专利名称：包含羟甲唑啉和/或赛洛唑啉的水性药物溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含羟甲唑啉和/或赛洛唑啉、锌盐和缓冲盐的稳定水性溶液。该水性溶液特别适用于鼻内局部用药以解除粘膜充血。
羟甲唑啉[6-叔丁基-3-(4，5-二氢-1-H-咪唑-2-基甲基)-2，4-二甲基苯酚]和赛洛唑啉[2-(4-叔丁基-2，6-二甲基苯基)-4，5-二氢-1-H-咪唑]是具有血管收缩作用的咪唑类α-拟交感神经药，优选局部使用以解除鼻粘膜充血。具体而言，本文所用的是水性溶液。
羟甲唑啉和赛洛唑啉在水性溶液中不稳定。虽然羟甲唑啉和赛洛唑啉为它们的盐酸盐形式时在水性溶液中更稳定，但不希望的活性化合物的水解降解(特别是由咪唑环的水解裂解引起)也确实在其存贮中发生，特别是在高温情况下如此。不希望的降解产物形成，并且活性化合物的含量下降，其中降解产物当使用水性溶液作为药物时与有害副作用的风险相关。总的来说，该水性溶液的保存期限被缩短。
作为咪唑环水解裂解的结果，在水性溶液中的羟甲唑啉和赛洛唑啉分别具体形成N-(2-氨基乙基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-3-羟基-2，6-二甲基苯基]-乙酰胺和N-(2-氨基乙基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]乙酰胺。在2003版欧洲药典中涉及这些活性化合物的专论中，这些降解产物也被列为杂质。
如果使用非水溶剂如油类或有机溶剂来代替水性溶剂，则可以避免羟甲唑啉和赛洛唑啉的水解降解。然而，油类具有较高的粘性和较差的润湿亲水性表面的能力，这阻碍了鼻部用药时活性化合物在鼻粘膜上的良好分布。有机溶剂通常是毒理学不可接受的和/或导致鼻粘膜发炎。非水制剂还表现出不太适用于活性化合物溶液的开发，这归因于它们的粘性或可能与包装材料和给药系统(特别是用塑料制成的那些)之间相互作用。这特别适用于广泛用于鼻用药物的塑料制喷雾瓶。
本发明的目的是提供具有更高稳定性的羟甲唑啉和/或赛洛唑啉的水性溶液。具体而言，目的是减少咪唑啉环裂解导致的水解降解。
令人吃惊的是，已经发现如果后者除羟甲唑啉和/或赛洛唑啉之外还含有锌盐和缓冲盐，则可以获得包含羟甲唑啉和/或赛洛唑啉的稳定水性溶液。因此，本发明涉及至少包含羟甲唑啉和/或赛洛唑啉、锌盐和缓冲盐的水性溶液。
对于本发明的目的，如果至少部分溶剂由水组成，则得到水性溶液。其它可出现的溶剂成分均为适用于鼻部给药的溶剂，特别是醇类，例如乙醇、丙醇、丙二醇或甘油。这种水性溶液优选包含水或乙醇/水混合物作为溶剂，溶剂特别优选由水组成。
在本发明的水性溶液中，羟甲唑啉和/或赛洛唑啉优选以其可药用盐之一的形式存在，例如盐酸盐或硝酸盐。羟甲唑啉和/或赛洛唑啉特别优选各自以盐酸盐形式存在。在本专利申请中的任何羟甲唑啉或赛洛唑啉的用量数据各自涉及其相应的盐酸盐。羟甲唑啉硝酸盐或赛洛唑啉硝酸盐的其它盐形式以对应于各自盐酸盐的等摩尔的量采用。
作为锌盐，可以依据本发明使用所有可药用的锌盐。优选是氯化锌、乳酸锌、硫酸锌、柠檬酸锌、醋酸锌、组胺酸锌、乳清酸锌、天冬氨酸锌和/或葡萄糖酸锌。所存在的锌盐特别优选是葡萄糖酸锌。
对于本发明的目的，缓冲盐是弱酸强碱盐或弱碱强酸盐，其在水性溶液中完全解离，并在各自的成盐酸或碱的存在下形成缓冲系统。根据本发明可以使用的缓冲盐是例如可药用有机或无机弱酸(例如乙酸或柠檬酸，或者硼酸)的碱金属盐，特别是钠盐和/或钾盐。所存在的缓冲盐特别优选是柠檬酸钠。
根据本发明有利的实施方案，该水性溶液还可包含可药用酸或碱。所存在的酸或碱可以是任何不会导致与本发明的水性溶液的其它成分不相容的可药用酸或碱。所存在的酸优选是形成缓冲盐的各自的酸，即缓冲盐中存在的阴离子的酸形式，或者所存在的碱优选是形成缓冲盐的碱，即缓冲盐中存在的阳离子的碱形式。例如，本发明的水性溶液除了缓冲盐柠檬酸钠外还可以包含柠檬酸，即缓冲盐中作为阴离子存在的柠檬酸根离子的酸形式，或者还可以包含NaOH，即缓冲盐中作为阳离子存在的钠离子的碱形式。
本发明的水性溶液就鼻部给药而言可以通过所有适于鼻部给药的药物形式(例如滴鼻剂或鼻喷剂)使用适于此目的的给药装置(例如带滴液装置或鼻喷雾泵的瓶子)来应用。
根据本发明有利的实施方案，该水性溶液的pH值为pH4至pH7.5，优选pH值为pH5.0至pH7.2，特别优选pH值为约pH6.0。pH可以通过加入与缓冲盐相应的酸或碱和/或通过加入另一生理可耐受的酸或碱来准确设定。例如，含有柠檬酸钠的溶液的预期pH可以通过加入缓冲盐中存在的阴离子的酸形式、即通过加入柠檬酸来设定，或者通过加入缓冲盐中存在的阳离子的碱形式、即通过加入NaOH来设定，和/或通过加入另一酸或碱、特别是通过加入盐酸或氢氧化钠溶液来进行设定。
为了提高该水性溶液在鼻粘膜给药时被耐受的能力，将其配制成等渗溶液是有利的。在同渗质量摩尔浓度为约280mOsm时为等渗。同渗质量摩尔浓度可以通过改变除了羟甲唑啉和/或赛洛唑啉之外的溶于水性溶液中的物质、即锌盐、缓冲盐和任何其它物质的量来进行设定，和/或通过加入等渗试剂、优选生理可耐受的盐(如氯化钠或氯化钾)或生理可耐受的多元醇(如糖醇，特别是山梨醇或甘油)来设定，浓度为等渗所需的浓度。优选选择在水性溶液中以任何方式存在的溶解物质的量来设定同渗质量摩尔浓度，因此不必要加入等渗试剂。
本发明的水性溶液包含浓度为0.005％重量至1.0％重量的羟甲唑啉和/或赛洛唑啉。羟甲唑啉和/或赛洛唑啉的浓度优选为0.01％重量至0.5％重量，特别优选为0.05％重量至0.1％重量。
本发明的水性溶液含有0.1％至10％重量比例的锌盐。锌盐优选以1.8-6.0％重量比例存在。缓冲盐以0.01％至3.0％重量比例存在。缓冲盐优选以0.2-1.5％重量比例存在。
根据有利的实施方案，本发明的水性溶液包含0.005％重量至0.1％重量的羟甲唑啉盐酸盐或赛洛唑啉盐酸盐、1％重量至10％重量的葡萄糖酸锌和0.5％重量至5％重量的柠檬酸盐，且pH为约6。
根据本发明有利的实施方案，该水性溶液仅包含活性化合物盐酸盐形式的羟甲唑啉和赛洛唑啉中的一种。
这些实施例解释本发明，但并不局限于此。
实施例1盐酸羟甲唑啉 2.625g葡萄糖酸锌 300.00gNaOH，1mol/L 51.20ml柠檬酸钠 41.440g注射用水 4604.735gpH 5.99同渗质量摩尔浓度 280mOsm/l制备方法首先加入注射用水。称好的物质分批加入并搅拌溶解。将配好的溶液经0.2μm无菌滤器过滤，然后转入为此目的所提供的容器内。
实施例2盐酸羟甲唑啉 2.625g葡萄糖酸锌 200gNaOH，1mol/L 32ml柠檬酸钠 65.94g注射用水 4699.435gpH 6.00同渗质量摩尔浓度 280mOsm/l该水性溶液的制备类似于实施例1。
实施例3盐酸羟甲唑啉 2.625g葡萄糖酸锌 90.0g柠檬酸 2.140g
柠檬酸钠105.84g注射用水4799.395gpH 6.00同渗质量摩尔浓度280mOsm/l该水性溶液的制备类似于实施例1。
实施例4(不含锌盐的比较实施例)盐酸羟甲唑啉2.625g柠檬酸 8.480g柠檬酸钠144.100g注射用水4844.795gpH 5.99同渗质量摩尔浓度291mOsm/l该水性溶液的制备类似于实施例1。
实施例5盐酸赛洛唑啉1.000g葡萄糖酸锌 60.00gNaOH，1mol/L 10.24ml柠檬酸钠8.288g注射用水954.0gpH 6.0同渗质量摩尔浓度290mOsm/l该水性溶液的制备类似于实施例1。
实施例6盐酸羟甲唑啉0.500g葡萄糖酸锌 60.00gNaOH，1mol/L 22.0ml柠檬酸钠8.288g
注射用水942.1gpH 7.0同渗质量摩尔浓度302mOsm/l该水性溶液的制备类似于实施例1。
实施例7盐酸羟甲唑啉0.500g葡萄糖酸锌 60.00g柠檬酸 1.441g柠檬酸钠8.288g注射用水963.7gpH 5.0g同渗质量摩尔浓度302mOsm/l该水性溶液的制备类似于实施例1。
实施例8盐酸羟甲唑啉0.525g葡萄糖酸锌 60.00g醋酸钠 9.935g注射用水959.5gpH 6.0同渗质量摩尔浓度285mOsm/l该水性溶液的制备类似于实施例1。
本发明的制剂的稳定性在应激实验中进行了检验。为此目的，将含有实施例1的溶液的容器和用于对比的含有实施例4的溶液的容器在30℃和65％相对空气湿度(RH)下贮存。在贮存前和贮存时间为52周或26周时，取出两个容器以测定羟甲唑啉含量并测定其分解产物，采用高压液相色谱法(HPLC)进行研究。
进行HPLC色谱研究，用缓冲液pH2.5/乙腈828/172(v/v)作为洗脱液。柱子LiChrospher100CN，检测波长215nm。
稳定性检查结果列于表1。
表1羟甲唑啉和锌的稳定性数据
结果清楚显示，本发明的制剂与不含锌的比较溶液相比稳定性显著升高。
权利要求
1.水性药物溶液，至少包含羟甲唑啉和/或赛洛唑啉、锌盐和缓冲盐。
2.根据权利要求1的水性药物溶液，其特征在于所存在的活性化合物是盐酸盐形式的羟甲唑啉和/或赛洛唑啉。
3.根据权利要求1或2的水性药物溶液，其特征在于所存在的锌盐是氯化锌、乳酸锌、硫酸锌、柠檬酸锌、醋酸锌、组胺酸锌、乳清酸锌、天冬氨酸锌和/或葡萄糖酸锌。
4.根据权利要求3的水性药物溶液，其特征在于所存在的锌盐为葡萄糖酸锌。
5.根据权利要求1至4中一项或多项的水性药物溶液，其特征在于所存在的缓冲盐为柠檬酸钠。
6.根据权利要求1至5中一项或多项的水性溶液，其特征在于还存在一种或多种酸或者一种或多种碱。
7.根据权利要求6的水性溶液，其特征在于所存在的酸是形成缓冲盐的各自的酸，即缓冲盐中存在的阴离子的酸形式，或者所存在的碱是形成缓冲盐的碱，即缓冲盐中存在的阳离子的碱形式。
8.根据权利要求1至7中一项或多项的水性药物溶液，其特征在于该溶液的pH为pH4至pH7.5。
9.根据权利要求8的水性药物溶液，其特征在于该溶液的pH为pH5.0至pH7.2，特别是pH约为pH6.0。
10.根据权利要求1至9中一项或多项的水性药物溶液，其特征在于该溶液具有约280mOsm的同渗质量摩尔浓度。
11.根据权利要求1至10中一项或多项的水性药物溶液，其特征在于羟甲唑啉和/或赛洛唑啉存在的浓度为0.005％重量至1.0％重量。
12.根据权利要求11的水性药物溶液，其特征在于羟甲唑啉和/或赛洛唑啉存在的浓度为0.01％重量至0.5％重量，特别是浓度为0.05％重量至0.1％重量。
13.根据权利要求1至12中一项或多项的水性药物溶液，其特征在于所存在的锌盐的浓度为0.1％重量至10％重量。
14.根据权利要求1至13中一项或多项的水性药物溶液，其特征在于所存在的缓冲盐的浓度为0.01％重量至3％重量。
15.根据权利要求1至14中一项或多项的水性药物溶液，其特征在于它包含约0.005％重量至0.1％重量的羟甲唑啉和/或赛洛唑啉、1％重量至10％重量的葡萄糖酸锌和pH约6.0的柠檬酸盐缓冲液。
16.根据权利要求1至15中一项或多项的水性药物溶液，其特征在于仅存在活性化合物羟甲唑啉和赛洛唑啉中的一种，为盐酸盐的形式。
17.根据权利要求1至16中一项或多项的水性药物溶液用于局部解除鼻内粘膜充血的用途。
全文摘要
本发明涉及包含羟甲唑啉和/或赛洛唑啉、锌盐和缓冲盐的稳定水性溶液。该水性溶液特别适用于鼻内局部用药以解除粘膜充血。
文档编号A61K31/4164GK1832726SQ200480022793
公开日2006年9月13日 申请日期2004年7月14日 优先权日2003年8月13日
发明者F·贝姆, B·埃申巴赫, D·费贝尔, C·海伊, B·普法夫, M·柴金 申请人:默克专利有限公司