专利名称：磺酰基取代的n－(联芳基甲基)氨基环丙烷甲酰胺类的制作方法
背景技术：
本发明涉及氨基环丙烷甲酰胺化合物。特别是，本发明涉及是缓激肽拮抗剂或反相激动剂的氨基环丙烷甲酰胺化合物。
缓激肽(″BK″)是一种激肽，它在伴随急性和慢性疼痛和炎症的病理生理过程中发挥重要作用。缓激肽(BK)如同其他激肽一样，是通过激肽释放酶对称作激肽原的血浆和组织前体的催化作用而产生的自身有效(autacoid)肽。BK的生物作用是由至少两种主要G-蛋白质-偶联BK受体介导的，它们称作B1和B2。普遍认为B2受体，而不是B1受体，在正常组织中表达，而炎症、组织损伤或细菌感染可以迅速诱导Bl受体表达。这导致B1受体成为特别有吸引力的药物靶向。激肽，特别是BK，在疼痛和炎症的控制中的公认作用已经提供了开发有效和选择性的BK拮抗剂的动力。近年来，这种努力愈发高涨以期望具有镇痛和抗炎性质的有用治疗剂能够提供BK受体途径介导的疾病的减缓(参见例如，M.G.Bock和J.Longmore，Current Opinion in Chem.Biol.，4401-406(2000))。所以，需要有效阻断或逆转缓激肽受体的激活的新型化合物。这样的化合物可以适用于疼痛和炎症的控制，以及缓激肽介导的疾病和病症的治疗或预防；此外，这样的化合物还适合作为研究工具(体内和体外)。
加拿大专利申请公报2,050,769号公开了下式的化合物 它是制备血管紧张肽II拮抗剂的中间体。
发明概述本发明提供是缓激肽拮抗剂或反相激动剂的联苯基环丙烷甲酰胺衍生物，含有这些化合物的药物组合物，和利用它们作为治疗剂的方法。
发明详述本发明提供式I的化合物及其药学可接受的盐 其中，R1和R2独立地选自氢和C1-4烷基；R3a和R3b独立地选自氢和任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基；R4a和R4b独立地选自氢，卤素，和任选地被1-4个选自下述的基团取代的C1-4烷基卤素，ORa，OC(O)Ra，S(O)kRd，OS(O)2Rd和NR1R2，或R4a和R4b与它们两者相连的碳原子一起构成任选地被1-2个选自下列的基团取代的外向环亚甲基(exo-cyclic methylene)任选地被1-5个卤素取代的C1-4烷基，以及C1-4烷氧基；R5选自(1)C1-6烷基，它任选地被1-5个独立选自下列的基团取代卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，CORa，SO2Rd，CO2Ra，OC(O)Ra，NRbRc，NRbC(O)Ra，NRbC(O)2Ra，C(O)NRbRc，C3-8环烷基，(2)C3-8环烷基，它任选地被1-5个独立选自卤素，硝基，氰基和苯基的基团取代，(3)C3-6链炔基，(4)任选地被羟基乙基取代的C2-6链烯基，(5)(CH2)k-芳基，它任选地被1-3个独立选自下列的基团取代卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，C(O)2Ra，C1-4烷基和C1-3卤代烷基；(6)(CH2)k-杂环，任选地被1-3个独立选自卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代，其中该杂环选自(a)5-员杂芳环，它含有选自N、O和S的环杂原子，并且任选地含有至多3个附加环氮原子，其中该环任选地苯并-稠合；(b)含有1-3个环氮原子及其N-氧化物的6员杂芳环，其中该环任选地苯并-稠合；和(c)5-或6员非芳族杂环环，其选自四氢呋喃基，5-氧代-四氢呋喃基，2-氧代-2H-吡喃基，6-氧代-1，6-二氢哒嗪基，(7)C(O)2Ra，和(8)C(O)NRbRc；R6a选自(1)-OSO2R8，(2)-NR8aSO2R9，和(3)-C(R8b)(R8c)SO2R9；R6b，R6c和R6d独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)OSO2R8，(4)任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(5)氰基，(6)硝基，(7)ORa，和(8)CO2Ra，或当与相邻碳原子连接时R6c和R6d与它们相连的碳原子一起构成5-至8-员饱和或不饱和环；R7选自(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)硝基，(5)ORa，(6)CO2Ra，(7)C(O)NRbRc，和(8)任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，R8选自(1)任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(2)任选地被1-3个独立选自下列的基团取代的(CH2)k-芳基卤素，硝基，氰基，NRaC(O)Ra，ORa，SRa，CO2Ra，C1-4烷基，C1-3卤代烷基和NRbRc，(3)NRbRc，和(4)氢；R8a选自氢，任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，卤素，和CO2Ra，或当R6a和R6b与相邻原子连接时，R8a和R6b共同构成5-或6-员环；R8b和R8c独立地选自氢，任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，卤素，氰基，硝基，CO2Ra和ORa；R9选自(1)任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(2)任选地被1-3个独立选自下列的基团取代的芳基卤素，硝基，氰基，NRa(C)ORa，ORa，SRa，CO2Ra，C1-4烷基和C1-3卤代烷基，和(3)任选地被1-3个独立选自下列的基团取代的(CH2)k-芳基卤素，硝基，氰基，NRa(CORa)，ORa，SRa，CO2Ra，C1-4烷基和C1-3卤代烷基，或R8a和R9与它们所连的原子一起构成5-至8-员杂环环；Ra，Rb和Rc独立地选自(1)氢，(2)任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(3)任选地被1-3个选自下列的基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，OH，C1-4烷氧基，C3-6环烷基和C1-4烷基，其任选地被1-5个卤素原子取代，和(4)C3-6环烷基，或Rb和Rc与它们所连的氮原子一起构成4-，5-，或6员环，其任选地含有选自N，O和S的附加杂原子；或Rb和Rc与它们所连的氮原子一起构成环状亚酰胺；Rd选自(1)任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(2)C1-4烷氧基，(3)任选地被1-3个选自下列的基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，OH，C1-4烷氧基，C3-6环烷基和C1-4烷基，其任选地被1-5个卤素原子取代，和(4)氢；X选自CH和N；Y选自C和S＝O；和k选自0，1和2。
对于式I的化合物，R1和R2的实例包括氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基和仲丁基。在式I的一个实施方式中是其中R1和R2分别为氢的化合物。
对于式I的化合物，R3a和R3b的实例包括氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，氯甲基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2-二氟乙基，1，1，2，2，2-五氟乙基等。在式I的一个实施方式中是其中R3a和R3b之一是氢且另一个是氢或C1-4烷基的化合物。在一个子集中，R3a和R3b分别是氢，在另一子集中，R3a和R3b之一是氢并且另一个是甲基。
对于式I的化合物，R4a和R4b的实例包括氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，氯，氟，溴，氯甲基，1-氯乙基，羟基甲基，2-甲氧基乙基，乙氧基甲基，乙酰氧基甲基，甲硫基甲基，氨基甲基，甲基氨基甲基，(二甲基氨基)甲基，(甲基磺酰基)氧基甲基等。在式I的一个实施方式中是其中R4a和R4b之一是氢且另一个选自氢、卤素和C1-4烷基的化合物，该C1-4烷基任选地被选自卤素，ORa，OC(O)Ra，S(O)kRd，OS(O)2Rd和NR1R2的基团取代，或R4a和R4b与它们两者相连的碳原子一起构成外向环亚甲基。在一个子集中，R4a和R4b分别是氢；在另一子集中，R4a是氢且R4b选自CH2-卤素，CH2-ORa，CH2-OC(O)Ra，CH2-S(O)kRd，CH2-OS(O)2Rd和CH2-NR1R2；在另一子集中，R4a是氢且R4b选自羟基甲基，乙酰氧基甲基，氯甲基，(甲磺酰基)氧基甲基，(甲硫基)甲基和(二甲基氨基)甲基。
对于式I的化合物，R5的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，氯甲基，1-氯乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，氰基甲基，1-羟丙基，异丙基，甲氧基甲基，3-甲氧基-3-氧代-丙基，异丁基，2-苯基-乙基，1-乙基丙基，苯硫基甲基，苯氧基甲基，2，2-二甲基丙基，2-环戊基乙基，2-甲氧基-2-氧代乙基，2-甲氧基乙基，乙氧基甲基，2-硝基乙基，1-氰基环丙基，环丙基，环戊基，2-苯基环丙基，烯丙基，3-丁炔基，炔丙基，苯基，苄基，3，5-二(三氟甲基)-苯基，2，4-二氟苯基，4-甲基苯基，3，4-二甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苯基，4-氰基苯基，3-硝基苯基，2-萘基，3，4-亚甲基二氧基苯基，3-氰基苯基，2-氰基苯基，3-氟苯基，3-甲氧基苯基，3-氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，3-甲基苯基，3，5-二氯苯基，3-羟基苯基，3-硝基-5-(三氟甲基)苯基，5-异噁唑基，2-苯并噻吩基，2-噻吩基甲基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-呋喃基，2-噻吩基，5-甲基-3-异噁唑基，3-四氢呋喃基，4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基，6-羟基-2-吡啶基，6-氯-2-吡啶基，1-甲基-4-吡唑基，1-吡唑基甲基，1-甲基-2-咪唑基，1，2，4-三唑-1-基甲基，4-噻唑基，5-氧代-四氢呋喃-2-基，2-氧代-5-吡喃基，3-异噁唑基，3-哒嗪基，5-嘧啶基，4-嘧啶基，1-咪唑基甲基，1-甲基-5-吡唑基，1-甲基-3-吡唑基，5-噻唑基，5-甲基-1-吡唑基甲基，(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)甲基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，5-甲基-4-噻唑基，5-甲基-3-吡啶基，2-喹喔啉基，2-氯-3-吡啶基，5-溴-3-吡啶基，和5-羟基-3-吡啶基。
在式I的一个实施方式中是下述化合物，其中R5为任选地被1-5个独立选自卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，CORa，SO2Rd，CO2Ra，OC(O)Ra，NRbRc，NRbC(O)Ra，C(O)NRbRc，C3-8环烷基的基团取代的C1-6烷基。在一个子集中是下述化合物，其中R5是任选地被1-5个独立选自卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，CO2Ra和C3-8环烷基的基团取代的C1-5烷基。在另一子集中是下述化合物，其中R5选自C1-5烷基和C1-3烷基，其被1-3个选自卤素、氰基、羟基、C1-4-烷氧基和C1-4烷氧基羰基的基团取代。
在式I的另一实施方式中是其中R5为任选地被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基和苯基的基团取代的C3-6环烷基的化合物。在一子集中，R5是任选地被选自氰基和苯基的基团取代的C3-6环烷基。
在式I的另一实施方式中是其中R5为任选地被1-2个独立选自卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代的(CH2)k-杂环的化合物，其中该杂环选自异噁唑基，噻吩基，吡啶基，苯并噻吩基，呋喃基，四氢呋喃基，噁二唑基，1-氧桥吡啶基，吡唑基，咪唑基，1，2，4-三唑基，噻唑基，5-氧代四氢呋喃基，2-氧代-2H-吡喃基，6-氧代-1，6-二氢哒嗪基，噁唑基，哒嗪基，嘧啶基和喹喔啉基。在一个子集中，R5选自任选地被1或2个C1-4烷基取代的异噁唑基，噻吩基，任选地被羟基或卤素取代的吡啶基，苯并噻吩基，呋喃基，四氢呋喃基，任选地被C1-4烷基取代的噁二唑基，任选地被C1-4烷基取代的1-氧桥-吡啶基，任选地被C1-4烷基取代的吡唑基，任选地被C1-4烷基取代的咪唑基，任选地被C1-4烷基取代的1，2，4-三唑基，任选地被C1-4烷基取代的噻唑基，5-氧代四氢呋喃基，2-氧代-2H-吡喃基，6-氧代-1，6-二氢哒嗪基，噁唑基，哒嗪基，嘧啶基和喹喔啉基。
对于式I的化合物，R6a的实例包括三氟甲磺酰氧基，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，丙磺酰氧基，异丙磺酰氧基，苯磺酰氧基，苯基甲磺酰氧基，二甲基氨磺酰氧基，甲基磺酰基氨基，N-(甲基)-三氟甲基磺酰基甲基，甲基磺酰基氨基，三氟甲基磺酰基氨基，和 其中R6a和R6b与相邻原子连接并且R6a是R8aSO2R9，则R6a和R6b与其所连的苯环一起可以表示N-磺酰基-8-四氢-喹啉基。R6b的实例包括氢，氯，氟，甲基，甲氧基，甲氧基羰基和OSO2CF3；R6c和R6d的实例包括氢，氯，氟，甲基，甲氧基和甲氧基羰基；其中R6c和R6d与其所连的碳一起构成环的一个实例是苯；R7的实例包括氢，氟，氯，甲氧基和甲氧基羰基。
在式I的另一实施方式中是式I(1)表示的化合物
其中X，Y，R1，R2，R3a，R3b，R4a，R4b，R5，R6a，R6b，R6c和R7具有与式I提供的相同定义。
在式I(1)的一个子集中，是其中R6b选自氢，卤素和OSO2R8的化合物。在一个亚组中，R6b是氟或氯。
在式I(1)的另一子集中，R6c是氢或卤素。
在式I(1)的另一子集中，R6a是OSO2R8或NHSO2R9。在一个亚组中，R6a是NHSO2R9，R9是任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4-烷基。
在式I(1)的另一子集中，R7是氢或卤素。在一亚组中，R7是氢。在另一亚组中，R7是氟。在另一亚组中，R7是氯。
在式I(1)的又一子集中是下述化合物，其中R6a是OSO2R8和R8选自甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，苄基，二甲基氨基，2，2，2-三氟乙基和苯基。
在式I的另一实施方式中是式I(2)表示的化合物
其中X是N或CH，R3a是H或C1-4烷基，R7是氢或卤素，R5，R6a，R6b和R6c具有与式I提供的相同定义。
在式I(2)的一个子集中，R6a是NHSO2R9。在一亚组中，R9是任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，R6b是卤素，R6c是氢或卤素。在另一亚组中，R9是甲基或三氟甲基，R6b是卤素，R6c是氢。
在式I(2)的另一子集中，R6a是OSO2R8。在一亚组中，R8选自甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，苄基，二甲基氨基，2，2，2-三氟乙基和苯基；R6b是氢或卤素，R6c是氢或卤素。
本发明的某些代表性化合物是3，3′-二氟-4′-{[({1-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯，3，3′-二氟-4′-((1R)-1-{[(1-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}环丙基)羰基]氨基}乙基)-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯，1-({[(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1，1′-联苯-4-基)乙基]氨基}羰基)-环丙烷铵(cyclopropanaminium)三氟乙酸盐，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基甲磺酸酯，5-氯-3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基乙磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基丙烷-1-磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基丙烷-2-磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基苯磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基苯基甲磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基二甲基氨基磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基2，2，2-三氟乙磺酸酯，3-氯-3′-氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯，3′-氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-2-{[(三氟-甲基)磺酰基]氧基}-1，1′-联苯-3-基三氟甲磺酸酯，N-(1-{[((1R)-1-{3，3′-二氟-2′-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)氨基]-羰基}环丙基)嘧啶-5-甲酰胺，N-(1-{[({3，3′-二氟-2′-[(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}甲基)氨基]羰基}-环丙基)嘧啶-5-甲酰胺，N-{1-[({[2′-(1，1-二氧桥-1，2-噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-3，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基]甲基}氨基)羰基]-环丙基}嘧啶-5-甲酰胺，N-[(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-{[(三氟甲基)磺酰基]甲基}-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟-乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺，N-[(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟-乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺，和N-(1-{[((1R)-1-{3，3′-二氟-2′-[(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)氨基]羰基}-环丙基)嘧啶-5-甲酰胺。
除非另外说明，下列术语具有下面的含义″烷基″以及其他具有前缀″烷″的基团例如烷氧基，烷酰基，链烯基，炔基等，是指可以是直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-和叔丁基，戊基，己基，庚基等。
″链烯基″是指含有至少一个C＝C键的直链或支链碳链。链烯基的实例包括烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基等。
″炔基″是指含有至少一个C≡C键的直链或支链碳链。炔基的实例包括炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基等。
″芳基″是指碳环芳香环系。芳基的实例包括苯基和萘基。
″环状亚胺″包括琥珀酰亚胺，马来酰亚胺，邻苯二甲酰亚胺等。
″环烷基″是指不含有杂原子的碳环，包括一-、二-和三环饱和碳环，以及稠合环系。此类稠合环系可以包括一个部分或完全不饱和的环例如苯环构成稠合环系，例如苯并稠合碳环。环烷基包括此类稠合环系作为螺稠合环系。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，十氢化萘，金刚烷，二氢茚基，茚基，芴基，1，2，3，4-四氢萘等。
″卤代烷基″是指定义如上的烷基，其中至少一个且至多全部的氢原子被卤素替代。此类卤代烷基的实例包括氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
″卤素″是指氟，氯，溴和碘。
″任选取代″包括取代和未取代两种情况。所以，例如任选取代的芳基可以表示全氟苯基或苯环。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体本文所述的化合物可以含有不对称中心，由此可能存在对映异构体。当本发明的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们另外可以存在非对映异构体。本发明包括所有这些可能的立体异构体，如基本上纯的拆分的对映异构体，其外消旋混合物，以及非对映异构体的混和物。上式I在某些位置没有表示出确定的立体化学。本发明包括式I和其药学可接受盐的所有立体异构体。对映异构体的非对映立体异构对可以通过例如从适当溶剂分级结晶来分离，并且由此得到的对映异构体对可以通过常规方式分离为独立的立体异构体，例如利用旋光酸或碱作为拆分剂或在手性HPLC柱上。此外，通式I化合物的对映异构体或非对映异构体可以利用已知构型的光学纯起始原料或试剂通过立体有择合成来获得。
某些本文所述的化合物含有烯属双键，并且除非另外说明，则包括E和Z几何异构体两者。
某些本文所述的化合物可以存在不同的氢的连接点，称作互变异构体。这样的实例可以是已知的酮基和其烯醇形式，称作酮-烯醇互变异构体。单个互变异构体以及其混和物属于式I的化合物。
盐术语″药学可接受盐″是指由药学可接受无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应盐可以很容易地从药学可接受无毒碱制备，包括无机碱和有机碱。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、亚铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠和锌等盐。优选铵、钙、镁、钾和钠盐。从药学可接受有机无毒碱制备的盐包括一级、二级和三级胺的盐，该胺得自天然的和合成来源的。可以形成盐的药学可接受有机无毒碱包括，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基亚乙基二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，hydrabamine，异丙胺，二环己基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤类，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。
当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以很容易地由药学可接受无毒无机和有机酸制备。此类酸包括，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
前药在本发明的范围内本发明包括本发明的化合物的前药。通常，此类前药应是本发明化合物的官能衍生物，它很容易在体内转化为预期化合物。由此，在本发明的治疗方法中，术语″施用″应包括用具体公开的化合物治疗不同的病症或者用可能没有具体公开但在施用给患者后体内转化为特定化合物的化合物治疗不同的病症。选择和制备适当前药衍生物的常规方法公开在例如″Design of Prodrugs，″ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。这些化合物的代谢产物包括在将本发明的化合物引入到生物环境内后产生的活性物质种类。
药物组合物本发明的另一方面提供药物组合物，它们含有式I的化合物和药学可接受载体。在药物组合物中，术语″组合物″包括含有活性成分和构成载体的惰性成分(药学可接受赋形剂)的产品，以及任何直接或间接由两种或多种成分混和、复合或集合得到的产品，或者由一种或多种成分离解得到的产品，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用得到的产品。所以，本发明的药物组合物包括通过将式I的化合物、其他活性成分和药学可接受赋形剂混和在一起制成的任何组合物。
本发明的药物组合物含有式I表示的化合物或其药学可接受盐作为活性成分，药学可接受载体和任选的其他治疗性成分或辅剂。所述的组合物包括适合口服、直肠、局部和非肠道(包括皮下，肌肉内，和静脉内)给药的组合物，而最适宜的途径在任何指定情况中将取决于特定的宿主，活性成分施用的病症的本质和严重性。该药物组合物可以方便地以单位剂型存在并且通过药学领域熟知的任何方法进行制备。
特别是，本发明的式I表示的化合物或其药学可接受盐在精细混合物中可以作为活性成分与药学可接受载体按照常规药学化合物技术进行混和。该载体可以采用多种多样的形式，这取决于所需给药的制剂的形式，例如口服或非肠道(包括静脉内)。由此，本发明的药物组合物可以作为适合口服给药的离散单位存在，例如胶囊，囊形片或片剂，其各自含有预定量的活性成分。此外，该组合物可以作为散剂、颗粒剂、溶液剂、含水液体中的混悬剂、非水液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂存在。除了上述常规剂型以外，式I表示的化合物或其药学可接受盐也可以通过控释方式和/或给药装置给药。组合物可以通过任何药学方法制备。通常，所述的方法包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合在一起的步骤。通常，该组合物通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或这两者均匀和精细混和来制成。产物随后一般可以成形为所需形式。
所以，本发明的药物组合物可以包括药学可接受载体和式I的化合物或药学可接受盐。式I的化合物或其药学可接受盐还可以与一种或多种其他治疗活性化合物联合存在于药物组合物中。
施用的药学载体可以是，例如固体，液体或气体。固体载体的实例包括乳糖，白土，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆，花生油，橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常规药学介质。例如，水，二醇，油，醇类，矫味剂，防腐剂，着色剂等可以用于形成口服液体制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂；而载体例如淀粉，蔗糖，微晶纤维素，稀释剂，造粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等可以用于形成口服固体制剂，例如散剂，胶囊和片剂。由于它们给药的方便性，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中可以采用固体药学载体。任选地，片剂可以用标准含水或非水技术包衣。
含有本发明的组合物的片剂可以通过压缩或模制制备，任选地用一种或多种辅助成分或辅剂。压缩的片剂可以通过在适当机器中压缩流动形式的活性成分例如粉末或颗粒来制备，任选地与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，表面活性剂或分散剂混和。模制的片剂可以通过在适当设备中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混和物来制成。各片剂优选含有约0.1mg至约500mg的活性成分，并且各囊形片或胶囊优选含有约0.1mg至约500mg的活性成分。
本发明的适合肠道给药的药物组合物可以制成活性化合物在水中的溶液或混悬液。可以包括适当的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇类，和其在油中的混和物中制备。此外，可以加入防腐剂来防止微生物的有害生长。
本发明的适合注射使用的药物组合物包括灭菌水溶液或分散体。此外，该组合物可以是用于灭菌可注射溶液或分散体的即时制备的灭菌粉末的形式。在所有情况中，最终的可注射形式必需灭菌且必需是有效的流体以便于注射。该药物组合物在制备和储存的条件下必须稳定；由此，优选应当防止微生物如细菌和真菌的污染影响。该载体可以是含有下列物质的溶剂或分散介质，例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，植物油和其适当的混和物。
本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如，气雾剂，霜剂，软膏，洗剂，扑粉剂等。此外，该组合物可以是适合用于透皮装置的形式。这些制剂可以利用本发明式I所示的化合物或其药学可接受盐、经过常规处理方法来制备。例如，通过将亲水性材料和水以及约5重量％-约10重量％的所示化合物混和在一起制备霜剂和软膏，得到具有所需稠度的霜剂或软膏。
本发明的药物组合物可以是适合直肠给药的形式，其中载体为固体。优选该混和物形成单位剂量栓剂。适当的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。通常首先将所述的组合物与软化或融化的载体混和、随后在模具内冷冻和成形，由此可以得到栓剂。
除了上述载体成分以外，如果适合的话，上述药物制剂可以包括一种或多种附加载体成分，例如稀释剂，缓冲剂，矫味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂(包括抗氧剂)等。此外，还可以含有其他辅剂来使该制剂与接受者的血液等渗。含有式I的化合物或其药学可接受盐的组合物，还可以制成散剂或液体浓缩物形式。
下面是式I的化合物的代表性药学剂型的实例
实用性本发明的化合物是缓激肽受体的拮抗剂或反相激动剂，特别是缓激肽B1受体的，并且适用于治疗和预防经缓激肽受体途径介导的疾病和病症，例如疼痛和炎症。化合物在疼痛的治疗或预防中有效，包括例如内脏疼痛(例如胰腺炎，间质膀胱炎，肾绞痛，前列腺炎，慢性骨盆疼痛)，神经病性疼痛(例如带状疱疹后神经痛，急性带状疱疹疼痛，神经损伤，″dynias″等，vulvodynia，幻想型肢疼痛，跟撕脱，神经根病，疼痛创伤型单神经病，疼痛性截留神经病，腕管综合征，尺骨神经病，跗骨管综合征，疼痛性糖尿病性神经病，疼痛性多神经病，三叉神经痛)，中枢疼痛综合征(可能是由事实上神经系统的任何水平上的损伤引起的，包括但不限于中风，多发性硬化症，脊椎损伤)，和术后疼痛综合征(例如乳房切除术后综合征，胸廓切开术后综合征，残肢疼痛))，骨和关节疼痛(骨关节炎)，脊柱疼痛(例如，急性和慢性低背疼痛，颈痛，脊柱狭窄)，肩痛，反复运动疼痛，牙痛，咽喉痛，癌症疼痛，肌筋膜疼痛(肌肉损伤，肌纤维痛)，术后、术间疼痛和优先痛觉缺失(包括但不限于全身性手术，矫形外科，和妇科)，慢性疼痛，痛经(原发性和继发性)，以及和绞痛有关的疼痛，和不同来源的炎性疼痛(例如骨关节炎，类风湿性关节炎，风湿性疾病，腱-滑膜炎和痛风，僵硬性脊椎炎，滑囊炎)。
此外，本发明的化合物还可以用于治疗高反应性气道和用于治疗与气道疾病有关的炎性事件，例如哮喘，包括变应性哮喘(特应性或非特应性的)以及运动引起的支气管收缩，职业性哮喘，病毒-或细菌性哮喘恶化，其他非变应性哮喘和″婴儿气喘综合征″。本发明的化合物还可以用于治疗慢性阻塞性肺病，包括肺气肿，成人呼吸窘迫综合征，支气管炎，肺炎，变应性鼻炎(季节性和长期的)，和血管舒缩性鼻炎。它们还可以有效对抗尘肺病，包括矾土肺，煤矽肺，石棉肺，石末肺，鸟毛尘肺，铁质沉着病，矽肺，烟尘肺和棉屑肺。
本发明的化合物还可以用于治疗炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，应激性肠道综合征，胰腺炎，肾炎，膀胱炎(间质膀胱炎)，眼色素层炎，炎性皮肤疾病例如牛皮癣和湿疹，类风湿性关节炎和与烧伤、扭筋或骨折有关的创伤导致的水肿，脑水肿和血管水肿。它们可以用于治疗糖尿病性血管病变，糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，毛细管后阻力或胰岛炎有关的糖尿病症状(例如高血糖，多尿症，蛋白尿和增高的亚硝酸盐和激肽释放酶尿排泄)。它们可以用作用于治疗胃肠道或子宫的痉挛的平滑肌松弛剂。此外，它们可以有效对抗肝病，多发性硬化症，心血管疾病，例如动脉粥样硬化，充血性心衰，心肌梗塞；神经变性疾病例如帕金森病和阿尔茨海默氏病，癫痫，脓毒性休克例如抗血容量减少症和/或抗低血压的药物，头痛包括簇性头痛，偏头痛包括预防和急诊使用，中风，封闭性心脏创伤，癌症，脓毒症，齿龈炎，骨质疏松症，良性前列腺肥大和膀胱活动过度。这些疾病和病症的动物模型一般是本领域熟知的，并且可以适合用于评估本发明化合物的潜在用途。最后，本发明的化合物还用作研究的工具(体内和体外)。
本发明的化合物还用作研究的工具(体内、体外和离体)。在一个方面，本发明的化合物用放射性核素(优选35S)标记，并且用于脑受体占据试验中来评估试验化合物穿透血脑屏障的性能以及分布到组织内和结合受体的性能。下面描述了一种这样的受体占据试验，其中使用了表达人体缓激肽B1受体的转基因动物。
本发明的化合物通过施用片剂、囊形片或胶囊有效治疗疼痛和炎症，各剂型含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg的本发明的化合物，每3-4小时给药1次，每天给药1、2或3次，或(以延迟释放制剂)每周给药1、2或3次。
所述的化合物通过施用片剂、囊形片或胶囊有效治疗或预防疼痛，包括例如骨和关节疼痛(骨关节炎)，反复运动疼痛，牙痛，癌症疼痛，肌筋膜疼痛(肌肉损伤，肌纤维痛)，术中疼痛(全身性手术，口腔手术，妇科)，神经病性疼痛(带状疱疹后神经痛)和慢性疼痛，各剂型含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg的本发明的化合物，每3-4小时给药1次，每天给药1、2或3次，或(以延迟释放制剂)每周给药1、2或3次。
特别是，炎性疼痛，例如炎性气道疾病(慢性阻塞性肺病)可以通过施用本发明化合物的片剂、囊形片或胶囊来得到有效治疗，各剂型含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg本发明的化合物，每3-4小时给药1次，每天给药1、2或3次，或(以延迟释放制剂)每周给药1、2或3次。
此外，本发明的化合物还可以通过施用片剂、囊形片或胶囊用于治疗哮喘，炎性肠病，鼻炎，胰腺炎，膀胱炎(间质膀胱炎)，眼色素层炎，炎性皮肤疾病，类风湿性关节炎和与烧伤、扭筋或骨折有关的创伤导致的水肿，各剂型含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg本发明的化合物，每3-4小时给药1次，每天给药1、2或3次，或(以延迟释放制剂)每周给药1、2或3次。
它们可以在手术干预后使用(例如作为术后镇痛)并且通过施用片剂、囊形片或胶囊治疗不同来源的炎性疼痛(例如骨关节炎，类风湿性关节炎，风湿性疾病，腱-滑膜炎和痛风)以及用于治疗与心绞痛、月经或癌症有关的疼痛，各剂型含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg的本发明化合物，每3-4小时给药1次，每天给药1、2或3次，或(以延迟释放制剂)每周给药1、2或3次。
它们可以通过施用片剂、囊形片或胶囊用于治疗糖尿病性血管病，毛细管后阻力或胰岛炎有关的糖尿病症状(例如高血糖，多尿症，蛋白尿和增高的亚硝酸盐和激肽释放酶尿排泄)，各剂型含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg本发明的化合物，每3-4小时给药1次，每天给药1、2或3次，或(以延迟释放制剂)每周给药1、2或3次。
它们可以通过施用片剂、囊形片或胶囊用于治疗炎性皮肤疾病，例如牛皮癣和湿疹，各剂型含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg的本发明的化合物，每3-4小时给药1次，每天给药1、2或3次，或(以延迟释放制剂)每周给药1、2或3次。
它们可以通过施用片剂、囊形片或胶囊，用作用于治疗胃肠道或子宫的痉挛的平滑肌松弛剂或者用于治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或胰腺炎，各剂型含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg本发明的化合物，每3-4小时给药1次，每天给药1、2或3次，或(以延迟释放制剂)每周给药1、2或3次。
此类化合物可以在治疗上通过施用片剂、囊形片或胶囊用于治疗高反应性气道并治疗与气道疾病有关的炎性活动，例如哮喘，和控制、限制或逆转哮喘中的气道高反应性，各剂型含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg本发明的化合物，每3-4小时给药1次，每天给药1、2或3次，或(以延迟释放制剂)每周给药1、2或3次。
它们可以通过施用片剂、囊形片或胶囊用于治疗内在性和外在性哮喘，包括变应性哮喘(特应性或非特异性)以及运动引起的支气管收缩，职业哮喘，病毒或细菌恶化的哮喘，其他非变应性哮喘和″婴儿气喘综合征″，各剂型含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg本发明的化合物，每3-4小时给药1次，每天给药1、2或3次，或(以延迟释放制剂)每周给药1、2或3次。
它们还可以通过施用片剂、囊形片或胶囊用于有效对抗尘肺病，包括矾土肺，煤矽肺，石棉肺，石末肺，鸟毛尘肺，铁质沉着病，矽肺，烟尘肺和棉屑肺以及成人呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺部或气道疾病，支气管炎，变应性鼻炎和血管舒缩性鼻炎，各剂型含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg本发明的化合物，每3-4小时给药1次，每天给药1、2或3次，或(以延迟释放制剂)每周给药1、2或3次。
另外，它们还可以通过施用片剂、囊形片或胶囊用于有效对抗肝病，多发性硬化症，动脉粥样硬化，阿尔茨海默氏病，脓毒性休克例如抗作为抗血容量减少症和/或抗低血压的药物，脑水肿，头痛包括簇性头痛，偏头痛包括预防或急诊使用，封闭性头部创伤，应激性肠道综合征和肾炎，各剂型含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg本发明的化合物，每3-4小时给药1次，每天给药1、2或3次，或(以延迟释放制剂)每周给药1、2或3次。
联合疗法式I的化合物可以与其他在对于式I化合物有效的疾病或病症的治疗/预防/抑制或改善中采用的药物联合应用。所述的其他药物可以通过一定途径并以其常用量与式I的化合物同时或顺序给药。当式I的化合物与一种或多种其他药物同时给药时，优选除式I化合物以外还含有该其他药物的药物组合物。所以，本发明的药物组合物包括除式I的化合物以外还含有一种或多种其他活性成分的那些组合物。可以与式I的化合物联合的其他活性成分的实例，或者单独给药或者在同一药物组合物一起给药，包括，但不限于(1)吗啡和其他鸦片受体激动剂，包括丙氧芬(Darvon)和曲马多；(2)非甾族抗炎药(NSAIDs)，包括COX-2抑制剂，例如丙酸衍生物(阿明洛芬，苯噁洛芬，布氯酸，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪罗普洛芬，萘普生，奥沙普嗪，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸，和硫噁洛芬)，乙酸衍生物(消炎痛，阿西美辛，阿氯芬酸，环氯茚酸，双氯酚酸，芬氯酸，芬可洛酸，芬替酸，呋罗芬酸，异丁芬酸，伊索克酸，oxpinac，舒林酸，噻平酸，托美丁，叠氮吲酸，和苯酰吡酸)，灭酸衍生物(氟灭酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，尼氟灭酸和托芬那酸)，联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯沙酸)，昔康类(oxicams)(伊索昔康，吡罗昔康，噻氧噻嗪和替诺昔康)，水杨酸盐类(乙酰基水杨酸，水杨酸偶氮磺胺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗，bezpiperylon，非普拉宗，莫非拉宗，羟保松，保泰松)，和昔布类(coxibs)(塞来昔布，valecoxib，洛芬昔布和艾托昔布)；(3)皮质类固醇，例如倍他米松，布地奈德，可的松，地塞米松，氢化可的松，甲强龙，泼尼松龙，强的松和去炎松；(4)组胺H1受体拮抗剂，例如bromopheniramine，氯苯那敏，右氯苯那敏，曲普立定，氯马斯汀，苯海拉明，双苯拉林，曲吡那敏，羟嗪，甲地嗪，异丙嗪，异丁嗪，阿扎他定，赛庚啶，安他唑啉，非尼拉敏美吡拉敏，阿司咪唑，特非那定，氯雷他定，西替利嗪，desloratadine，非索那定和levocetirizine；(5)组胺H2受体拮抗剂，例如西咪替丁，法莫替丁和雷尼替丁；(6)质子泵抑制剂，例如奥美拉唑，泮托拉唑和依美拉唑；(7)白三烯拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂，例如扎鲁司特，孟鲁司特，普仑司特和弃白通；(8)用于心绞痛、心肌局部缺血的药物，包括硝酸类，例如硝基甘油和硝酸异山梨酯，β阻断剂例如阿替洛尔，美托洛尔，普萘洛尔，醋丁洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，拉贝洛尔，纳多洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，索他洛尔和噻吗洛尔，和钙通道阻断剂例如地尔硫卓，维拉帕米，硝苯地平，苄普地尔，非洛地平，氟桂利嗪，伊拉地平，尼卡地平和尼莫地平；(9)失禁药物，例如抗毒蕈碱剂，例如托特罗丁和羟丁宁)；(10)胃肠道解痉剂(例如阿托品，东莨菪碱，双环胺，抗毒蕈碱剂，以及地芬诺酯)；骨骼肌松弛剂(环苯扎林，卡立普多，氯苯甘醚，氯唑沙宗，美他沙酮，美索巴莫，巴氯芬，丹曲林，安定或邻苯海拉明)；(11)痛风药物，例如别嘌呤醇，丙磺舒和秋水仙碱；(12)类风湿性关节炎的药物，例如甲氨蝶呤，醋硫葡金，金硫葡糖和金硫丁二钠；(13)骨质疏松症的药物，例如阿仑特罗和雷洛昔芬；减充血剂，例如假麻黄碱和苯基丙醇胺；(14)局部麻醉剂；(15)抗疱疹药物，例如阿昔洛韦，法昔洛韦和法昔洛韦；(16)止吐剂，例如奥丹西隆和格雷西隆；(17)偏头痛药物，例如曲坦类(例如雷扎曲坦，磺吗曲坦)，麦角胺，二氢麦角胺，CGRP拮抗剂，抗抑郁药物(例如，三环抗抑郁药，5-羟色胺选择性再摄取抑制剂，β-肾上腺素能阻断剂)；(18)VR1拮抗剂；(19)抗惊厥药物(例如，加巴喷丁，pregabalin，拉莫三嗪，托吡酯，卡马西平，奥卡西平，苯妥英)；(20)谷氨酸拮抗剂(例如氯胺酮和其他NMDA拮抗剂，NR2B拮抗剂)；(21)乙酰氨基酚；(22)CCR2拮抗剂；(23)PDE4拮抗剂。
生物学评估评估所选化合物结合缓激肽B1或B2受体的亲和力采用从稳定表达人体、兔子、大鼠或狗B1受体的CHO细胞或者表达人体B2受体的CHO细胞获得的膜来进行放射性配体结合试验。对于所有受体类型，从培养烧瓶的PBS/1mM EDTA中收获细胞并在1000xg离心10分钟。细胞沉淀团用polytron在冰冷的20mM HEPES，1mM EDTA，pH 7.4(溶胞缓冲液)中匀浆，在20,000xg下离心20分钟。膜沉淀团在溶胞缓冲液中再匀浆，再次在20,000xg下离心，将最后的沉淀团以5mg蛋白质/ml重悬在试验缓冲液(120mM NaCl，5mM KCl，20mM HEPES，pH 7.4)中，该缓冲液补加有1％BSA并在-80℃下冷冻。
在试验当天，将膜在14,000xg下离心5分钟，在试验缓冲液中重新悬浮达到所需蛋白质浓度，该试验缓冲液含有100nM enaliprilat，140μg/mL杆菌肽和0.1％BSA。3H-des-arg10，leu9胰激肽是人体和兔子B1受体的放射性配体，3H-des-arg10胰激肽用于大鼠和狗B1受体，3H-缓激肽用于标记人体B2受体。
对于所有试验，化合物是从DMSO储备溶液稀释，这是通过将4μl加入到试管内达到DMSO终浓度为2％。随后加入100μL放射性配体和100μL膜悬浮液。对B1受体结合试验的非特异性结合采用1μM des-arg10胰激肽来测定，对B2受体的非特异性结合采用1μM缓激肽测定。该管在室温(22℃)下保温60分钟，随后用Tomtec 96孔收获系统过滤。滤器上残留的放射性采用Wallac Beta平板闪烁计数器来计量。
本发明的化合物在上述试验中对于B1受体的亲合性是通过结果小于5μM来证实的。适宜的是该试验结果小于1μM，更适宜的是该结果小于0.5μM。另外有利的是，本发明的化合物对缓激肽B1受体的亲和力大于对缓激肽B2受体的；更优选，对B1受体的亲和力至少是对B2受体亲和力的10倍，优选大于对B2受体亲和力的100倍。
缓激肽B1拮抗剂的试验B1激动剂引起的钙动员用荧光成像平板读取器(FLIPR)来监测。将表达B1受体的CHO细胞铺板在96或384孔平板内且使其在Iscove氏改进的DMEM中培养过夜。孔用生理缓冲盐水洗涤2次，随后与4uMFluo-3在37℃下培养1小时。平板随后用缓冲的盐溶液洗涤2次，并且向各孔内加入100uL的缓冲液。将平板置于FLIPR单元内且使其平衡2分钟。随后加入50ul体积的试验化合物，5分钟后加入50ul的激动剂(des-arg10胰激肽)。用拮抗剂不存在和存在下相对荧光峰高计算出试验化合物对B1受体激动剂反应的抑制程度。通常评估试验化合物的8-10个浓度从而构成抑制曲线，并用四参数非线性回归曲线拟合方法测定IC50值。
缓激肽反相激动剂的试验人体B1受体的反相激动剂活性采用瞬时转染的HEK293细胞进行评估。在转染后的当天，细胞烧瓶用6uCi/ml[3H]myo-肌醇标记过夜。试验当天，除去培养基且附着的细胞用2×20ml磷酸盐缓冲盐水轻轻漂洗。加入试验缓冲液(HEPES缓冲的生理盐，pH 7.4)，通过轻叩烧瓶来分离细胞。该细胞在800xg下离心5分钟，以1×106个细胞/ml重悬在试验缓冲液内，该试验缓冲液补加有10mM氯化锂。室温下10分钟后，将半ml等份试样分散到含有试验化合物或载体的管内。另外10分钟后，将管转移到37℃水浴内培养30分钟。加入12％高氯酸溶液中止培养，并且将管置于冰上30分钟。该酸随后用KOH中和，且离心该管沉淀物质。形成的一磷酸[3H]肌醇通过标准离子交换色谱技术回收并用液体闪烁计数来定量。反相激动剂活性是由试验化合物降低一磷酸[3H]肌醇蓄积的基础(用载体培养的细胞)水平的程度来测定的。
NSE_hB1转基因大鼠中的离体受体占据试验将两种性别的转基因大鼠置于感应笼内且用异氟烷在FlowSciences罩下麻醉。一旦麻醉，将大鼠置于循环水加热篮(GaymarT-pump)且用2％异氟烷通过鼻锥的方式维持麻醉。尾静脉用25G高速浸渍装置插套管，该浸渍装置与含有试验化合物或载体的注射器连接。施用所需剂量的试验化合物。在试验结束点采集血样，处死大鼠且取出组织(通常为脑和脊椎)用于后面的试验。
对于人体B1受体表达的放射自显影分析，将从转基因大鼠取出的组织在干冰粉中冷冻，并且在-70℃储存。分别在20TM下用低温恒温器(Leica，CM3050)制备脑冠切片和脊椎的横向切片。将冷冻切片储存在-70℃下。为了分析，冷冻的切片在室温(RT)下加热15分钟，在没有放射性配体的缓冲液中于室温下预培养15分钟。预培养后，将切片转移到培养缓冲液内，并且RT下培养90分钟。总的结合，非特异的和特异的，是通过在含有0.3nM[H-3]DALK的缓冲液内培养来测定的。相邻切片用于测定非特异性结合，将其在含有0.3nM[H-3]DALK和200nM的对人体B1缓激肽受体具有高亲和力和特异性的非肽受体拮抗剂的缓冲液内培养。培养90分钟后，切片在缓冲液内洗涤3次，每次3分钟，在DIH2O中于4℃下漂洗30秒，随后用吹风机于RT下干燥。将切片置于富士成像平板，并且在RT下暴露1周。平板用FujiPhosphorImager BAS 5000扫描，图像用MCID M5软件分析。
对于匀浆基础的结合试验，35mg的冷冻大脑(脑皮质或小脑)或脊椎用Polytron在大体积的冰冷试验缓冲液(20mM HEPES，120mMNaCl，5mMKCl，pH 7.4)中匀浆，并且转移到两个冷冻离心管内。为了使膜沉淀，将管在75,000xg下在预冷至4℃的转鼓内离心10分钟。弃去上清液并且各管用20ml冰冷的缓冲液漂洗，随后将上述沉淀在冰冷的试验缓冲液内匀浆。将匀浆合，加入到含有放射性示踪剂和20pM的用35S标记的非肽人体B1受体拮抗剂的管内，各管内含有0.5ml的室温试验缓冲液。非特异性结合通过将匀浆加入到含有放射性示踪剂和100nM未标记非肽人体B1受体拮抗剂的管内来测定。在设定的时间点(1，2，4，6，8，10分钟)，三个管内的内容物分别用25mm GF/B滤器过滤，该滤器在0.05％Triton X-100中预浸渍。过滤步骤通过加入4ml冰冷试验缓冲液分别到三个同等试样的管内进行，将内容物倾至滤器上，并且各滤器用4ml冰冷缓冲液洗涤2次。采用Hoeffer FH 225V过滤集管进行过滤。非特异性结合管在完成6个时间点后进行类似的过滤。将滤器转移至5ml闪烁瓶内，并且在3ml Beckman Ready Safe闪烁液中浸渍10小时后计数。
计算各时间点的特异性结合(总cpm-非特异性cpm)，缔合的斜率通过线性回归来测定。药物处理动物的受体占据通过下述公式测定％占据率＝(1-(斜率药物/斜率载体))×100斜率药物是药物处理过的动物的缔合速率线的斜率；斜率载体是对载体处理过的动物测定的斜率。
表达人体缓激肽B1受体的转基因大鼠公开在PCT申请公报WO03/016495中。
所用的缩写除非另外说明，下列缩写在说明书中具有指出的含义BOC(boc)＝叔丁基氧基羰基；DCM＝二氯甲烷；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；EDC或EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺HCl；eq.＝当量；ES(或ESI)-MS＝电子喷射电离-质谱；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；FAB-MS＝快速原子轰击-质谱；HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物；HPLC＝高压液体色谱；LCMS＝液体色谱/质谱；LHMDS＝二(三甲基甲硅烷基)氨化锂；Me＝甲基；MeOH＝甲醇；MHz＝兆赫兹；NEt3＝三乙胺；NMR＝核磁共振；Ph＝苯基；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；式I的化合物可以按照下列举例的路线制备。在路线1中，利用Suzuki反应在芳族硼酸衍生物(1)或适当的硼酸酯衍生物与芳族卤化物(2)之间、于三芳基膦如三苯基膦和金属催化剂如乙酸钯的存在下，合成该联苯衍生物(3)。所得氰基联苯中间体(3)随后用氢和金属如阮内镍，在适当溶剂中催化还原为苄基胺衍生物(4)。该胺衍生物(4)此后用标准肽偶联试剂组合例如EDCI/HOBt、在适当溶剂如THF中与酸(5)偶联，得到(6)。该Boc保护基此后在酸如HCl的作用下、在适当溶剂如MeOH中脱除，得到铵盐，那么由该铵盐利用适当碱如氨水和适当溶剂如氯仿可以获得游离碱衍生物(7)。该胺衍生物(7)随后与羧酸或羧酸等同物反应生成标题化合物(Ia)。或者，(7)的酸-盐可以用于最终的反应生成标题化合物(Ia)，条件是加入适当的碱，如三乙胺。
路线1 和路线1(续) 或者，如路线2例举的，在用适当保护基如Boc将伯胺保护后，苄基胺衍生物(8)用钯催化剂在适当溶剂中，如二甲基亚砜处理得到频哪醇硼酯(10)。该硼酯(10)采用Suzuki反应条件与芳基卤化物衍生物(2)偶联得到(11)。联苯(11)经Boc脱除和肽偶联的标准程序与环丙基羧酸(5)反应得到化合物(12)。N-末端Boc基团用氯化氢的后续脱除和该胺盐酸盐与羧酸或羧酸等同物在适当碱如三乙胺存在下的反应，得到标题化合物(Ib)。
路线2 路线2(续)
或者，如路线3示例的，按照路线2制备的N-Boc保护的化合物(12)用强酸如HC1脱保护，并且所得盐用氨水在适当溶剂如氯仿中被转化为相应游离碱，得到胺(15)。该胺随后用过量烷基碘化物(I-R1)在适当溶剂如THF中，于酸清除剂如三乙胺的存在下，在高温下烷基化得到(16)，以及二-烷基化物质。仲胺(16)随后通过与羧酸或羧酸等同物反应转化为标题化合物，得到(Ie)。
路线3 或者，如路线4所示，按照已知方法(K.Burgess等，J.Org.Chem.，575931-5936(1992))，将丙二酸二叔丁酯制成衍生物(17)。N-Boc基团用甲磺酸按照L.S.Lin等Tetrahedron Lett.，417013-7016(2000)所述方法除去，得到胺(18)。使该胺与羧酸或羧酸等同物在适当肽偶联条件下反应生成(19)。该叔丁基酯随后用酸如TFA在适当溶剂如DCM中裂解，得到酸(20)。按照路线2制备的苄基胺(11a)随后与酸(20)利用适当系列的肽偶联试剂如EDCI/HOBt偶联，生成标题化合物(If)。(If)得到式I的其他化合物的进一步反应可以采用本领域技术人员熟知的方法完成。例如，可以通过水解脱除乙酰基，得到相应的醇；该醇可以通过用磺酰氯处理转化为相应的磺酸酯，该磺酸酯通过用卤化物源处理可以转化为相应的卤化物。这些和其他官能的转化得到式I的化合物公开在典型有机化学教科书中，例如March的高等有机化学Reactions，Mechanisms，和Structure，5thEd.，John Wiley&Sons，2000。
路线4 或者，如路线5举例说明的，按照已知方法(K.Burgess等，J.Org.Chem.，575931-5936(1992))，丙二酸二叔丁酯反应得到衍生物(21)。N-Boc基团用酸如TFA，在适当溶剂如DCM中脱除。使该胺与羧酸或羧酸等同物在适当肽偶联条件如EDCI/HOBt/NEt3下反应生成(22)。按照路线2制备的苄基胺(11a)随后在适当非质子溶剂如DMF中、于20-100℃的温度下打开内酯(22)，生成标题化合物(Ig)。(Ig)进一步生成其他标题化合物的反应可以利用上述本领域技术人员熟知的方法完成。
路线5 参考实施例1(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-羟基-1，1′-联苯-4-基)乙烷铵(ethanaminium)溴化物的制备。0℃下，向(1R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙烷铵氯化物(14.24g，55.95mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液内加入二(叔丁基)二碳酸酯(17.98g，82.40mmol)和三乙胺(8.256g，81.58mmol)。溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压下浓缩得到(1R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体，得到与理论相符的质子NMR光谱。
上述化合物(26.42g，83.03mmol)，二(pinacolato)二硼(31.63g，0.1246mol)，乙酸钾(24.45g，0.2491mol)和[1，1′-二(二苯基膦)-二茂铁]钯(II)二氯化物(0.265g，0.362mmol)在80mL DMSO中的混和物在90℃和N2下加热3小时。此后该混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机萃取物，用Na2SO4干燥，减压下过滤并浓缩。残余物进行硅胶色谱并用含0-10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到(1R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]乙基氨基甲酸叔丁基酯，其为米色固体，得到与理论相符的质子NMR光谱。
氩气下将上述化合物(7.00g，19.164mmol)，三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(1.755g，1.916mmol)，三环己基膦(1.344g，4.791mmol)和碳酸铯(7.493g，22.997mmol)加入到烘干烧瓶中。向其中加入二噁烷(50mL)并且随后加入1-溴-3-氟-2-甲氧基苯(4.912g，23.956mmol)。该混悬液在85℃下加热12小时。将该反应经C盐过滤并真空浓缩。残余物吸附到硅胶上，并通过快速色谱用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱进行纯化，生成(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯。低分辩质谱(M+H+)＝364.2。
将上述化合物(5.75g，15.822mmol)溶解在CH2Cl2并冷却至-78℃。向该溶液加入三溴化硼成为在CH2Cl2中的1M溶液(31.645mL，31.645mmol)，并且随后使其升至25℃。16小时后，该反应再次冷却至-78℃并用甲醇(500mL)猝灭，减压下浓缩生成标题化合物。低分辩质谱(M+H+-NH3)＝233.2。
参考实施例21-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷羧酸的制备。将1-羧基环丙烷铵氯化物(0.980g，7.124mmol)悬浮在甲醇(14mL)中，随后加入三乙胺(1.514g，14.960mmol)。向该混悬液加入三氟乙酸乙酯(1.113g，7.836mmol)，在25℃下搅拌。16小时后，该反应用1N盐酸猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，减压下过滤并浓缩生成标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ12.76(s，1H)，9.94(s，1H)，1.38-1.44(m，2H)，1.08-1.14(m，2H)。
参考实施例31-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]环丙烷羧酸化合物用氯化锂(1∶1)的制备。将三乙胺(7.026g，69.44mmol)加入到1-(乙氧基羰基)环丙烷铵氯化物(11.50g，69.44mmol)，嘧啶-5-羧酸(8.617g，69.44mmol)，EDC(13.312g，69.44mmol)和HOAT(0.945g，69.44mmol)在CH2Cl2(125mL)中的混悬液内，并且搅拌16小时。将反应吸附在二氧化硅上，通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱生成乙基1-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]-环丙烷羧基酯，其为白色固体.低分辩质谱(M+H+)＝236.2。
向在CH3CN/MeOH(1∶1，200mL)中的上述化合物(13.50g，57.39mmol)加入1N氢氧化锂溶液(60mL，60mmol)，搅拌16小时。该反应通过加入1N盐酸(60mL，60mmol)猝灭，并减压下浓缩同时加热生成标题化合物，其为白色。低分辩质谱(M+H+)＝208.1。
提供下列实施例举例说明本发明，但本发明不限于这些实施例的细节。化合物采用下列命名ACD/Name version 4.53(AdvancedChemistry Development Inc.1994-2000)。地址90 Adelaide StreetWest，Toronto，Ontario，M5H 3V9，Canada。
实施例13，3′-二氟-4′-{[({1-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯 将三乙胺(1.036g，10.24mmol)加入到参考实施例3的化合物(2.556g，10.24mmol)、(4-溴-2-氟苯基)甲烷铵氯化物(2.463g，10.24mmol)、EDC(1.963g，10.24mmol)和HOAT(0.418g，3.072mmol)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌溶液内。1小时后，该反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压下过滤并浓缩生成黄色固体。该固体通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇/CH2Cl2洗脱生成N-(1-{[(4-溴-2-氟苄基)氨基]羰基}环丙基)嘧啶-5-甲酰胺，其为白色固体。低分辩MS(M+H+)＝393.03。
在氩气下，将上述化合物(0.050g，0.127mmol)，二(pinacolato)二硼(0.039g，0.153mmol)，二氯[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.009g，0.013mmol)和乙酸钾在烘干烧瓶中混和。向这些固体加入DMSO(1mL)并将该反应于90℃下加热。2小时后，该反应用乙酸乙酯稀释，用水(3x)洗涤，用盐水(1x)洗涤，再用水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，减压下过滤并浓缩得到固体。用硅胶色谱纯化该固体，用7％甲醇/CH2Cl2洗脱得到N-[1-({[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]氨基}羰基)环丙基]嘧啶-5-甲酰胺，其为固体。低分辩质谱(M+H+)＝441.2。
在氩气下，将上述化合物(1.200g，2.73mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(0.315g，0.273mmol)和磷酸钾(0.382g，1.80mmol)在烘干的试管中混和。向这些固体加入1-溴-3-氟-2-甲氧基苯(1.118g，545mmol)。将其悬浮在DMSO(20mL)并加热至110℃。16小时后，该反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到油。该油通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇/CH2Cl2洗脱，生成N-[1-({[(3，3′-二氟-2′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)甲基]氨基}-羰基)环丙基]嘧啶-5-甲酰胺，其为固体。低分辩MS(M+H+)＝439.2。
向上述化合物(0.575g，1.311mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液内，在-78℃加入三溴化硼在CH2Cl2(1.971g，7.87mmol)中的1M溶液，并且使其升至室温。48小时后，将该反应冷却至0℃，用甲醇猝灭，减压下浓缩得到固体。该固体通过反相色谱利用95/5 H2O/CH3CN-5/95H2O/CH3CN的梯度进行纯化。产物冷冻干燥生成N-[1-({[(3，3′-二氟-2′-羟基-1，1′-联苯-4-基)甲基]氨基}羰基)环丙基]嘧啶-5-甲酰胺，其为固体。低分辩质谱(M+H+)＝425.2。
向上述化合物(0.090g，0.212mmol)和三乙胺(0.164g，1.272mmol)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液内在-78℃下加入三氟甲磺酸酐(0.120g，0.424mmol)。使其升至室温。2小时后该反应用CH2Cl2稀释，倾入水中。分离有机萃取物，用硫酸钠干燥，减压下过滤并浓缩生成标题化合物，其为固体。低分辩MS(M+H+)＝557.1。
实施例23，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯
将参考实施例1的化合物(0.838g，2.537mmol)，1-[(三氟乙酰基)氨基]-环丙烷羧酸(0.500g，2.537mmol)，EDC(0.486g，2.537mmol)和HOAT(0.345g，2.537mmol)混和。向其中加入1∶1比例的CH3CN/CH2Cl2(25mL)，随后加入三乙胺(0.257g，2.537mmol)。16小时后，真空浓缩该反应得到固体。通过硅胶色谱对其进行纯化，其中用7％甲醇/CH2Cl2洗脱，分离出N-[(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-羟基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺。高分辩质谱C20H17F5N2O3理论值429.1232，实测值429.1187。
将上述化合物(0.100g，0.233mmol)和三乙胺(0.060g，0.466mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中，并冷却至-78C。向该溶液加入三氟甲磺酸酐(0.072g，0.257mmol)。30分钟后，该反应用饱和碳酸氢盐溶液猝灭，且升至25℃。用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥萃取物，减压下过滤并浓缩得到固体。该固体通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物。高分辩质谱C21H16F8N2O5S理论值561.0725，实测值561.0729.1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.80(s，1H)，8.30(d，J＝7.4Hz，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.44-7.55(m，2H)，7.32-7.42(m，2H)，5.24(qn，J＝7.4Hz，1H)，1.41(d，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.38(m，2H)，0.92-1.08(m，2H)实施例33，3′-二氟-4′-((1R)-1-{[(1-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}环丙基)羰基]氨基}乙基)-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯
将N-[(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-羟基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟乙酰基)氨基]-环丙烷甲酰胺(1.930g，4.51mmol)和三乙胺(2.912g，22.53mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中并冷却至-78C。向该溶液加入三氟甲磺酸酐(2.225g，7.885mmol)。30分钟后，该反应用饱和碳酸氢盐溶液猝灭并在25℃下加热。用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥萃取物，减压下过滤并浓缩得到固体。将该固体悬浮在6N盐酸(10mL)中并加热至90℃。1.5小时后将该反应倾入饱和碳酸氢盐水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，减压下过滤并浓缩得到固体。该固体随后通过反相色谱，采用95/5 H2O/CH3CN-5/95H2O/CH3CN的梯度进行纯化。将产物冷冻干燥生成标题化合物，其为固体。高分辩质谱C20H16F8N2O6S2理论值597.0395，实测值597.0392。1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)δ10.10(s，1H)，7.81(d，J＝7.3Hz，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.40-7.52(m，2H)，7.33-7.43(m，2H)，5.21(qn，J＝7.3Hz，1H)，1.44-1.49(m，2H)，1.41(d，J＝7.3Hz，3H)，1.17-1.24(m，2H)。
实施例43，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基甲磺酸酯
将N-[(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-羟基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟乙酰基)-氨基]环丙烷甲酰胺(0.040g，-0.093mmol)和三乙胺(0.019g，0.187mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)，并冷却至-78℃。向该溶液加入甲磺酰氯(0.012g，0.103mmol)，将该反应搅拌16小时。该反应减压下浓缩，用甲醇稀释，通过反相色谱采用95/5 H2O/CH3CN-5/95 H2O/CH3CN的梯度进行纯化。将产物冷冻干燥生成标题化合物，其为固体。高分辩质谱C21H19F5N2O5S理论值507.1076，实测值507.1002。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.79(s，1H)，8.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.54(m，3H)，7.30-7.39(m，3H)，5.23(qn，J＝7.5Hz，1H)，2.99(s，1H)，1.42(d，J＝7.5Hz，3H)，1.32-1.38(m，2H)，0.92-1.06(m，2H)。
实施例55-氯-3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯 向N-[(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-羟基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺(125mg，0.292mmol)在乙酸(1ml)中的溶液内加入N-氯琥珀酰亚胺(39mg，0.292mmol)，并且将该溶液加热至90℃2小时。此后，该混合物真空浓缩，通过柱色谱纯化，用0-10％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，得到N-[(1R)-1-(5′-氯-3，3′-二氟-2′-羟基-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺。低分辩质谱(M+H+)＝462.9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.34(m，3H)，7.12(dd，1H，J＝9.9和2.4Hz)，7.08(s，1H)，6.98(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.6Hz)，5.38-5.51(br，1H)，5.23(quin，1H，J＝7.2Hz)，1.55-1.70(m，2H)，1.52(d，3H，7.2Hz)和1.08-1.21(m，2H)ppm。
以类似于实施例2的方式，采用N-[(1R)-1-(5′-氯-3，3′-二氟-2′-羟基-1，1’-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺，得到标题化合物，其为固体。高分辩质谱1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.10(brs，1H)，7.52(dd，1H，J＝2.5和9.7Hz)，7.46(dd，1H，J＝5和9.7Hz)，7.46(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝1.7和8.0Hz)，7.26(dd，1H，J＝1.7和11.3Hz)，7.18(d，1H，J＝9.2Hz)，5.26(quin，1H，J＝7.0Hz)，1.46(d，3H，J＝7.0Hz)，1.34-1.45(m，2H)和1.01-1.16(m，2H)ppm。
下列化合物以类似于实施例4所述方式制备。
实施例143-氯-3′-氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯 将(1R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(10.04g，31.55mmol)溶解在乙酸乙酯中，并用氯化氢气体处理。沉淀白色固体，且混悬液在减压下浓缩，生成(1R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-乙烷铵氯化物，其为白色固体，它无需进一步纯化就可使用。低分辩质谱(M+H+-NH3)＝201.1。
将(1R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙烷铵氯化物(16.50g，64.83mmol)，1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷羧酸(12.78g，64.83mmol)，EDC(12.43g，64.83mmol)和HOAT(4.41g，32.41mmol)溶解在二甲基甲酰胺(100mL)中。向该溶液加入三乙胺(6.56g，64.83mmol)。6小时后，该反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压下过滤并浓缩生成固体。该固体通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇/CH2Cl2洗脱，生成N-[(1R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-乙基]-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺，其为白色固体。低分辩质谱(M+H+)＝399.0。
将上述化合物(6.0g，15.11mmol)，二(pinacolato)二硼(4.60g，18.13mmol)，乙酸钾(4.45g，45.32mol)和[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]-钯(II)二氯化物(1.234g，1.511mmol)在DMSO(30ml)中的混和物在90℃和N2下加热1小时。随后使该混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配。有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压下过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，其中用0-100％EtOAc和CH2Cl2洗脱，得到N-{(1R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-乙基}-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺，其为褐色固体。低分辩质谱(M+H+)＝445.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，1H，7.5Hz)，7.46(d，1H，11.5Hz)，7.23(t，1H，7.5Hz)，6.90(br s，1H)，6.61(br d，1H)，5.20(qn，1H)，1-53-1.67(m，2H)，1.48(d，3H，7.0Hz)和1.06-1.18(m，2H)ppm。
将上述化合物(2.00g，4.50mmol)溶解在甲醇(5mL)中。向该溶液加入浓盐酸(5mL)。3小时后，该反应用DMF稀释，通过反相色谱纯化，其中采用95/5 H2O/CH3CN-5/95 H2O/CH3CN的梯度。将产物冷冻干燥，生成3-氟-4-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]-环丙基}羰基)氨基]乙基}苯基硼酸，其为白色固体。低分辩质谱(M+H+)＝363.1。
将三乙胺(2.87g，28.36mmol)加入到3-氯苯-1，2-二醇(1.025g，7.09mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液内。将其冷却至-78℃，加入三氟甲磺酸酐(4.00g，14.18mmol)，使该反应升至室温。1小时后，该反应用碳酸氢钠的饱和水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，减压下过滤并浓缩得到油，随后吸附到硅胶上。它通过快速色谱进行纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，生成2-氯-6-{[(三氟甲基)-磺酰基]氧基}苯基三氟甲磺酸酯，其为油。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(t，J＝8.4Hz，1H)在氩气下，将3-氟-4-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-苯基硼酸(0.050g，0.138mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(0.016g，0.014mmol)和磷酸钾(0.035g，0.166mmol)加入到烘干烧瓶中。将2-氯-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基三氟甲磺酸酯(0.068g，1.66mmol)在二噁烷(0.33M)中的溶液加入到固体中，并加热至90℃。3小时后，该反应用甲醇稀释，过滤和通过反相色谱纯化，其中采用95/5H2O/CH3CN-5/95 H2O/CH3CN的梯度。将产物冷冻干燥生成标题化合物，其为固体。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.80(s，1H)，8.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76-7.83(m，1H)，7.56-7.63(m，2H)，7.50(t，J＝8Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.6Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝8Hz，J＝1.5Hz，1H)，5.23(qn，J＝7.5Hz，1H)，1.41(d，J＝7.5Hz，3H)，1.29-1.39(m，2H)，0.92-1.07(m，2H)。
实施例153′-氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-2-{[(三氟-甲基)磺酰基]氧基}-1，1′-联苯-3-基三氟甲磺酸酯
在氩气下，将3-氟-4-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-苯基硼酸(0.050g，0.138mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.013g，0.014mmol)和碳酸铯(0.054g，0.166mmol)加入到烘干烧瓶内。将2-氯-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基三氟甲磺酸酯(0.068g，1.66mmol)在二噁烷中的溶液(0.33M)和三叔丁基膦(0.007g，0.035mmol)在二噁烷中的溶液(1.65M)加入到该固体，并在85℃下加热。1.5小时后，该反应用甲醇稀释，过滤和通过反相色谱纯化，其中采用95/5H2O/CH3CN-5/95 H2O/CH3CN的梯度。将产物冷冻干燥，生成标题化合物，其为固体。高分辩质谱C22H16F10N2O8S2理论值691.0261，实测值691.0275。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.80(s，1H)，8.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.86-7.92(m，1H)，7.76-7.81(m，2H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝11Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.9Hz，J＝1.7Hz，1H)，5.24(qn，J＝7.4Hz，1H)，1.41(d，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.37(m，2H)，0.92-1.08(m，2H)。
实施例16(1-(3-氟-4-{(1R)-1-[({1[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-萘基三氟甲磺酸酯
将1-溴-2-萘酚(2.0g，8.97mmol)溶解在THF(20mL)中，将该溶液在冰浴内冷却至0度。将NaH加入其中(矿物油的60％分散体，430mg10.8mmol)，随后加入MeI(1.2mL，19.6mmol)，出现起泡沉淀。将该反应混合物加热回流过夜，冷却至室温，并且向其中滴加水直至起泡沉淀。该反应混合物用EtOAc稀释，有机层用水和盐水各洗1次，用硫酸钠干燥，过滤，并减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，其中用10％-50％EtOAc/己烷洗脱，得到1-溴-2-甲氧基萘，其为固体。LC/MS(ES MS，M+H+实测值238)，质子NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(s，3H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.42(t，J＝7Hz，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.8(dd，J＝9Hz，2H)，8.2(d，J＝8.6Hz，1H)在密封管内，将N-{(1R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基}-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺(1g，2.25mmol)，1-溴-2-甲氧基萘(534mg(2.25mmol)，碳酸铯(1.47g 4.5mmol)，和二(三叔丁基膦)钯(0)(6mg 0.1mmol)在无水二噁烷(4mL)中于90℃下搅拌过夜。该反应冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水各洗涤1次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，其中用0％-50％EtOAc/己烷洗脱。得到N-{(1R)-1-[2-氟-4-(2-甲氧基-1-萘基)苯基]乙基}-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷-甲酰胺LC/MS(ES MS，M+H+实测值475)，质子NMR(400MHz，CDCl3)δ1.2(m，J＝2.4Hz，2H)，1.58(d，J＝6.8Hz，3H)，1.7(m，J＝2.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，5.33(q，J＝7.2Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.08-7.19(m，3H)，7.34(m，3H)，7.47(m，J＝4.5Hz，1H)，7.81(m，J＝5Hz，1H)，7.9(d，J＝9Hz，1H)。
将上述化合物(800mg(1.7mmol)溶解在DCM(5ml)中。将该溶液冷却至-78℃，滴加BBr3(3.39ml的1.0M溶液，在DCM中)，连续搅拌16小时。该反应在减压下浓缩。加入MeOH(5mL)，在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，其中用5％-75％EtOAc/己烷洗脱，得到N-{(1R)-1-[2-氟-4-(2-羟基-1-萘基)苯基]乙基}-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺。LC/MS(ES MS，M+H+实测值461)，质子NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(m，2H)，1.58-1.7(m，5H)，5.09(s，1H)，5.33(q，J＝8.1Hz，1H)，6.61(b，1H)，6.88(s，1H)，7.02-7.2(m，2H)，7.3-7.4(m，3H)，7.44-7.48(t，J＝7.7Hz，2H)，7.81(d，J＝9.1Hz，2H)将上述化合物(50mg 0.109mmol)溶解在2ml的DCM中，并加入TEA(0.02mL(.141mmol)。将该反应混合物冷却至-78℃，加入三氟甲磺酸酐(0.028mL 0.163mmol)。10分钟后，该反应升至室温，且用饱和碳酸氢钠猝灭。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，其中用5％-70％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。LC/MS(ES MS，M+H+实测值593)，质子NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(m，2H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.69(m，2H)，5.3(q，J＝7.1Hz，1H)，6.6(b，1H)，6.87(d，J＝11Hz，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.3-7.69(m，5H)，7.96(t，J＝8.5Hz，2H)。
实施例17N-(1-{[((1R)-1-{3，3′-二氟-2′-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)氨基]-羰基}环丙基)嘧啶-5-甲酰胺 向2-溴-6-氟苯胺(500mg，2.631mmol)在吡啶(2ml)中的溶液内加入甲磺酸酐(1.35g，7.78mmol)，并且将该混合物加热至70℃3小时。该溶液用1.0N HC1调至pH＝1，用CH2Cl2(2×40ml)萃取。合并的有机萃取物用1.0N HCl(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，真空下过滤并浓缩，得到二甲磺酸化产物。将该物质溶解在甲醇(20ml)中并用1.0NNaOH(10ml)处理45分钟。此后，该溶液用1.0N HCl(12ml)酸化，在CH2Cl2(50+25ml)和盐水(10ml)之间分配。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，真空下过滤并浓缩。该残余物通过柱色谱纯化，其中用0-100％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱，得到N-(2-溴-6-氟苯基)-甲磺酰胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.47(m，1H)，7.16(d，1H，J＝12.5Hz)，7.14-7.17(m，1H)，6.22(br s，1H)和3.27(s，3H)ppm。
向上述化合物(142mg，0.530mmol)在甲醇(2ml)中的溶液内加入1.0N存在于己烷中的三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷(1ml，1mmol)，并搅拌3小时。此后，再加入三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷(1ml，1mmol)，且再连续搅拌24小时。所得溶液真空浓缩，残余物通过柱色谱纯化，其中用25-100％CH2Cl2/己烷梯度洗脱，得到N-(2-溴-6-氟苯基)-N-甲基-甲磺酰胺。低分辩质谱(M+H+)＝282.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，1H，J＝8.1Hz)，7.11-7.26(m，2H)，3.26(s，3H)和3.12(s，3H)ppm。
将上述化合物(74mg，0.262mmol)，叔丁基(1R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(92mg，0.262mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg，0.026mmol)，碳酸铯(85mg，0.262mmol)和1.0M三叔丁基膦(63μl，0.063mmol)在二噁烷(0.5ml)中溶液的混悬液在85℃下加热1小时。此后，该反应混和物用EtOAc(5ml)和NH4Cl(1ml)水溶液稀释，并且经Gelman Acrodisc过滤。分配滤液，并将水层用EtOAc(3ml)反萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，真空下过滤并浓缩。残余物通过柱色谱纯化，其中用0-20％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到{3，3′-二氟-2′-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}甲基氨基甲酸叔丁基酯。低分辩质谱(M+H+)＝327.17(-Boc)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.44(m，2H)，7.12-7.24(m，4H)，4.95(br s，1H)，4.41(br s，2H)，3.08(s，3H)，2.87(s，3H)和1.46(s，9H)ppm。
向上述化合物(68mg，0.159mmol)在EtOAc(2ml)中的冷却溶液内吹入HC1气体共2分钟。该混和物在0℃下搅拌10分钟，随后使其升至室温。所得混和物真空浓缩，得到{3，3′-二氟-2′-[甲基-(甲基磺酰基)氨基]-1，1’-联苯-4-基}甲烷铵氯化物。低分辩质谱(M+H+)＝327.17。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.7(br s，3H)，7.77(t，1H，J＝7.8Hz)，7.33-7.40(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.12-7.23(m，3H)，4.31(br s，2H)，3.05(s，3H)和2.88(s，3H)ppm。
向上述化合物(33mg，0.091mmol)，1-[(嘧啶-5-基羰基)-氨基]环丙烷羧酸化合物与氯锂(1∶1)(23mg，0.091mmol)，EDC(17mg，0.091mmol)和HOAT(12mg，0.091mmol)的溶液内加入三乙胺(13μl，0.091mmol)，并在室温下搅拌3天。此后，再加入EDC(17mg，0.091mmol)和三乙胺(13ul，0.091mmol)，并且连续搅拌30分钟。该混和物用DMF(0.75ml)稀释，且在Gilson LC上用VYDAC C18柱纯化，用5-95％含水乙腈洗脱。冷冻干燥所需馏分，得到N-(1-{[({3，3′-二氟-2′-[甲基(甲基-磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}甲基)氨基]羰基}环丙基)嘧啶-5-甲酰胺，其为白色固体。高分辩质谱C24H24F2N5O4S理论值516.1512，实测值516.1508。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.38(s，1H)，9.32(s，1H)，9.21(s，2H)，8.62(t，1H，J＝5.9Hz)，7.45-7.53(m，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.18-7.25(m，3H)，4.39(d，2H)，J-5.9Hz)，3.04(s，3H)，2.85(s，3H)，1.37-1.43(m，2H)和1.05-1.09(m，2H)ppm。
实施例18N-(1-{[({3，3′-二氟-2′-[(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}甲基)氨基]羰基}-环丙基)嘧啶-5-甲酰胺 本标题化合物按照类似于实施例17所述的方式制备。高分辩质谱C23H22F2N5O4S理论值502.1368，实测值502.1363。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.37(s，1H)，9.31(s，1H)，9.25(s，1H)，9.21(s，2H)，8.62(t，1H，J＝5.8Hz)，7.21-7.48(m，6H)，4.38(d，2H，5.8Hz)，2.66(s，3H)，1.40(q，2H，3.4Hz)和1.07(q，2H，3.4Hz)ppm。
实施例19N-{(1R)-1-[2′-({[4-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基}氨基)-3，3′-二氟联苯-4-基]乙基}-1-[(三氟-乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺 本标题化合物按照类似于实施例17所述的方式制备。MS(M+H+626.3)实施例20N-{1-[({[2′-(1，1-二氧桥-1，2-噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-3，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基]甲基}氨基)羰基]-环丙基}嘧啶-5-甲酰胺 将2-溴-1-氟-3-甲氧基苯(200mg，0.975mmol)，1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物(264mg，1.951mmol)，铜(62mg，0.975mmol)和碳酸钾(270mg，1.951mmol)混和，并加热至170C达5小时。此后，将该混合物悬浮在甲醇(15ml)中，并涡旋18小时。该混合物经Gelman Acrodisc过滤且真空蒸发。所得残余物在EtOAc(2×10ml)和NH4Cl(5ml)水溶液之间分配。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，真空下过滤并浓缩。残余物通过柱色谱纯化，其中用0-10％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物。低分辩质谱(M+H+)＝260.1。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(dt，1H，J＝8.1和4.3Hz)，6.69-6.77(m，2H)，3.88(s，3H)，3.75-8.74(m，1H)，3.65(dq，1H，J＝4.6，6.0和14Hz)，3.24(dd，2H，J＝5.6和7.4Hz)，3.27(quin，2H，J＝6.1Hz)和1.78-1.90(m，2H)ppm。
向在干冰/丙酮浴中冷却的上述化合物(58mg，0.224mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液加入三溴化硼(224ul，0.224mmol)，室温下搅拌过夜。此后，该混合物用甲醇(3×5ml)处理，真空浓缩，得到2-(1，1-二氧桥-1，2-噻嗪烷-2-基)-3-氟酚。低分辩质谱(M+H+)＝246.16。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(dd，1H，J＝8.4和15Hz)，6.81(d，1H，J＝8.4Hz)，6.70(t，1H，10Hz)，3.82-3.90(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.26-3.34(m，1H)，2.34-2.43(m，2H)，1.94-2.08(m，1H)和1.77-1.89(m，1H)ppm。
向在干冰/丙酮浴中冷却的上述化合物(58mg，0.236mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液内依次加入三乙胺(82μl，0.473mmol)和三氟甲磺酸酐(40ul，0.236mmol)，并在-78℃下搅拌10分钟，随后升至室温。该溶液用饱和NaHCO3水溶液处理，且用CH2Cl2(2×2ml)萃取。合并的萃取液真空浓缩，并通过柱色谱纯化，用25-100％CH2Cl2/己烷梯度洗脱，得到2-(1，1-二氧桥-1，2-噻嗪烷-2-基)-3-氟苯基三氟甲磺酸酯。低分辩质谱(M+H+)＝246.16。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(dt，1H，J＝5.5和8.4Hz)，7.20-7.24(m，1H)，7.11(d，8.4Hz)，4.08-4.18(m，1H)，4.49-3.57(m，1H)，3.35-3.44(m，1H)，3.23-3.32(m，1H)，2.30-2.46(m，2H)，1.98-2.13(m，1H)和1.84-1.94m，1H)ppm。
将上述化合物(60mg，0.159mmol)，(1R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.159mmol)，四(三苯基-膦)钯(18mg，0.016mmol)和磷酸钾(23mg，0.106mmol)在DME(0.5ml)中于Ar下混和，加热至70℃达18小时。此后，将该混合物悬浮在EtOAc(5ml)和饱和NH4Cl(1ml)水溶液中，并且涡旋2分钟。该混悬液经Gelman Acrodisc过滤。分配滤液，且水层用EtOAc(3ml)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，真空下过滤并浓缩。残余物通过柱色谱纯化，其中用0-5％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱，得到[2′-(1，1-二氧桥-1，2-噻嗪烷-2-基)-3，3′-二氟-1，1’-联苯-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯。低分辩质谱(M+H+)＝353.13(-Boc)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(t，1H，J＝7.9Hz)，7.34(dt，1H，J＝5.4和8.2Hz)，7.10＝7.24(m，4H)，4.96(br s，1H)，4.42(d，2H，J＝5.5Hz)，3.47-3.56(m，mlH，3.32-3.41(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，2.86-2.95(m，1H)，2.14-2.34(m，2H)，1.65-1.80(m，1H)，1.46(s，9H)和1.33-1.46(m，1H)ppm。
上述化合物以类似于实施例18的方式用于制备标题化合物。高分辩质谱C26H26F2N5O4S理论值542.1668，实测值542.1661。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.37(s，1H)，9.32(s，1H)，9.21(s，2H)，8.62(1H，6.1Hz)，7.33-7.49(m，3H)，7.16-7.24(m，3H)，4.38(d，2H，6Hz)，4.42-5.58(m，1H)，3.10-3.24(m，1H)，2.7-2.8(m，1H)，2.3-2.6(m，1)，1.96-2.16(m，2H)，1.54-1.66(m，1H)，1.41(q，2H，J＝4Hz)，1.26-1.39(m，1H)和1.07(q，2H，J＝4Hz)ppm。
实施例21N-[(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-{[(三氟甲基)磺酰基]甲基}-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟-乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺 -10℃下，向2-氯-6-氟苄基醇(0.50g，3.1mmol)在醚(5mL)中的溶液内加入三氟甲磺酰氯，随后加入三乙胺(0.411mL，3.88mmol)和亚磷酸三甲基酯(0.458mLm，3.88mmol))在乙醚(5mL)中的混合物。将所得混和物在室温下搅拌16小时，随后在乙醚和水之间分配。有机萃取物用HCl水溶液(0.5N)、饱和NaHCO3水溶液洗涤，且干燥(MgSO4)。真空蒸发溶剂，得到2-氯-6-氟苄基三氟甲烷亚磺酸酯，其为油。1HNMR(400MHz，CDCl3)2δ7.38(1H，dt，J＝6和8Hz)7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.08(1H，dt，J＝1，8Hz)，5.53(1H，dd，J＝1.8和11.1Hz)，5.30(1H，dd，J＝0.7和11.1Hz)ppm。
向上述化合物(0.9g，3.25mmol)在乙腈(12mL)中的溶液内加入2，6-二甲基吡啶(0.71mL)，并且将该混合物加热回流48小时。使该反应冷却至室温并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在乙醚中，用0.5M HC1水溶液、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，真空蒸发。残余物通过快速色谱纯化，用己烷-含50％乙醚的己烷进行梯度洗脱，得到1-氯-3-氟-2-{[(三氟甲基)磺酰基]甲基}苯，其为油。1HNMR(400MHz，CDCl3)2δ7.40(1H，dt，J＝6和8Hz)7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.08(1H，dt，J＝1，8Hz)，4.80(s，2H)ppm。
向上述化合物(91mg，0.34mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液内加入三叔丁基膦(0.025mL的1.65M溶液，在二噁烷中，0.04mmol)。向该溶液加入Pd2(dba)3(15.7mg，0.0017mmol)，Cs2CO3(134mg，0.41mmol)，随后加入(1R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.36mmol)，将所得混悬液在80℃下加热24小时。该反应冷却至室温，用DMF(4mL)稀释，过滤。所得滤液通过反相HPLC C-18纯化，用5∶95％-95∶5％乙腈含0.1％TFA的水进行梯度洗脱，冷冻干燥后得到(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-{[(三氟甲基)磺酰基]甲基}-1，1′-联苯-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。低分辩质谱M+-t-BocNH＝363。
上述化合物(33mg，0.068mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液用HC1气体在0℃下处理。5分钟后，真空蒸发溶剂，得到(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-{[(三氟甲基)磺酰基]甲基}-1，1′-联苯-4-基)乙烷铵氯化物。低分辩质谱MH+＝380。
向上述化合物(26mg，0.062mmol)，1-[(三氟乙酰基)氨基]-环丙烷羧酸(1.5mg，0.069mmol)，HOAT(9.4mg，0.069mmol)在DMF(1mL)中的溶液内加入EDC(13.2mg，0.069mmol)和三乙胺(0.026mL，0.187mmol)。该反应在室温下搅拌16小时，用DMF(1mL)稀释，通过反相HPLC C-18纯化，用5∶95％-95∶5％乙腈含有0.1％TFA的水进行梯度洗脱，得到标题化合物，冷冻干燥后得到固体。高分辩质谱C22H18F8N2O4S MH+实测值559.0951理论值559.0933。1H NMR(400MHz，CDCl3)2δ7.48(1H，dt，J＝6和8Hz)7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12-7.05(2H，m)，7.07m(1H，s)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，5.26(1H，qn，J＝7Hz)，4.61(s，2H)，1.64(2H，m)，1.15(2H，m)ppm。
实施例22N-[(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟-乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺 将N-{(1R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基}-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺(1.50g，3.377mmol)，2-溴-6-氟苯胺(401ul，3.545mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(309mg，0.338mmol)，碳酸铯(1.10g，3.377mmol)和在二噁烷(491ul，0.810mmol)中的1.65M三叔丁基膦悬浮在二噁烷(15ml)，吹入氩气进行脱气并加热至90℃15分钟。此后，该混合物经Gelman Acrodisc过滤且滤器用EtOAc(10ml)和甲醇(20ml)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，残余物通过柱色谱纯化，其中用0-100％EtAOc/CH2Cl2梯度进行洗脱，得到N-[(1R)-1-(2′-氨基-3，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺。低分辩质谱(M+H+)＝428.2。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.79(s，1H)，8.28(d，1H，J＝7.6Hz)，7.48(t，1H，J＝8.2Hz)，7.19-7.26(m，2H)，7.02-7.09(m，1H)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，6.61-6.68(m，1H)，5.22-5.29(m，1H)，1.45-1.57(m，2H)，1.42(d，3H，J＝7.1Hz)和0.93-1.08(m，2H)ppm。
将上述化合物(50mg，0.117mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液用干冰/丙酮浴冷却，且随后依次用二异丙基乙基胺(41ul，0.234mmol)和三氟甲磺酸酐(20ul，0.117mmol)处理，此后升至室温并搅拌4小时。所得混和物用甲醇稀释，过滤和通过反相色谱纯化，其中用5-95％CAN水溶液梯度。合并所需馏分且冷冻干燥，得到标题化合物，其为白色固体。高分辩质谱C21H17F8N3O4S理论值560.0885，实测值560.0884。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.10(s，1H)，7.52(dt，1H，J＝5.7和8.1Hz)，7.41(t，1H，J＝8.1Hz)，7.26-7.33(m，2H)，7.21(dd，IH，J＝1.7和8.1Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.7和11.5Hz)，7.14-7.24(m，1H)，5.26(quin，1H，J＝7.3Hz)，1.46(d，3H，J＝6.9Hz)，1.34-1.45(m，2H)，1.08-1.15(m，1H)和1.01-1.07(m，1H)ppm。
实施例23N-(1-{[((1R)-1-{3，3′-二氟-2′-[(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)氨基]羰基}-环丙基)嘧啶-5-甲酰胺 向N-[(1R)-1-(2′-氨基-3，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺(174mg 0.407mmol)在甲醇(2ml)中的溶液内加入1.0NNaOH(2ml，2mmol)且室温下搅拌4天。该混合物在真空下浓缩为2ml的体积，用二氯甲烷(2×10ml)萃取。合并的萃取液用水(1ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空除去溶剂，得到1-氨基-N-[(1R)-1-(2′-氨基-3，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]环丙烷甲酰胺。低分辩质谱(M+H+)＝332.3。
向上述化合物(123mg，0.371mmol)在DMF(2ml)中的溶液加入5-嘧啶羧酸(46mg，0.371mmol)，HOAT(51mg，0.371mmol)，三乙胺(38mg，0.371mmol)和EDC(71mg，0.371mmol)，并且将该混合物搅拌18小时。该混合物直接在Gilson LC上使用Waters PrepPak纯化，用5-95％CAN水溶液梯度在20分钟内洗脱。将所需馏分冷冻干燥，将所得无定形固体溶解在CH2Cl2中，用Na2CO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空除去溶剂，得到N-[1-({[(1R)-1-(2′-氨基-3，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基)乙基]氨基}羰基)环丙基]嘧啶-5-甲酰胺标题化合物。低分辩质谱(M+H+)＝438.3。
向上述化合物(27mg，0.062mmol)在吡啶(500ul)中的溶液内加入甲磺酸酐(22mg，0.123mmol)，加热至70℃达2小时。向该混和物加入附加的甲磺酸酐(33mg，0.186mmol)并加热至70℃达18小时。将该混合物真空下浓缩，所得油在Gilson LC系统上用Jupiter柱(10u，C18，300)纯化，且用5-95％CAN水溶液梯度洗脱。两种标题化合物和二甲磺酸盐副产物通过冷冻干燥相应的馏分来分离得到。将二甲磺酸盐溶解在甲醇中并用1.0N NaOH处理，按照上述方法再纯化，得到额外的标题化合物，其为无定形固体。低分辩质谱(M+H+)＝516.3。
1H NMR(400MHz，(CD3OD)δ9.33(s，1H)，9.29(s，1H)，9.24(s，2H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.28-7.16(m，4H)，5.34(quintet，J＝7.1Hz，1H)，2.73(s，3H)，1.59-1.50(m，2H)，1.50(d，J＝7.1Hz，2H)和1.24-1.11(m，2H)ppm。
实施例23AN-(1-{[((1R)-1-{3，3′-二氟-2′-[([35S]甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)氨基]羰基}环丙基)嘧啶-5-甲酰胺将N-(1-{[((1R)-1-{2′-氨基-3，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基}乙基)氨基]羰基}环丙基)嘧啶-5-甲酰胺(9mg，0.02mmol)溶解在吡啶(10uL)中。常压下在二氯甲烷中蒸馏[35S]甲磺酰氯(40mCi)达到体积为约50uL且加入到胺溶液内。该反应混合物在室温下陈化2小时，用乙酸乙酯(10mL)稀释，并且用10％碳酸氢钠水溶液(2×5mL)萃取。浓缩有机相，残余物通过制备HPLC(Zorbax RX C8，25/75 A/B-30/70 A/B，A＝CH3CN，B＝0.1％TFA)纯化。分离后，示踪剂通过制备HPLC(Luna C8，25/75 A/B-32.5/67.5 A/B，A＝CH3CN，B＝0.1％TFA)进一步纯化，得到75uCi的标题化合物。示踪剂的鉴定是通过在HPLC(Zorbax SB-苯基55/45MeOH/0.1％HC1O4)上与可信标准品共洗脱来确认的。
实施例24N-[(1R)-1-(2-氟-4-{1-[(三氟甲基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基}苯基)乙基]-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺 在密封管内，将N-{(1R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基}-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺(250mg，0.563mmol)，8-溴喹啉(117mg，0.563mmol)，碳酸铯(367mg，1.13mmol)，和二(三叔丁基膦)钯(0)(10mg，0.03mmol)在1mL的无水二噁烷中在90℃下搅拌过夜。该反应混合物冷却至室温并用w/EtOAc稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压下浓缩。粗原料通过硅胶色谱纯化，其中用10％-95％EtOAc/己烷洗脱，得到(N-[(1R)-1-(2-氟-4-喹啉-8-基苯基)乙基]-1-[(三氟乙酰基)-氨基]环丙烷甲酰胺。ES MS，M+H+实测值475。质子NMR(400MHz，CDCl3)δ1.2(m，J＝2.4Hz，2H)，1.58(d，J＝6.8Hz，3H)，1.7(m，J＝2.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，5.33(q，J＝7.2Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.08-7.19(m，3H)，7.34(m，3H)，7.47(m，J＝4.5Hz，1H)，7.81(m，J＝5Hz，1H)，7.9(d，J＝9Hz，1H)。
将上述化合物(40mg，0.09mmol)溶解在1ml的1∶1 EtOH/EtOAc中，并且向该溶液吹入10分钟的N2。加入10％Pd-C催化剂(2mg，0.016mmol)，再次向该混合物吹入10分钟。安装上氢气气囊，将该反应搅拌16小时。向该混合物吹入氮气，经C盐过滤，用2.0M NH3的MeOH溶液洗涤，并且滤液在减压下浓缩。粗原料通过硅胶色谱纯化，其中用10％-95％EtOAc/己烷洗脱，得到N-{(1R)-1-[2-氟-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)苯基]乙基}-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺。ES MS，M+H+实测值450。
将上述化合物(40mg)溶解在1ml的二氯甲烷中，并且加入三乙胺(0.014mL，1.1equiv)。将该溶液冷却至-78℃且缓慢加入三氟甲磺酸(triflic)酐(0.018mL，1.3equiv)。30分钟后，加入另一份的1.3当量的三氟甲磺酸酐。再经30分钟后，将该溶液升至室温，该反应用饱和碳酸氢钠猝灭。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压下浓缩，并且进行硅胶色谱，其中用5％-75％EtOAc/己烷洗脱。通过制备TLC在1mm平板上进一步分离，其中用10％Et2O/DCM作为洗脱剂，得到标题化合物。ES MS，M+H+实测值582.质子NMR(400MHz，CDCl3)δ1.1(m，2H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.65(m，2H)，1.9(m，1H)，2.5(m，1H)，2.8(m，2H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，5.25(q，J＝7Hz，1H)，6.6(d，J＝8.2Hz，1H)，6.8(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03-7.09(m，2H)，7.31-7.35(m，2H)。
权利要求
1.式I的化合物和其药学可接受盐 其中R1和R2独立选自氢和C1-4烷基；R3a和R3b独立选自氢和任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基；R4a和R4b独立地选自氢，卤素，和任选地被1-4个选自下列的基团取代的C1-4烷基卤素，ORa，OC(O)Ra，S(O)kRd，OS(O)2Rd，和NR1R2，或R4a和R4b与它们两者相连的碳原子一起构成任选地被1-2个选自下列的基团取代的外向环亚甲基任选地被1-5个卤素取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基；R5选自(1)C1-6烷基，它任选地被1-5个独立选自下列的基团取代卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，CORa，SO2Rd，CO2Ra，OC(O)Ra，NRbRc，NRbC(O)Ra，NRbC(O)2Ra，C(O)NRbRc，C3-8环烷基，(2)C3-8环烷基，它任选地被1-5个独立选自卤素，硝基，氰基和苯基的基团取代，(3)C3-6炔基，(4)任选地被羟基乙基取代的C2-6链烯基，(5)(CH2)k-芳基，它任选地被1-3个独立选自下列的基团取代卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，C(O)2Ra，C1-4烷基和C1-3卤代烷基；(6)(CH2)k-杂环，其任选地被1-3个独立选自卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代，其中该杂环选自(a)5员杂芳环，它含有选自N、O和S的环杂原子，并且任选地含有至多3个附加环氮原子，其中该环任选地苯并-稠合；(b)含有1-3个环氮原子的6员杂芳环及其N-氧化物，其中该环任选地苯并-稠合；和(c)5-或6员非芳族杂环环，其选自四氢呋喃基，5-氧代-四氢呋喃基，2-氧代-2H-吡喃基，6-氧代-1，6-二氢哒嗪基，(7)C(O)2Ra，和(8)C(O)NRbRc；R6a选自(1)-OSO2R8，(2)-NR8aSO2R9，和(3)-C(R8b)(R8c)SO2R9；R6b，R6c和R6d独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)OSO2R8，(4)任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(5)氰基，(6)硝基，(7)ORa，和(8)CO2Ra，或当与相邻碳原子连接时R6c和R6d与它们相连的碳原子一起构成5-至8-员饱和或不饱和环；R7选自(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)硝基，(5)ORa，(6)CO2Ra，(7)C(O)NRbRc，和(8)任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，R8选自(1)任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(2)任选地被1-3个独立选自下列的基团取代的(CH2)k-芳基卤素，硝基，氰基，NRaC(O)Ra，ORa，SRa，CO2Ra，C1-4烷基，C1-3卤代烷基和NRbRc，(3)NRbRc，和(4)氢；R8a选自氢，任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，卤素，和CO2Ra，或当R6a和R6b与相邻原子连接时，R8a和R6b共同构成5-或6-员环；R8b和R8c独立选自氢，任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，卤素，氰基，硝基，CO2Ra和ORa；R9选自(1)任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(2)任选地被1-3个独立选自下列的基团取代的芳基卤素，硝基，氰基，NRa(C)ORa，ORa，SRa，CO2Ra，C1-4烷基和C1-3卤代烷基，和(3)(CH2)k-芳基，其任选地被1-3个独立选自下列的基团取代卤素，硝基，氰基，NRaC(O)Ra，ORa，SRa，C(O)2Ra，C1-4烷基和C1-3卤代烷基，或R8a和R9与它们所连的原子一起构成5-至8-员杂环环；Ra，Rb和Rc独立地选自(1)氢，(2)任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(3)任选地被1-3个选自下列的基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，OH，C1-4烷氧基，C3-6环烷基和C1-4烷基，其任选地被1-5个卤素原子取代，和(4)C3-6环烷基，或Rb和Rc与它们所连的氮原子一起构成4-，5-，或6员环，其任选地含有选自N，O和S的附加杂原子；或Rb和Rc与它们所连的氮原子一起构成环状亚酰胺；Rd选自(1)任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(2)C1-4烷氧基，(3)任选地被1-3个选自下列的基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，OH，C1-4烷氧基，C3-6环烷基和C1-4烷基，其任选地被1-5个卤素原子取代，和(4)氢；X选自CH和N；Y选自C和S＝O；和k选自0，1和2。
2.权利要求1的化合物，其中R5选自嘧啶基和C1-6烷基，其任选地被1-5个独立选自卤素的基团取代。
3.权利要求1的化合物，其中Y是C。
4.权利要求1的化合物，其中R6a是OSO2R8并且R8选自2，2，2-三氟乙基，三氟甲基，甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基，苄基，和二甲基氨基；或R6a是NHSO2R9并且R9是甲基或三氟甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R6b选自氢，氟，和氯。
6.权利要求1的化合物，其具有式I(2) 其中X是N或CH，R3a是H或C1-4-烷基，R7是氢或卤素，R5，R6a，R6b和R6c具有与权利要求1所述相同的定义。
7.权利要求6的化合物，其中R6a是NHSO2R9；R9是任选地被1-5个卤素原子取代的C1-4-烷基，R6b是卤素，和R6c是氢或卤素。
8.权利要求10的化合物，其中R6a是OSO2R8；R8选自甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，苄基，二甲基氨基，2，2，2-三氟乙基，和苯基；R6b是氢或卤素，和R6c是氢或卤素。
9.权利要求10的化合物，其中R5是嘧啶基或任选地被1-5个独立选自卤素的基团取代的C1-4-烷基。
10.一种化合物，选自3，3′-二氟-4′-{[({1-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]甲基}-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯，3，3′-二氟-4′-((1R)-1-{[(1-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}环丙基)羰基]氨基}乙基)-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯，1-({[(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1，1′-联苯-4-基)乙基]氨基}羰基)-环丙烷铵三氟乙酸盐，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基甲磺酸酯，5-氯-3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基乙磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基丙烷-1-磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基丙烷-2-磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基苯磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基苯基甲磺酸酯3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基二甲基氨基磺酸酯，3，3′-二氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基2，2，2-三氟乙磺酸酯，3-氯-3′-氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-基三氟甲磺酸酯，3′-氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-2-{[(三氟-甲基)磺酰基]氧基}-1，1′-联苯-3-基三氟甲磺酸酯，N-(1-{[((1R)-1-{3，3′-二氟-2′-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)氨基]-羰基}环丙基)嘧啶-5-甲酰胺，N-(1-{[({3，3′-二氟-2′-[(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}甲基)氨基]羰基}-环丙基)嘧啶-5-甲酰胺，N-{1-[({[2′-(1，1-二氧桥-1，2-噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-3，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基]甲基}氨基)羰基]-环丙基}嘧啶-5-甲酰胺，N-[(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-{[(三氟甲基)磺酰基]甲基}-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟-乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺，N-[(1R)-1-(3，3′-二氟-2′-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)乙基]-1-[(三氟-乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺，和N-(1-{[((1R)-1-{3，3′-二氟-2′-[(甲基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}乙基)氨基]羰基}-环丙基)嘧啶-5-甲酰胺。
11.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1的化合物和药学可接受载体。
12.权利要求1的化合物或其药学可接受盐在制备用于疼痛和炎症的治疗或预防的药物中的用途。
13.权利要求30的用途，其中该疼痛是带状疱疹后神经病，骨关节炎疼痛或牙齿疼痛。
全文摘要
N－(磺酰氧基联芳基甲基)氨基环丙烷甲酰胺衍生物是缓激肽B1拮抗剂或反相激动剂，其用于治疗或预防与缓激肽B1通道有关的症状，如疼痛和炎症。
文档编号A61K31/44GK1832922SQ200480022661
公开日2006年9月13日 申请日期2004年8月3日 优先权日2003年8月7日
发明者N·J·安东尼, R·戈麦斯, S·M·乔利, J·J·林, 苏达世 申请人:默克公司