产物经过滤快速收集，用水洗涤，然后干燥。
熔点80-81℃实施例96-氯代-N-乙基-4-异丙基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]-噻二嗪-2-甲酰胺1，1-二氧化物根据实施例8方法，采用实施例4化合物代替实施例3化合物，得到该化合物。
熔点72-74℃实施例105，7-二-氯-N-乙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，4-e][1，2，4]-噻二嗪-2-甲酰胺1，1-二氧化物根据实施例8方法，采用实施例6化合物代替实施例3化合物，得到该化合物。
熔点87-88℃实施例116-氯代-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]-噻二嗪1，1-二氧化物步骤A6-氯代-4-(2-氟乙基)-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将500mg制备1的化合物悬浮于10ml乙腈。将10滴DMF、1g碳酸钾和0.3ml的1-氟-2-碘乙烷加至悬浮液中。于70℃，搅拌加热反应混合物35小时。冷却反应混合物后，过滤除去不溶物质。减压蒸发除去溶剂。得到的固体残留物溶于10ml水并经过滤迅速收集。这样得到的产物自乙酸乙酯中再结晶。
熔点185-187℃步骤B6-氯代-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]-噻二嗪1，1-二氧化物将上述步骤A得到的100mg化合物溶于4ml异丙醇。将混合物加热至60℃，然后加入200mg硼氢化钠。于该温度10分钟后，减压蒸发溶剂。得到的残留物溶于10ml水，于冰浴中冷却并加入6N盐酸调节至pH4。经过滤收集不溶物质并用水洗涤。然后将产物溶于少量氯仿，加入n-己烷沉淀出产物。然后经过滤收集沉淀物。
熔点141-144℃。
实施例124，7-二甲基-3，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物步骤A7-甲基-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将200mg的2-氨基-4-甲基噻吩-3-磺酰胺(根据专利申请WO 99/03861中所述方法制备)溶于1.5ml原甲酸三甲酯。于90℃在开放的容器中加热混合物2小时。减压溶剂后蒸发，将残留物溶于3ml乙酸乙酯。得到的不溶物经过滤收集，用乙醚洗涤并干燥。
熔点195-198℃。
步骤B4，7-二甲基-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将如上述步骤A得到的150mg化合物悬浮于5ml乙腈中。然后加入300mg碳酸钾和0.15ml碘甲烷。于65℃加热搅拌反应混合物30分钟。减压蒸发溶剂后，残留物溶于5ml水，然后经过滤收集，用水洗涤并干燥。
熔点265-270℃。
步骤C4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将240mg硼氢化钠加至溶于6ml异丙醇中的120mg上述步骤B得到的化合物中。于50℃加热混合物10分钟。减压除去溶剂，然后将得到的残留物溶于5ml水。加入6N盐酸将溶液的pH调节至4。沉淀物经过滤收集，用水洗涤并干燥。
熔点171-173℃。
实施例136-氯代-4-异丙基甲基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]-噻二嗪1，1-二氧化物步骤A6-氯代-4-氟甲基-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物将500mg制备1的化合物悬浮于15ml乙腈。然后加入500mg碳酸钾和1ml溴氟甲烷。将混合物置于密封的高压灭菌器中并于70℃加热8小时。然后经过滤除去不溶物质。蒸发溶剂后，残留物溶于20ml水并在过滤器上收集。将这样得到的固体由甲醇再结晶。
步骤B6-氯代-4-异丙基甲基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]-噻二嗪1，1-二氧化物将400mg硼氢化钠加至悬浮于8ml异丙醇中的200mg上述步骤A得到的化合物中。于50℃搅拌加热混合物10分钟。经过滤除去不溶物质。减压蒸发溶剂后，残留物溶于1ml乙酸乙酯/n-己烷混合物(15/5)中，在相同的流动相中，经柱层析纯化。蒸发溶剂后，残留物溶于1ml甲醇，在水中沉淀。经过滤收集这样得到的固体产物，用水洗涤并干燥。
熔点65-68℃。
本发明化合物的药理学研究实施例A爪蟾卵母细胞中的AMPA诱导的兴奋电流(current)研究采用过硫氰酸胍/苯酚/氯仿方法由雌性Wistar大鼠脑皮层制备mRNA。在寡dT纤维素上经层析分离聚(A+)mRNA，并且以50ng每个卵母细胞的水平注射。将卵母细胞于18℃培养2-3天以使受体表达，并于8-10℃存放。
电生理学记录采用Plexiglasschamber于20-24℃在OR2介质中进行(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)，经“电压钳(voltage-clamp)”方法，采用两个电极，第三个电极置于浴中作为参比。
所有化合物均通过溶于培养介质中使用，于此过程结束时测定电流。(S)-AMPA的浓度为10μM。对于每一所研究的化合物，测定相对于AMPA单独诱导的电流强度(5-50nA)使电流强度增加两倍(EC2×)或五倍(EC5×)的浓度。
本发明化合物显著增强了(S)-AMPA诱导的兴奋作用。例如，实施例4-6化合物的EC2×和EC5×值如下表所示
实施例B在大鼠海马部分由电刺激引起的兴奋性突触后电位(EPSP)研究雌性Wistar大鼠的横向海马部分(500μM)可以用组织搅切机制备，然后在含有Mg2+(10mM)的不含钙的介质中温育45分钟。然后在调节至pH7.35的Krebs中稳定，在室温下，用O2/CO2(95％/5％)氧合。
将该部分于30℃浸泡，在海马齿状回粒细胞的树枝状区域，采用双极针钨电极记录刺激过程(50-100μA，50μsec)中每30秒穿缘通路(perforantpath)的兴奋性突触后电位(EPSP)。
得到EPSP，并通过A-D转换仪(converter)、TL-1界面和″pCLAMP″软件分析。
EPSP的振幅和持续时间采用相对于基础电流值的负波(negative wave)来评价。
在包含MgSO4(1mM)的超融合浴(superfusion bath)中处理化合物10分钟，以阻断NMDA受体活性。对每一化合物，测定使PSEP增加了50％的幅度(A50)或持续时间(D50)的浓度值。
本发明化合物显著增加了大鼠海马部分的兴奋性突触电位的幅度和持续时间。
药物组合物1000片每片包含10mg化合物的制剂配方实施例3化合物 10g羟丙基纤维素 2g小麦淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸镁 3g滑石粉3g。
权利要求
1.式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐 其中◆A与携带它的两个碳原子一起形成选自基团A1、A2和A3的噻吩基、呋喃基或吡咯基基团 其中在每种情况下X代表硫、氧或氮原子且Ra和Rb可以相同或不同，分别彼此独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团(任选被一个或多个氟原子取代)、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、卤原子、羟基基团、氨基基团(任选被直链或支链(C1-C6)-烷基羰基基团、一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基基团取代)、羧基基团或直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基基团，选自基团A4、A5、A6和A7的氧硫杂环戊烯基团 其中Ra如上文定义，选自基团A8和A9的噻唑基团 其中Ra如上文定义，选自基团A10和A11的异噻唑基团 其中Ra如上文定义，选自基团A12、A13、A14和A15的噁唑基团 其中Ra如上文定义，或者式A16的咪唑基团 其中Ra如上文定义，◆ 代表单键或双键，◆R1代表氢原子、任选被一个或多个氟原子或一个或多个除了氟以外的卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基基团，其中每个烷基部分可以为直链或支链，◆R2代表氢原子或任选被一个或多个氟原子或者除了氟以外的多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，◆R3代表氢原子或选自下列的基团直链或支链(C1-C6)烷基、CONHR′和SO2NHR′，其中R′代表直链或支链(C1-C6)烷基基团。
2.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中A代表选自基团A1、A2和A3的噻吩基基团，其中X代表硫原子。
3.权利要求1或2的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中A代表选自基团A1和A2的噻吩基基团，其中X代表硫原子。
4.权利要求2或3的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中Ra和Rb彼此互相独立代表氢原子或氯原子。
5.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，优选甲基、乙基或异丙基基团。
6.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中R2代表氢原子。
7.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中R3代表氢原子或CONHR′，其中R′如式(I)定义。
8.权利要求1的式(I)化合物，选自□6-氯代-4-乙基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物，□6-氯代-4-异丙基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物，以及□5，7-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物。
9.制备式(I)化合物的方法，以式(II)化合物为原料 其中A和 如式(I)定义，在式(III)化合物存在下，使所述式(II)化合物环化R2-C(OMe)3(III)其中R2如式(I)定义，得到式(IV)化合物 其中A、R2和 如上文所定义，然后使式(IV)化合物●与还原剂反应得到式(I/a)化合物，一个式(I)化合物的具体例子 其中A、R2和 如上文所定义，所述式(I/a)化合物任选与二碳酸二(叔-丁基)酯反应，得到式(V)化合物 其中Boc代表基团叔-丁氧基羰基且A、R2和 如上文所定义，所述式(V)化合物与式(VI)化合物反应R’3-Y3(VI)其中R’3代表直链或支链(C1-C6)烷基基团或CONHR′或SO2NHR′基团，其中R′如式(I)定义，且Y3代表离去基团，脱保护后得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的一个具体例子 其中A、R2、R’3和 如上文所定义，●或者在碱性介质中，与式(VII)化合物反应R’1-Y1(VII)其中R’1代表任选被一个或多个氟原子或者多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，且Y1代表离去基团，得到式(VIII)化合物 其中A、R’1、R2和 如上文所定义，所述式(VIII)化合物与还原剂反应，得到式(I/c)化合物，为式(I)化合物的一个具体例子 其中A、R’1、R2和 如上文所定义，所述式(I/c)化合物任选与上文所述式(VI)化合物反应，得到式(I/d)化合物，为式(I)化合物的一个具体例子 其中A、R’1、R2、R’3和 如上文所定义，所述式(I/a)-(I/d)化合物组成了式(I)化合物的全部，如果需要，可以根据常规的纯化技术，将这些化合物纯化，如果需要，可以根据常规的分离技术，将它们分离为对映异构体或非对映异构体，并且如果需要，可以将它们转化为它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
10.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-8中任一项的化合物作为活性成分和一种或多种惰性无毒的药学上可接受的载体。
11.权利要求10的药物组合物，用于制备治疗需要AMPA调节剂的疾病的药物。
12.权利要求11的药物组合物，用作记忆和认识促进的药物。
13.权利要求11的药物组合物，用作治疗精神分裂症的药物。
全文摘要
本发明涉及噻二嗪衍生物和它们用作正AMPA受体调节剂的用途。更特别地讲，本发明涉及具有式(I)结构的化合物，在式(I)中A代表噻吩基、呋喃基、吡咯基、氧硫杂环戊烯、噻唑、异噻唑、噁唑或咪唑基团；－.c代表单键或双键；R
文档编号A61K31/549GK1798750SQ200480014886
公开日2006年7月5日 申请日期2004年5月4日 优先权日2003年5月5日
发明者E·格兰多热, P·弗朗克特, S·博韦里, P·德图利奥, B·皮罗特, P·莱斯塔格, L·达诺贝尔, P·勒纳尔, D-H·凯尼亚尔 申请人:瑟维尔实验室