包含治疗性和诊断性放射性同位素的微球的制作方法

专利名称：：包含治疗性和诊断性放射性同位素的微球的制作方法相关申请本申请要求2003年4月4日提交的美国专利申请序列号10/407,144的优先权权益。
背景技术：
：新的并更有效的治疗癌症的进展受到极大关注。由于目前的治疗选择不尽如人意，因此治疗肝脏中出现的恶性肿瘤对这种需求尤为迫切。目前，优选的治疗患者肝转移瘤的方法是手术切除。但不幸的是，经历这种形式治疗患者的5年存活率只有约35％。ScheeleJ和Altendorf-HofmannA.Resectionofcolorectallivermetastases(切除结肠直肠的肝转移瘤).Langenbeck′sArch.Surg.1999；313-327。这个令人失望的低存活率被大多数肿瘤在诊断时已不适合手术的事实所加重。其它治疗这些肿瘤的选择包括常规化疗和体外放射疗法。H_feliUO，CasillasS，DietzDW，PauerGJ，RybickiLA，ConzoneSD及DayDE.Hepatictumorradioembolizationinaratmodelusingradioactiverhenium(186Re/188Re)glassmicrospheres(使用放射性铼(186Re/188Re)玻璃微球形成大鼠肝肿瘤放射性栓塞模型).Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.1999；44189-199和LinkKH，KornmanM.，FormentiniA，LederG，SunelaitisE，SchatzM，PrelmarJ以及BegerHG.Regionalchemotherapyofnon-resectablelivermetastasesfromcolorectalcancer-literatureandinstitutionalreview(不能切除结肠直肠癌肝转移瘤的局部化学疗法-文献和机构综述).Langenbeck′sArch.Sung.1999；384344353。不幸的是，后者疗法都没有明显提高患者的存活率。选择性放射性核素疗法近来的发展表明，放射性标记的微球(microsphere)可为患有多种癌症的患者提供有希望的治疗选择。这种治疗将治疗性放射性粒子选择性地释放至肿瘤，而对周围组织造成尽可能少的伤害。这种新的治疗选择对于预后极差和无其它适当疗法的癌症例如肝脏原发性和转移性恶性肿瘤尤为重要。例如通过肝动脉局部给药是一个已发展为提高肿瘤应答的策略。BastianP，BartkowskiR，KohlerH以及KisselT.Chemo-embolizationofexperimentallivermetastasesPart1distributionofbiodegradablemicrospheresofdifferentsizesinananimalmodelforthelocoregionaltherapy(化学形成实验性肝转移瘤栓塞，第1部分不同大小的可生物降解的微球在局部区域治疗动物模型中的分布).Eur.J.Pharm.Biopharm.1998；46243-254。这种治疗形式预期尤其对原发性和转移性癌症有效，因为这些肿瘤已充分血管化，从肝动脉得到大量血液供应。AckermanNB，LienWM，KondiES和SilvermanNA.Thebloodsupplyofexperimentallivermetastases(实验性肝脏转移瘤的血液供应).Thedistributionofhepaticarteryandportalveinbloodto“small”and“large”tumors(肝动脉和门静脉血液分布至“小”和“大”肿瘤).Surgery1969；661067-1072。此外，已测试了多种放射性标记的颗粒和放射性核素局部治疗多种器官包括肝、肺、舌、脾和软组织末端的肿瘤。在该技术的早期应用中，在给药前，将氧化钇粉末悬浮于粘性介质中。该技术选择氧化钇是因为它可发射出近100％β辐射。见Nolan等，IntravascularParticulateRadioisotopeTherapy(血管内微粒放射性同位素疗法)，TheAmericanSurgeon1969；35181-188和Grady等，Intra-ArterialRadioisotopestoTreatCancer(治疗癌症的动脉内放射性同位素)，AmericanSurgeon1960；26678-684。但是氧化钇粉末的密度很高(5.01g/cm3)并且颗粒形状不规则。高密度纯氧化钇粉末使得其难以维持颗粒在用于将它们注射到体内的液体中悬浮，而且氧化钇颗粒的尖锐的角和边缘还刺激局部区域中的周围组织。在后来的应用中，使用的颗粒是由离子交换树脂或结晶陶瓷芯组成的涂覆放射性同位素例如P-32或Y-90的微球。离子交换树脂和结晶陶瓷微球两者均提供具有比氧化钇颗粒密度低的多的优点，并且离子交换树脂提供另外一个特别容易标记的优点。见Zielinski和Kasprzyk，SynthesisandQualityControlTestingof32PlabelledIonExchangeResinMicrospheresforRadiationTherapyofHepaticNeoplasms(用于放射治疗肝肿瘤的32P标记的离子交换树脂微球的合成和定量对照测试)，Int.J.Appl.Radiat.Isot.1983；341343-1350。在还另一个应用中，制备了含陶瓷材料并具有掺入陶瓷材料中的放射性同位素的微球。虽然进入人体其它部分的从放射性包衣(coating)释放的放射性同位素可通过将放射性同位素掺入陶瓷微球来消除，但后者产品形式仍然不是没有缺点。这些陶瓷微球的处理很复杂，因为必须将潜在的挥发性放射性物质加入陶瓷熔化物，而且尽管伴随有人员暴露于放射和设施受放射性污染的危险，也必须制备微球并筛选其大小。现有技术常用用中子活化后发射β粒子的物质浸渍的玻璃、树脂、白蛋白或聚合物微球。研究表明，在设计有效治疗中这种珠组合物可能很重要。例如玻璃相对抗辐射损害，极难溶和无毒性。玻璃容易大小均匀地球化，并且具有的放射性核素杂质最少。制备技术的发展已导致制备出基本上没有放射性物质浸出(leaching)的玻璃微球。HoS，LauWY，LeungTWT，ChanM，NgarYK，JohnsonPJ及LiAKC.Clinicalevaluationofthepartitionmodelforestimatingradiationdosesfromyttrium-90microspheresinthetreatmentofhepaticcancer(临床评价用于估计钇-90微球治疗肝癌辐射剂量的分隔模型).Eur.JNucl.Med.1997；24293-298。尽管玻璃球有若干优点，其高密度(3.29g/ml)和生物不可降解性是主要的缺点。MumperRJ，RyoUY和JayM.Neutronactivatedholmium-166-Poly(L-lacticacid)microspheresApotentialagentfortheinternalradiationtherapyofhepatictumours(中子活化钬-166-聚(L-乳酸)微球用于体内放射治疗肝肿瘤的潜在药物).J.Nucl.Med.1991；322139-2143和TurnerJH，ClaringboldPG，KlempPFB，CameronPJ，MartindaleAA，GlancyRJ，NormanPE，HetheringtonEL，NajdovskiL及LambrechtRM.166Ho-microsphereliverradiotherapyapreclinicalSPECTdosimetrystudyinthepig(钬-166微球肝脏放射疗法测定猪SPECT放射剂量的临床前研究)。Nucl.Med.Comm.1994；15545-553。相对高密度增加在血管内沉降的机会。HoS，LauWY，LeungTWT及JohnsonPJ.Internalradiationtherapyforpatientswithprimaryormetastatichepaticcancer(体内放射治疗原发性或转移性肝癌患者)，Cancer1998；831894-1907。然而，制备的名为TheraSpheres_玻璃微球是第一个注册的用于体内放射性核素治疗的微球产品，并已在原发性或转移性肿瘤患者中使用。相对而言，只有几种放射性同位素具有必需的治疗肿瘤的特性。合适的放射性同位素的重要特性包括适于肿瘤大小的辐射光谱(β-粒子发射浓度)、高放射剂量率、短半衰期以及体外成像的γ-射线。最合适的放射性物质是钇-90、铼-188及钬-166。这三种物质都发射可用于放射疗法的β射线。尽管90Y经常用于放射性核素疗，但钇-90在放射疗法使用中有两个主要的缺点。一、需要长的中子活化时间(＞2周)来达到钇的治疗活性，这是因为90Y的前体具有通过1.28靶恩(barn)截面的小热中子。二、在临床试验中无法直接测定加载90Y微球的生物分布，这是因为90Y是纯β发射体，不产生可成像的γ-射线。天然铼由两种同位素185Re和187Re组成，中子活化后，它们分别形成发射β的186Re和188Re放射性同位素。铼放射性同位素的核和剂量测定特性可与90Y的那些性质相比，但它们具有可成像的γ-光子。与铼放射性同位素类似，166Ho发射β粒子和光子，与90Y(64.1h)和186Re(90.6h)相比，具有相对较短的26.8h物理半衰期，产生高放射剂量率。由于如同以上提到的90Y难以在体内测定微球的生物分布，用于放射性核素疗法的微球发展显得复杂。微球的生物分布对于这种放射疗法是至关重要的，因为微球必须紧密接近所治疗的肿瘤。对该问题的一个可能解决方法是将物质附在发射可测的无危害信号的微球上。发明概述本发明的一个方面涉及一种微球，该微球包含选自玻璃、聚合物和树脂的物质；第一种发射治疗性β粒子的放射性同位素；和第二种发射诊断性γ-射线的放射性同位素；其中第一种放射性同位素的原子序数与第二种放射性同位素的原子序数不同。本发明还涉及一种制备放射性微球的方法，该方法包括以下步骤将第一种放射性同位素的非放射性前体、第二种放射性同位素的非放射性前体和选自玻璃、聚合物和树脂的物质混合形成混合物；其中第一种放射性同位素的原子序数与第二种放射性同位素的原子序数不同；用所述混合物制备微球；和用中子轰击所述微球。本发明的另一个方面涉及一种治疗患有医学病症的哺乳动物的方法，该方法包括以下步骤给予所述哺乳动物治疗有效量的放射性微球，各微球含有选自玻璃、聚合物和树脂的物质；第一种发射治疗性β粒子的放射性同位素；和第二种发射诊断性γ-射线的放射性同位素；其中第一种放射性同位素的原子序数与第二种放射性同位素的原子序数不同。发明详述现参考伴随的实例更全面地描述本发明，其中显示本发明的某些优选的实施方案。但本发明可以多种不同形式实施，因此本发明绝不限于本文中描述的实施方案；当然，提供这些实施方案以完全彻底地公开本发明，并将向本领域技术人员完全传达本发明范围。优选的实施方案概述用微球治疗各种癌症的放射性核素治疗技术有赖于将微球精确和正确地释放至肿瘤。这种治疗选择可允许将治疗直接释放至肿瘤细胞，它使附近的健康组织损害最小化，对附近健康组织的损害是与常规治疗选择例如化学疗法、放射疗法或手术切除有关的严重缺点。但是，用放射性核素微球治疗癌症的有效性经常受到无法测定微球生物分布的妨碍。因此，测定所述微球生物分布的非侵入性方法将非常有用。已设计出用于确保检测γ-射线辐射的含198Au的微球，它掺入发射用于治疗各种医学病症的β粒子的90Y。根据90Y、198Au和含珠批量物质的物理特性和相对比例，已建立测定每个微球所需197Au量的方法。已推导出计算发射治疗性β粒子的放射性核素和197Au的稳定同位素的必需量的数学公式。可根据实际需要制定微球的组成和大小以最大限度符合具体应用。可按标准方法将放射性标记的微球引入哺乳动物患者，可通过检测198Au发射的γ-射线测定微球的生物分布。推导放射性衰变速率通过简单的流程描述中子活化稳定的同位素以得到放射性同位素，其中kN和kD分别是中子捕获常数和放射性衰变常数。A、A*和P分别代表稳定同位素、放射性同位素和衰变产物的原子数目(或摩尔数)。形成放射性同位素A*的净速率由以下方程给出dA*dt=kNA-kDA*]]>(方程1)方程1有解答，条件是开始不存在A*，A*=kNA0kD-kN(e-kNt-e-kDt)]]>(方程2)其中A0是稳定同位素的初始量。放射性衰变常数可按照以下方程用放射性同位素的术语半衰期(t1/2)表示kD=ln(2)t1/2]]>(方程3)通过中子通量φ和中子捕获截面χ按照以下方程测定中子捕获常数kN＝φχ(方程4)常数φ和χ通常分别用cm-2s-1和10-24cm2(靶恩)单位表示。从中子源除去物质后，放射性同位素将按以下方程给出的速率衰变dA*dt=-kDA*]]>(方程5)测定需要稳定同位素的量由-dA*/dt定义的放射性通常用s-1(贝可(becquerel))或3.7×1010s-1(居里)单位表示。根据方程2和方程5，表示从中子源除去样品时表示放射性的方程是-dA*dt=kDkNA0(e-kNt-e-kDt)kD-kN]]>(方程6)解方程6得到A0后，按照以下方程计算在辐射时间t后所需达到需要放射性的稳定同位素的量A0=dA*dt-kD-kNkDkN(e-kNt-e-kDt)]]>(方程7)放射β的治疗性放射性核素的鉴别适用于体内放射性核素治疗原发性和转移性恶性肿瘤的放射性核素必须具有以下特性一、放射性同位素必须具有治疗从小到大的多发性肿瘤的合适辐射谱。除坏死中心外，具有血管周围的大肿瘤每体积吸收较少微球；因此，随后需要具有高组织范围的高能β-发射体以到达肿瘤内部。二、对放射性生物效应有利的高放射剂量率。SpencerRP.Appliedprinciplesofradiopharmaceuticaluseintherapy(治疗中使用放射性药物的应用原则).Nucl.Med.Biol.1986；13461-463和SpencerRP.Short-livedradionuclidesintherapy(治疗中的短寿命放射性核素).Nucl.Med.Biol.1987；14537-538。因此，优选短半衰期。三、需要用于γ-射线照像机体外成像以测定放射性同位素生物分布的γ-发射体。但是，放射性应该低以防止对患者和环境产生不必要的辐射负担。MumperRJ，RyoUY和JayM.Neutronactivatedholmium-166-Poly(L-lacticacid)microspheresApotentialagentfortheinternalradiationtherapyofhepatictumours(中子活化钬-166-聚(L-乳酸)微球一种体内放射治疗肝肿瘤的潜在药物).J.Nucl.Med.1991；322139-2143。另外，标记粒子必须简单不发生任何同位素浸出。最后，需要大的热中子横截面以在短的中子活化时间内能达到高放射性比度。ConzoneSD，H_feliUO，DayDEandEhrhardtGJ.Preparationandpropertiesofradioactiverheniumglassmicrospheresintendedforinvivoradioembolizationtherapy(用于体内放射性栓塞形成疗法的放射性铼玻璃微球的制备及特性).J.Biomed.Mater.Res.1998；42617-625。意外的是，只有几种放射性同位素具有使它们可能适用于治疗肿瘤的性质。合适的放射性核素选自90Y、99mTc、188Re、32P、166Ho、109Pd、140La、153Sm、165Dy及169Er。在优选的实施方案中，放射性核素是90Y、166Ho或188Re。检测诊断性放射性核素发射的γ光子今天，经常使用γ-射线照像机发现癌症，γ-射线照像机通过检测给予进行全身扫描患者放射性药物发出的辐射，提供体内潜在肿瘤的影像。按照此类全身性方法，在疑似肿瘤区域汇集较高浓度的放射性药物，其产生较高的计数率，因而在肿瘤区域及其环境之间可检测出差异。大多数临床上使用的放射性药物是掺入发射γ-射线核素的诊断试剂，因其配体的物理性质或代谢性质，静脉注射后，其定位在具体器官。得到的影像可反映器官结构或功能。通过γ-射线照像机检测放射性分子发射的离子化辐射分布，获得这些影像。目前在临床诊断核医学中使用的主要同位素是亚稳锝-99m，它的半衰期为6小时。如以上概述的那样，在核医学中使用的γ-射线照像机用于显示注射到患者中的放射性同位素标记的分子在器官中的分布。因此，γ-射线照像机具有聚焦患者身体发射的γ-光子的平行光管、将γ-光子转变为光光子或闪烁(scintillations)的闪烁器晶体和阵列光电倍增管，其中各管将闪烁转化为电脉冲。在例如这种检测系统之后，紧接的是在采集影像期间，可用于获得在患者中分布的放射性同位素影像投影的处理和显示单元。活化放射性核素可用各种中子源例如反应堆、加速器和放射性同位素中子发射体通过中子活化来放射性活化稳定同位素。用于中子活化的系统和方法在美国专利号6,149,889和6,328,700中有描述。具有从铀裂变产生的高通量中子的核反应堆可为大多数元素提供可获得的最高活化率。由于使用的物质慢化初级裂变中子(或减少其能量)，不同类型的反应堆和反应堆中的不同位置在它们的中子能量分布和通量方面变化相当大。但是，大多数中子能量分布相当广泛，包括三种主要的组分(热中子、超热中子和快中子)。热中子组分包括热平衡中的低能中子(0.5eV以下的能量)和反应堆的慢化剂中的原子。在室温下，通过平均能量0.025eV及最可行的速度为2200m/s的Maxwell-Boltzmann分布最恰当地描述热中子的能谱。在大多数反应堆的辐射位置中，轰击样品的90-95％中子是热中子。超热中子组分包括只被部分慢化的中子(0.5eV至约0.5MeV能量)。1mm厚的镉箔吸收所有的热中子，但允许0.5eV以上能量的超热中子和快中子通过。在典型的无屏蔽反应堆辐射位置中，超热中子通量代表总中子通量的约2％。热中子和超热中子均诱导靶核上的反应。中子谱的快中子组分(0.5MeV以上能量)包括初级裂变中子，它们在裂变后仍然具有很多初始能量。快中子对反应几乎没有贡献，但却普遍地诱导其中发射一种或多种核粒子(n，p)、(n，n′)和(n，2n)的核反应。在典型的反应堆辐射位置中，约5％总通量由快中子组成。可用各种方法控制通过放射性金属或金属化合物标记的微球释放至靶的辐射量；例如通过改变与该球相关的金属量、金属放射活化的程度、给予微球的量和给予微球的大小。批量微球组合物玻璃玻璃相对耐辐射损害，极不溶和无毒。玻璃容易大小均匀地球化，并且具有的放射性核素杂质最少。技术的发展已导致制备出基本上没有放射性物质浸出的玻璃微球。HoS，LauWY，LeungTWT，ChanM，NgarYK，JohnsonPJ和LiAKC.Clinicalevaluationofthepartitionmodelforestimatingradiationdosesfromyttrium-90microspheresinthetreatmentofhepaticcancer(临床评价用于估计钇-90微球治疗肝癌辐射剂量的分隔模型).Eur.JNucl.Med.1997；24293-298。尽管玻璃球有若干优点，但其高密度(3.29g/ml)和生物不可降解性是缺点。MumperRJ，RyoUY和JayM.Neutronactivatedholmium-166-Poly(L-lacticacid)microspheresApotentialagentfortheinternalradiationtherapyofhepatictumours(中子活化钬-166-聚(L-乳酸)微球用于体内放射治疗肝肿瘤的潜在药物).J.Nucl.Med.1991；322139-2143。相对高密度的玻璃增加在血管内沉降的机会。制备的名为TheraSpheres_的玻璃微球是第一种注册的用于体内放射性核素治疗的微球产品，并已在患有原发性或转移性肿瘤的患者中使用。由于缺乏90Y的γ-发射，也制备放射性铼(186Re/188Re)微球。制备这些球的一般方法与制备90Y球的相同。H_feliUO，CasillasS，DietzDW，PauerGJ，RybickiLA，ConzoneSD和DayDE.Hepatictumorradioembolizationinaratmodelusingradioactiverhenium(186Re/188Re)glassmicrospheres(使用放射性铼(186Re/188Re)玻璃微球在大鼠模型中形成肝肿瘤放射性栓塞).Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.1999；44189-199和ConzoneSD，H_feliUO，DayDE以及EhrhardtGJ.Preparationandpropertiesofradioactiverheniumglassmicrospheresintendedforinvivoradioembolizationtherapy(用于体内放射性拴塞疗法的放射性铼玻璃微球的制备及性质).J.Biomed.Mater.Res.1998；42617-625。Brown等制备了直接注射到小鼠肿瘤中的加载166Ho的玻璃颗粒，它产生沉积强烈γ-射线的有效形式用于体内定位放射性核素治疗；但没有进行进一步的研究。BrownRF，LindesmithLC和DayDE.166-Holmium-containingglassforinternaradiotherapyoftumors(用于体内放射治疗肿瘤的含钬-166玻璃).Int.J.Rad.Appl.Instrum.B1991；18783-790.Kawashita等建议使用含磷离子的富含磷Y2O3-Al2O3-SiO2-玻璃微球，通过热电子轰击红磷蒸气，然后注入玻璃制备它们，因此产生高磷含量和高化学耐久性。通过中子轰击活化后，玻璃含磷-32(32P)。KawashitaM，MiyajiF，KokuboT，TakaokaGH，YamadaI，SuzukiY和InoueM.SurfacestructureandchemicaldurabilityofP+-implantedY2O3-Al2O3-SiO2glassforradiotherapyofcancer(用于放射治疗癌症的注入P+的Y2O3-Al2O3-SiO2玻璃表面结构和化学耐久性).J.Non-Cryst.Solids1999；255140-148。树脂基于树脂的微球适用于放射性栓塞形成。已将钬和钇的盐酸盐加入阳离子交换树脂。Schubiger等研究了不同的树脂，其中有Bio-Rex70，Cellex-P，Chelex100，SephadexSP和AG50W-X8。SchubigerPA，BeerH-F，GeigerL，RslerH，ZimmermanA，TrillerJ，MettlerD和Schilt，W.90Y-resinparticles-animalexperimentsonpigswithregardtotheintroductionofsuperselectiveembolizationtherapy(在猪中引入超选择性栓塞形成疗法进行90Y-树脂颗粒-动物实验).Nucl.Med.Biol.1991；18305-311。对具有与丙烯酸聚合物的羧酸基团结合的90Y树脂消毒，然后用于猪肾栓塞形成。只有预处理的Bio-Rex70产生可用的颗粒，保留在靶器官的β粒子活性为＞95％注射剂量，肺组织样品中无组织学上的可检测粒子。ZimmermanA，SchubigerPA，MettlerD，GeigerL，TrillerJandR_SslerH.Renalpathologyaferarterialyttrium-90microsphereadministrationinpigs.Amodelforsuperselectiveradioembolizationtherapy(动脉给予猪钇-90微球后肾病理学。用于超选择性放射性栓塞形成疗法的模型).Invest.Rad.1995；30716-723。加载166Ho或188Re的Aminex树脂(Bio-RadInc.HerculesCA，USA)也产生可用的制剂。Turner等将166Ho-氯化物加入具有与苯乙烯二乙烯基苯共聚物晶格连接的磺酸官能团的阳离子交换树脂AminexA-5中制备微球。TurnerJH，ClaringboldPG，KlempPFB，CameronPJ，MartindaleAA，GlancyRJ，NormanPE，HetheringtonEL，NajdovskiL和LambrechtRM.166Ho-microsphereliverradiotherapyapreclinicalSPECTdosimetrystudyinthepig(166Ho-微球肝脏放射疗法猪SPECT放射剂量测定的临床前研究).Nucl.Med.Comm.1994；15545-553。在猪肝动脉内给药后，在闪烁影像中观察到遍及肝脏的可再生的166Ho-微球非均匀分布。这种可预测的分布使得这些研究人员能够根据166Ho-微球的示踪剂活度测定辐射吸收剂量，和定义提供治疗剂量需要的给药活度。通过将188Re-高铼酸盐和SnCl2加入到真空干燥的树脂颗粒中，用188Re标记AminexA-27。WangS-J，LinW-Y，ChenM.-N，ChiC-S，ChenJ-T，HoW-L，HsiehB-T，ShenL-H，TsaiZ-T，TingG，MirzadehS和KnappFF.Intratumoralinjectionofrhenium-188microspheresintoananimalmodelofhepatoma(给肝细胞瘤动物模型肿瘤内注射铼-188微球).J.Nucl.Med.1998；391752-1757。煮沸该混合物，然后离心，分离微球，再悬浮于盐水。通过直接注射到患有肝细胞瘤的大鼠肿瘤内测试球。治疗组中存活超过60天的明显比对照组多(80％∶27％)。澳大利亚和香港的研究人员用90Y标记的非特异性基于树脂的颗粒治疗患有原发性和继发性肝癌的患者。LauWY，LeungWT，HoS，LeungNWY，ChanM，LinJ，MetreweliC，JohnsonP和LiAKC.Treatmentofinoperablehepatocellularcarcinomawithintrahepaticarterialyttrium-90microspheresaphaseIandIIstudy(用肝动脉内钇-90微球治疗不宜手术的肝细胞癌I期和II期研究).Br.J.Cancer1994；70994-999。这些球的直径为29-35μm，密度1.6g/mL，每个球具有约30-50Bq放射性比度。治疗可充分耐受，没有骨髓或肺毒性。71个患者的存活期中值为9.4个月(范围1.8-46.4)，在肿瘤标记物水平下降(drop)方面，目标应答率比基于计算机X-线断层照相显示的肿瘤体积缩小的应答率要高。LauWY，HoS，LeungTWT，ChanM，HoR，JohnsonPJ和LiAKC.Selectiveinternalradiationtherapyfornonresectablehepatocellularcarcinomawithintraarterialinfusionof90yttriummicrospheres(用动脉内输注90钇微球选择性体内放射治疗不可切除的肝细胞癌).Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.1998；40583592。白蛋白自1969年以来，人血清白蛋白(HSA)锝-99m-微球(99mTc-微球)已在核医学临床上广泛使用，尤其用于肺扫描。WunderlichG，PinkertJ，AndreeffM，StintzM，KnappFF，KroppJ和FrankeWG.Preparationandbiodistributionofrhenium-188labeledalbuminmicrospheresB20apromisingnewagentforradiotherapy(铼-188标记的白蛋白微球B20的制备及其生物分布一个有希望的放射疗法新药).Appl.Radiat.Isotopes2000；5263-68和RhodesBA，Z_lleI，BuchananJW和WagnerHN.Radioactivealbuminmicrospheresforstudiesofthepulmonarycirculation(用于肺循环研究的放射性白蛋白微球).Radiology1969；921453-1460。Wunderlich等使用的188Re-标记的HSA微球大小均匀，平均直径为25μm，并且是生物相容以及生物可降解的。但是，标记过程费时并取决于SnCl2·2H2O和2，5-二羟苯甲酸浓度。在微球表面看到可能由沉淀的氢氧化锡组成的小于约1μm厚度的壳。颗粒标记(涂层)可通过Re(VII)与Sn(II)的还原反应、高吸附能力的氢氧化锡胶体的颗粒表面相关性共沉淀效应和被还原的水解铼的组合实现。在最佳反应条件下的标记收率大于70％。用充分灌注肿瘤的肺模型的大鼠生物分布实验得到良好的体内稳定性。使铼和钇与HSA结合用于体内放射疗法。WatanabeN，OriuchiN，EndoK，InoueT，TanadaS，MurataH和SasakiY。Yttrium-90labeledhumanmacroaggregatedalbuminforinternalradiotherapycombinedusewithDTPA(用于体内放射疗法的钇-90标记的人大颗粒聚清蛋白与DTPA联合使用).Nucl.Med.Biol.1999；26847-851。将乙酸90Y和HSA的大颗粒聚集体(MAA)(Macrokit_，Dainabot，Tokyo，Japan)悬浮于乙酸钠缓冲液，然后室温下保温。进行小鼠实验，以研究使用90Y-MAA作为体内放射性治疗药物进行全肺辐射的可能性。注射72h后，肺中的钇活性被清除，而活性在其它器官尤其在骨中重新分布，但可通过联合使用CaNa3DTPA防止这种情况。根据其快速清除率，提示90Y-MAA可用于肺分次体内放射疗法。聚合物与其它物质相比，基于聚合物的微球有许多优点，尤其是它们的近似血浆密度、生物可降解性和生物相容性。但是，它们的主要缺点是无法经受高通量热中子。ConzoneSD，H_feliUO，DayDE和EhrhardtGJ.Preparationandpropertiesofradioactiverheniumglassmicrospheresintendedforinvivoradioembolizationtherapy(用于体内放射性栓塞形成治疗的放射性铼玻璃微球的制备及特性).J.Biomed.Mater.Res.1998；42617-625。添加剂和调节辐射参数可克服该问题。已使用溶剂蒸发技术制备含166Ho、90Y和186Re/188Re的聚(L-乳酸)(PLLA)微球。Mumper等用钬-165-乙酰丙酮(HoAcAc)制备PLLA微球。MumperRJ和JayM.Poly(L-lacticacid)microspherescontainingneutron-activatableholmium-165Astudyofthephysicalcharacteristicsofmicrospheresbeforeandafterirradiationinanuclearreactor(含可中子活化的钬-165的聚(L-乳酸)微球在核反应堆中辐射前和辐射后微球物理特性的研究).Pharm.Res.1992；9149-154。将HoAcAc络合物和PLLA溶于氯仿，然后将该溶液加入聚乙烯醇(PVA)溶液，搅拌直至溶剂蒸发。在具有20-50μm孔的不锈钢筛中筛选微球，并按大小收集。这些微球可按患者备用(patient-ready)剂量分配，只需要通过在核反应堆中用中子轰击将它们活化至放射活性治疗量。目前，通过肝动脉内给予大鼠肝肿瘤来测试这些加载钬的微球。根据放射性分布，发现在肿瘤内和周围的166Ho微球比在正常肝中增加7倍。Hafeli等制备了加载钇的磁性PLLA微球以便将它们引导至肿瘤。H_feliUO，SweeneySM，BeresfordBA，HummJL和MacklisRM.Effectivetargetingofmagneticradioactive90Y-microspherestotumorcellsbyanexternallyappliedmagneticfield(通过外用磁场将磁性放射性90Y-微球有效地导向肿瘤细胞).Preliminaryinvitroandinvivoresults(体外和体内的初步结果).Nucl.Med.Biol.1995；22147-155。该方法产生稳定加载的球，可以预载或后装。为制备预载微球，用L-α-卵磷脂的二氯甲烷溶液溶解PLLA。将市售90YCl3和Fe3O4磁铁加入该溶液，涡旋、超声。将PVA与该混悬液一起注入PBS，按照溶剂蒸发技术制备微球。通过将干燥微球悬浮在PBS溶液中、之后加入90YCl3的HCl溶液来制备后装球。随后将球涡旋，保温，洗涤，得到标记的微球。1天后，在37℃下、PBS中约4％90Y浸出。按两种方法，放射性比度为1.85MBq/mg。90Y结合到PLLA的羧酸端基上。小鼠实验表明，将定向磁铁固定在肿瘤之上时，肿瘤中的活度增加12倍。还开发出加载铼的PLLA微球，但这些微球不能承受反应堆中的中子高通量，而需要获得高放射性比度以满足治疗肝肿瘤的需要。H_feliUO，CasillasS，DietzDW，PauerGJ，RybickiLA，ConzoneSD和DayDE.Hepatictumorradioembolizationinaratmodelusingradioactiverhenium(186Re/188Re)glassmicrospheres(在大鼠模型中使用放射性铼(186Re/188Re)玻璃微球形成肝肿瘤放射性栓塞).Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.1999；44189-199。制备微球在某些情形中，例如在美国专利5,302,369所述方法，用熔融形成所需玻璃组合物的均匀粉末混合物(即批)制备微球。在批中使用的具体化学化合物或原料不是很重要，只要它们为制备的熔融组合物提供正确比例的必需氧化物即可。例如如果制备YAS玻璃，那么可用氧化钇、氧化铝和二氧化硅粉末作为批原料。优选每种原料的纯度大于99.9％。干燥或湿混粉末得到均匀混合物后，将该混合物置于铂坩锅熔融。如果制备的玻璃中可允许至少少量氧化铝存在，也可用高纯度氧化铝坩锅。然后将盛有批粉末的坩锅置于电炉中，根据组合物的情况，将电炉在1500℃至1600℃加热。在此温度范围，该批熔融形成液体，将该液体搅拌几次以减少其化学不均匀性。熔融应维持在1500℃至1600℃直至批中所有的固体物质全部溶解，通常2-5小时足够。当完成熔融和搅拌时，从炉中移取坩锅，通过将熔化物倾倒在冷钢板上或清洁水中，迅速将熔化物猝灭成玻璃。该过程使玻璃破裂为碎片，帮助和简化了玻璃粉碎成细粉的过程。然后按大小筛选粉末并球化供使用。当需要使用直径为约20至约30微米的微球治疗肝癌时，优选先用研钵和杵将猝灭和破碎的玻璃粉碎成约-(minus)100目颗粒。然后用机械化研钵和杵或球磨机将该-100目物质研磨直至其通过400目筛。通过使-400目颗粒引入使其熔融的煤气/氧气火焰中，通过表面张力形成球形液滴，从而使颗粒形成玻璃微球。在它们触及任何固体物体前，迅速冷却这些液滴以使它们的球形保留在固体产物中。在即将球化前，使该-400目粉末再通过400目筛过筛，除去可能在存储期间形成的任何大附聚物。然后将该-400目粉末置于位于煤气/氧气燃烧炉之上的振动给料器。将粉末缓慢振动进入垂直玻璃管中，该玻璃管引导坠落的粉末颗粒直接进入煤气/氧气燃烧炉的热火焰中。能够熔融所使用的-400目颗粒特殊玻璃组合物的任何燃烧炉都合适。用所述装置将粉末送至火焰的典型速度为5至25gm/hr。将燃烧炉的火焰引入金属容器中，当小玻璃珠从火焰中排出时，该容器捕获这些小玻璃珠。该容器可由任何能够承受燃烧炉热量的金属制成且不污染玻璃。需要容器足够大以便熔融的球可冷却和在碰撞固体表面前硬化。球化后，收集玻璃球，再过筛。当打算用微球治疗肝癌时，回收直径大于20微米小于30微米的组分，因为此为用于人肝脏所需的大小。过筛后，用光学显微镜检查-30/+20微球，然后用弱酸性溶剂洗涤，过滤，用试剂级丙酮洗涤几次。然后将经洗涤的球在炉中煤气加热至500℃-600℃，保持2-6小时以破坏任何有机物质。最后的步骤是用扫描电显微镜检查-30/+20球体的代表性样品，以评估球的大小范围和形状。测定偏小的球(直径小于10微米)的数量和非球形颗粒的浓度。可通过能量分散x-射线分析检查球组合物，以确证该组合物是正确的和确证未受化学污染。然后准备将这些玻璃微球进行辐射，随后给予患者。用于体内放射性核素治疗的基于聚合物的微球主要通过溶剂蒸发技术制备。在溶剂蒸发过程中，将聚合物溶于合适的水不溶混挥发性溶剂，将药物分散或溶于该聚合物溶液。然后通过搅拌含水连续相将得到的溶液或分散液乳化，从而形成不连续的小滴。为形成微球，有机溶剂先必须扩散到水相中，然后在水/空气界面蒸发。随着溶剂蒸发进行，微球变硬，经过适当的过滤和干燥后，可得到自由流动的微球。O′DonnellPB和McGinityJW.Preparationofmicrospheresbysolventevaporationtechnique(通过溶剂蒸发技术制备微球).Adv.DrugDel.Rev.1997；2825-42。微球给药可通过单独使用导管或与血管收缩药联合使用，或通过任何其它给药方法给予患者微球，使微球有效包埋在癌或肿瘤组织中。见美国专利5,302,369。为了给药目的，优选将微球悬浮于具有足够密度或粘度、防止微球在给药过程中从混悬液中沉降析出的介质中。目前，优选的用于微球悬浮的液体溶媒包括按GAFCorp的商品名PlasdoneK-30和Povidone出售的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、按挪威奥斯陆Nyegard&Co.的商品名Metrizamide出售的对照介质、按E.R.Squibb&Co的商品名Renografin76出售的对照介质、50％葡萄糖溶液和盐水。放射性核素微球选择的临床应用由于介入放射学家技能的提高，对选择性放射性核素疗法的兴趣在增加。已经测试了多种放射性标记颗粒和放射性核素定位治疗各种器官包括肝、肺、舌、脾和端软组织肿瘤。这种治疗的目的是超选择性应用合适的放射性(高能β粒子发射体)粒子以将大剂量释放至肿瘤，同时尽可能不对周围组织造成损害。这些新的治疗方法有希望，尤其对预后差和无其它适当疗法的癌症例如肝原发性和转移性恶性肿瘤有希望。肝癌通过导管或用针直接将珠注射到肿瘤，形成放射性栓塞治疗患有原发性和转移性肿瘤的患者。GrayBN，BurtonMA，KelleherD，KlempP和MatzL.Toleranceofthelivertotheeffectsofyttrium-90radiation(肝对钇-90辐射效应的耐受性).Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.1990；18619-623以及TianJ-H，XuB-X，ZhangJ-M，DongB-W，LiangP和WangX-D.Ultrasoundguidedinternalradiotherapyusingyttrium-90-glassmicrospheresforlivermalignancies(用钇-90玻璃微球超声导向体内放射治疗肝恶性肿瘤).J.Nucl.Med.1996；37958-963。大多数研究描述了通过导管给予患者微球，其中将尖端置于肝动脉。球最终留在肝和肿瘤的微脉管系统，停留至放射性同位素完全衰变。输注99mTc标记的大颗粒聚清蛋白后，测定肺分流和肿瘤转正常肝的比率，随后给予患者微球。HoS，LauWY，LeungTWT，ChanM，ChanKW，LeeWY，JohnsonPJ和LiAKC.Tumour-to-normalratioof90Ymicrospheresinhepaticcancerassessedwith99mTcmacroaggregatedalbumin(用99mTc大颗粒聚清蛋白评估90Y微球使肝癌中肿瘤转正常的比率).Brit.J.Rad.1997；70823-828。肿瘤转正常肝比率为约3-5。YorkeED，JacksonA，FoxRA，WesselsBW和GrayN.CancurrentmodelsexplainthelackoflivercomplicationsinY-90microspheretherapy(用Y-90微球治疗现有模型能解释没有肝并发症吗)？Clin.CancerRes.1999；53024s-3030s。在一些研究中，通过一次性大剂量输注血管收缩药使肝脏中的血流暂时再导向肿瘤，然后使球进入动脉循环中发生栓塞。虽然30-35Gy以上剂量的体外射线辐射导致辐射性肝炎，但用体内放射性核素疗法，肝可耐受最高达80-150Gy。IngoldJ，ReedG，KaplanHandBagshawM.Radiationhepatitis(辐射性肝炎).Am.J.Roentgenol.RadiumTher.Nucl.Med.1965；93200-208。经常有报道称延常寿命、缓解疼痛、提高肿瘤应答和改善总临床效果。头和颈癌用100-450μm乙基纤维素微球产生的化学栓塞形成用于治疗上颌骨肿瘤。vanEs等作品中仅从兔开始研究动脉内放射性同位素疗法在治疗头和颈癌中的作用。VanEsRJJ，FranssenO，DullensHFJ，BernsenMR，BosmanF，HenninkWE和SlootwegPJ.TheVX2carcinomaintherabbitauricleasanexperimentalmodelforintra-arterialembolizationofheadnecksquamouscellcarcinomawithhydrogeldextranmicrospheres(用兔耳廓VX2癌作实验模型，用水凝胶右旋糖酐微球形成头颈鳞状细胞癌动脉内栓塞).Lab.Anim.1999；33175-184。治疗不可切除的头和颈癌的最佳微球尺寸仍待确定。已用100-450pm颗粒在治疗头和颈癌中进行了一些栓塞形成。TomuraN，KatoK，HiranoH，HiranoY和WataraiJ.Chemoembolizationofmaxillarytumorsviathesuperficialtemporalarteryusingacoaxialcathetersystem(用同轴导管系统通过颞浅动脉化学形成上颌骨肿瘤栓塞).RadiationMed.1998；16157。其它癌症已在脾中进行了动脉内给予90Y-微球。ArielIM和PadulaG.Irradiationofthespleenbytheintra-arterialadministrationof90yttriummicrospheresinpatientswithmalignantlymphoma(通过动脉内给予恶性淋巴瘤患者钇-90微球辐射脾).Cancer1972；3190-96。在9个淋巴肉瘤患者中，接受脾辐射后，5个患者没有出现临床反应。一个抱怨身体虚弱、易疲劳和厌食的患者接受脾辐射后所有症状都得到缓解。定义为了方便，用于说明书、实施例和权利要求书中的某些术语收集在此。本文中涉及的物质包括一种或多于一种(即至少1种)该物质。例如，“元素”表示一种元素或多于一种元素。术语“放射性核素”是指放射性同位素或元素。术语“生物分布”是指生物实体中给定粒子或多种粒子的特定区域。术语“微球”是指基本上为球形并具有小于1毫米直径的物体。术语“玻璃”是指硬、脆、非晶态无机物质，其通常是透明的；玻璃通常按Webster′sNewWorldDictionary.Ed.Guralnik，DB1984所述方法，用碳酸钠和熔融硅酸盐制备。短语“使用时间”是指微球植入患者或受试者期间时间。在本发明中，根据HandbookofChemistryandPhysics，CAS版元素周期表，第67版，1986-87封面内鉴别化学元素。本发明微球本发明的一个方面涉及一种微球，该微球包含选自玻璃、聚合物和树脂的物质；第一种发射治疗性β-粒子的放射性同位素；和第二种发射诊断性γ-射线的放射性同位素；其中第一种放射性同位素的原子序数不同于第二种放射性同位素的原子序数。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中第二种放射性同位素与第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶10至约1∶107。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中第二种放射性同位素与第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶102至约1∶106。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中第二种放射性同位素与第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶104至约1∶105。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述物质选自玻璃和聚合物。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述物质为玻璃。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述微球的直径为约5-75微米。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述微球的直径为约5-500微米。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述微球的直径为约10-100微米。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述微球的直径为约20-50微米。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述微球为固体、空心，或包含多个空心室。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述微球为固体或空心。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述微球为固体。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述微球的密度为约1.0-4.0g/cm3。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述微球的密度为约1.0-3.0g/cm3。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述微球的密度为约1.0-2.0g/cm3。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中在哺乳动物生理条件下，所述第一种放射性同位素从所述微球浸出的程度不大于约3％；其中在哺乳动物生理条件下，所述第二种放射性同位素从所述微球浸出的程度不大于约3％。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中在哺乳动物生理条件下，所述第一种放射性同位素从所述微球浸出的程度不大于约1％；其中在哺乳动物生理条件下，所述第二种放射性同位素从所述微球浸出的程度不大于约1％。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述第一种放射性同位素为90Y或32P。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述第一种放射性同位素为90Y。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述第二种放射性同位素为198Au。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述第一种放射性同位素为90Y或32P；所述第二种放射性同位素为198Au。在某些实施方案中，本发明涉及前述微球及其定义，其中所述第一种放射性同位素为90Y；所述第二种放射性同位素为198Au。本发明方法本发明也涉及制备放射性微球的方法，该方法包括以下步骤将第一种放射性同位素的非放射性前体、第二种放射性同位素的非放射性前体和选自玻璃、聚合物和树脂的物质混合，形成混合物；其中第一种放射性同位素的原子序数与第二种放射性同位素的原子序数不同；用所述混合物制备微球；和用中子轰击所述微球。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中所述物质为玻璃；所述第一种放射性同位素的非放射性前体为Y；所述第二种放射性同位素的非放射性前体为Au。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中第二种放射性同位素与第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶10至约1∶107。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中第二种放射性同位素与第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶102至约1∶106。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中第二种放射性同位素与第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶104至约1∶105。本发明的另一个方面涉及治疗患有医学病症的哺乳动物的方法，该方法包括以下步骤给予所述哺乳动物治疗有效量的放射性微球，每个微球包含选自玻璃、聚合物和树脂的物质；第一种发射治疗性β-粒子的放射性同位素；和第二种发射诊断性γ-射线的放射性同位素；其中第一种放射性同位素的原子序数不同于第二种放射性同位素的原子序数。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中在使用时间，第二种放射性同位素与第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶10至约1∶107。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中在使用时间，第二种放射性同位素与第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶102至约1∶106。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中在使用时间，第二种放射性同位素与第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶104至约1∶105。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中所述物质为玻璃。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中所述第一种放射性同位素为90Y或32P。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中所述第一种放射性同位素为90Y。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中所述第二种放射性同位素为198Au。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中所述物质为玻璃；所述第一种放射性同位素为90Y或32P；所述第二种放射性同位素为198Au。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中所述物质为玻璃；所述第一种放射性同位素为90Y；所述第二种放射性同位素为198Au。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中用导管或注射器给予所述微球。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法及其定义，其中用导管给予所述微球。实施例现一般性描述本发明，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，包括这些实施例仅为举例说明本发明的某些方面和实施方案之目的，并不对本发明进行限定。实施例1计算含89Y的玻璃微球所需的最佳197Au量实验设计在该实施例中，我们希望用足量的198Au标记含放射性90Y玻璃微球以便可通过γ射线照相机检测微球。在该实施例中，除了含有金化合物外，微球具有与市售Theraspheres(40％Y2O3(重量)或31％Y)相同的组成。通过中子活化含稳定同位素Y89和Au197的玻璃微球进行该方法。在该实施例中，如果自中子通量除去样品时，每50mg玻璃微球需要的放射性为100mCiY90和1μCiAu198，我们希望计算所需的初始Au197量。Y89和Au197的中子捕获截面分别为1.3靶和98.8靶，及Y90和Au198的衰变常数分别为3.01×10-6s-1和2.98×10-6s-1。假设中子通量为1×1014cm-2s-1，用方程4计算，Y89的中子捕获常数为1.3×10-10s-1，而Au197的中子捕获常数为9.88×10-9s-1。对于两种元素而言，与衰变常数相比，由于中子捕获常数很近似，所以可以忽略。在这种情况下，只要中子活化时间(t)小于约5×106s，方程6与方程8近似，约5％之内kN＝_χ(方程4)dA*dt=-kDA*]]>(方程5)-dA*dt=kDkNA0(e-kNt-e-kDt)kD-kN]]>(方程6)-dA*dt≈kNA0(1-e-kDt)]]>(方程8)我们用方程8计算得出，活化50mg玻璃微球(0.174mmolY)至100mCi放射性需要约1.05×105s。将Au和Y同位素值代入方程8，得到比率，注意到衰变常数接近相同，我们得到表达放射性比率与稳定同位素初始量比率之比的最终方程d(Au198)/dtd(Y90)/dt=χAu197Au0197χY89Y089=76Au0197Y089]]>(方程9)对于该实施例，将需要的放射性值代入方程9，得到金与钇的初始摩尔比在玻璃组合物中，含31％Y(重量)，最后计算出所需金的量为91ppb(重量)。实施例2在该实施例中，我们假设玻璃组合物含13％Y2O3(重量)(或10％Y)，且每50mg玻璃微球需要的放射性Y90为100mCi，Au198为10μCi。其它量同实施例1。类似的计算表明该玻璃应含291ppb金，并需要中子活化时间6.10×105s。对于其它比例的这些元素或以任何比例组合的其它元素可进行类似计算。实施例3制备玻璃珠以前已有制备玻璃微球方法的报道。见美国专利5,302,369。在这些制备中，采用试剂级化学品制备Si、Al、K、Mg、Al、Pb以及P2O5的不同组成的玻璃。在接近的温度使用电炉，将分批得到的50克玻璃在铂坩锅中熔融。在1000℃的条件下，典型的每批加入物熔融周期需要3小时，在近似熔融温度下需3至4小时纯化该熔化物。将盛有熔化物的坩锅用25℃水猝灭，然后将使坩锅中得到的玻璃原料破碎，并碾磨至-100目。然后缓慢将该-100目玻璃粉末用振动刮刀加料至氧气/丙烷火焰，其中表面张力将熔融颗粒拉成球。调节用于每种玻璃组合物的氧气和丙烷的流速以便产生最高粒度级(fraction)的球形颗粒。球化后，用去离子水湿筛微球，用丙酮冲洗，干燥通过引用结合到本文本文引用的所有专利和出版物通过引用结合到本文中。等同实施方案本领域技术人员将认识到或能确定只使用常规实验方法，可得到许多本文描述的本发明具体实施方案的等同实施方案。本权利要求书将包括这类等同实施方案。权利要求1.一种微球，所述微球包含选自玻璃、聚合物和树脂的物质；发射治疗性β-粒子的第一种放射性同位素；和发射诊断性γ-射线的第二种放射性同位素；其中所述第一种放射性同位素的原子序数与所述第二种放射性同位素的原子序数不同。2.权利要求1的微球，其中所述第二种放射性同位素与所述第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶10至约1∶107。3.权利要求1的微球，其中所述第二种放射性同位素与所述第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶102至约1∶106。4.权利要求1的微球，其中所述第二种放射性同位素与所述第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶104至约1∶105。5.权利要求1的微球，其中所述物质选自玻璃和聚合物。6.权利要求1的微球，其中所述物质为玻璃。7.权利要求1的微球，其中所述微球的直径为约5-75微米。8.权利要求1的微球，其中所述微球的直径为约5-500微米。9.权利要求1的微球，其中所述微球的直径为约10-100微米。10.权利要求1的微球，其中所述微球的直径为约20-50微米。11.权利要求1的微球，其中所述微球为固体、空心，或包含多个空心室。12.权利要求1的微球，其中所述微球为固体或空心。13.权利要求1的微球，其中所述微球为固体。14.权利要求1的微球，其中所述微球的密度为约1.0-4.0g/cm3。15.权利要求1的微球，其中所述微球的密度为约1.0-3.0g/cm3。16.权利要求1的微球，其中所述微球的密度为约1.0-2.0g/cm3。17.权利要求1的微球，其中在哺乳动物生理条件下，所述第一种放射性同位素从所述微球浸出的程度不大于约3％；其中在哺乳动物生理条件下，所述第二种放射性同位素从所述微球浸出的程度不大于约3％。18.权利要求1的微球，其中在哺乳动物生理条件下，所述第一种放射性同位素从所述微球浸出的程度不大于约1％；其中在哺乳动物生理条件下，所述第二种放射性同位素从所述微球浸出的程度不大于约1％。19.权利要求1-18中任一项的微球，其中所述第一种放射性同位素为90Y或32P。20.权利要求1-18中任一项的微球，其中所述第一种放射性同位素为90Y。21.权利要求1-18中任一项的微球，其中所述第二种放射性同位素为198Au。22.权利要求1-18中任一项的微球，其中所述第一种放射性同位素为90Y或32P；且所述第二种放射性同位素为198Au。23.权利要求1-18中任一项的微球，其中所述第一种放射性同位素为90Y；且所述第二种放射性同位素为198Au。24.一种制备放射性微球的方法，所述方法包括以下步骤将第一种放射性同位素的非放射性前体、第二种放射性同位素的非放射性前体和选自玻璃、聚合物和树脂的物质混合以形成混合物；其中所述第一种放射性同位素的原子序数与所述第二种放射性同位素的原子序数不同；用所述混合物制备微球；和用中子轰击所述微球。25.权利要求24的方法，其中所述第二种放射性同位素与所述第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶10至约1∶107。26.权利要求24的方法，其中所述第二种放射性同位素与所述第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶102至约1∶106。27.权利要求24的方法，其中所述第二种放射性同位素与所述第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶104至约1∶105。28.权利要求24-27中任一项的方法，其中所述物质为玻璃；所述第一种放射性同位素的非放射性前体为Y；且所述第二种放射性同位素的非放射性前体为Au。29.一种治疗患有医学病症的哺乳动物的方法，所述方法包括以下步骤给予所述哺乳动物治疗有效量的放射性微球，每个微球包含选自玻璃、聚合物和树脂的物质；发射治疗性β-粒子的第一种放射性同位素；和发射诊断性γ-射线的第二种放射性同位素；其中所述第一种放射性同位素的原子序数与所述第二种放射性同位素的原子序数不同。30.权利要求29的方法，其中用导管或注射器给予所述微球。31.权利要求29的方法，其中用导管给予所述微球。32.权利要求29的方法，其中所述第二种放射性同位素与所述第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶10至约1∶107。33.权利要求29的方法，其中所述第二种放射性同位素与所述第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶102至约1∶106。34.权利要求29的方法，其中所述第二种放射性同位素与所述第一种放射性同位素的放射性比率为约1∶104至约1∶105。35.权利要求29的方法，其中所述物质为玻璃。36.权利要求29-35中任一项的方法，其中所述第一种放射性同位素为90Y或32P。37.权利要求29-35中任一项的方法，其中所述第一种放射性同位素为90Y38.权利要求29-35中任一项的方法，其中所述第二种放射性同位素为198Au。39.权利要求29-35中任一项的方法，其中所述第一种放射性同位素为90Y或32P；且所述第二种放射性同位素为198Au。40.权利要求29-35中任一项的方法，其中所述第一种放射性同位素为90Y；且所述第二种放射性同位素为198Au。全文摘要本发明的一个方面涉及一种用发射治疗性β粒子的放射性同位素和发射诊断性γ－射线的放射性同位素浸渍的微球；其中第一种放射性同位素的原子序数不同于第二种放射性同位素的原子序数。在一个优选的实施方案中，微球由用作为治疗性β辐射源的文档编号A61M36/14GK1798580SQ200480014913公开日2006年7月5日申请日期2004年3月8日优先权日2003年4月4日发明者A·施瓦茨,J·A·克洛姆申请人:生物领域医疗公司