专利名称：晶形1呋喃硝胺氢氯化物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及称为呋喃硝胺(ranitidine)氢氯化物的药物化合物及其特定晶形体的制备和离析。
呋喃硝胺的化学名称为N-[2-[[[5-[(二甲基-氨基)-甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺，其化学结构式为 呋喃硝胺氢氯化物盐作为治疗溃疡病的药物已得到了广泛的应用。
据有关的专利技术文献报道，呋喃硝胺氢氯化物以两种不同的晶形存在，晶形1和晶形2。1986年4月1日公布的授予Crookes(转让给Glaxo Grop limited)的加拿大专利No.1，202，638，描述了已经商品化的晶形2呋喃硝胺氢氯化物的制备和特性。在该专利文献中，披露了将呋喃硝胺溶于含有HCl的工业甲基化酒精中，然后向该溶液中加入乙酸乙酯，经沉淀和结晶后，生成晶形1呋喃硝胺氢氯化物。该专利文献中还披露了按上述方法制备的晶形1呋喃硝胺氢氯化物的过滤性能和干燥性能不稳定，并且从生产的观点看来，晶形2呋喃硝胺氢氯化物具有更多的优点和更好的性能。据报道，晶形2呋喃硝胺氢氯化物是通过适当地选择结晶方法制得的。其中之一为将其游离碱溶于羟基溶剂如2-丙醇中，并用盐酸处理该溶液，然后在高温下通过向溶液中加入更多的2-丙醇使其结晶析出。另一种方法是将晶形1呋喃硝胺氢氯化物在温热下溶于甲醇或乙醇中，然后通过冷却使晶形2盐结晶析出，可选择地同时向溶液中加入抗溶剂(anti-solvent)或加入晶形2呋喃硝胺氢氯化物晶体作晶种。
本发明提供了一种新的制备晶形1呋喃硝胺氢氯化物的结晶方法。而晶形2呋喃硝胺氢氯化物通常通过其在醇中的沉淀和结晶制备。
根据本发明，我们发现，如果呋喃硝胺氢氯化物从含有一种或多种低级脂肪醇和一种芳香烃的混合溶剂的溶液中结晶析出(其中所述的混合溶剂是由低级脂肪醇和芳香烃按特定的比例配制的)，同时向该溶液中加入纯晶形1呋喃硝胺氢氯化物晶体作为晶种，得到的晶体经红外和X射线粉末衍射分析，确定为纯晶形1呋喃硝胺氢氯化物。另外，根据本发明方法制备的晶形1呋喃硝胺氢氯化物具有良好的过滤和干燥稳定性。
因此，本发明提供一种制备晶形1呋喃硝胺氢氯化物的方法，该方法包括将呋喃硝胺氢氯化物溶于一混合溶剂中制成溶液，所述的混合溶剂包括至少一种C1-C4链烷醇和一种C6-C10芳香烃，链烷醇与芳香烃的体积比为从1∶1至1∶2，并且在溶液中有作为晶种的纯晶形1呋喃硝胺氢氯化物晶体存在下，引发晶形1呋喃硝胺氢氯化物从所述溶液中结晶析出。
本发明方法中优选的芳香烃为甲苯。
在室温下，呋喃硝胺游离碱易溶于低级链烷醇中，但呋喃硝胺的氢氯化物盐在链烷醇中的溶解度很小。因此，根据本发明方法的优选操作方式为，将游离碱溶于混合溶剂中制成溶液，然后向该溶液中加入适量的盐酸，所述盐酸优选是以溶于一种低级链烷醇，如所述的混合溶剂中的一种链烷醇，中形成的溶液的形式加入，以使在混合溶剂的溶液中原位生成呋喃硝胺氢氯化物盐。每当量游离碱所用酸量优选为0.8到1.15当量，更优选为从0.95到1.0当量。在作为晶种的晶形1呋喃硝胺氢氯化物晶体存在下，当溶液中生成氢氯化物盐时，晶形1呋喃硝胺氢氯化物同时结晶析出。当氢氯化物盐生成时，借助溶液搅拌和冷却能加速结晶过程。
本发明方法所使用的链烷醇优选为乙醇和异丙醇，更优选为乙醇。
游离碱生成呋喃硝胺氢氧化物盐的反应是放热反应，反应过程中，溶液的粘度增加。因此，在反应进行时，优选是用额外的同类溶剂混合物或异丙醇稀释溶液，以使溶液易于搅拌。所用溶剂的特定的体积比参照结晶之初时的溶剂体积比。虽然稀释会使混合溶剂的体积比不同于上述特定的比例，但结晶一旦开始，纯晶形1呋喃硝胺就不断结晶析出。优选是在室温下操作，并避免操作过程中温度升高到40℃以上。
根据本发明，优选是用异丙醇对结晶产品进行最后的洗涤。在室温以下，晶形1呋喃硝胺氢氯化物很难溶于异丙醇中。根据本发明方法制备的产品，经异丙醇洗涤后，其外观大大改善。
当然，上述过程中最好使用无水试剂和溶剂，并在惰性气氛中，如在氮气氛中进行。
参见以下实施例，对本发明方法作进一步的说明。这些实施例仅仅是用于说明本发明。
实施例1所有操作均在氮气氛中进行，并且所有的试剂和溶剂均不含水。
在一定氮气流量下，将106g(纯度为85%，0.29摩尔)的呋喃硝胺游离碱溶于130ml乙醇中，并用240ml甲苯稀释。在室温并搅拌下，将晶形1呋喃硝胺氢氯化物晶体作为晶种加入该溶液中，然后向该溶液中加入32ml(0.29摩尔)8.9M的盐酸在乙醇中的溶液。搅拌反应混合物至生成粘性悬浮液时，用50ml，1∶1.5的乙醇/甲苯混合物稀释。搅拌1小时后，向该溶液中加入200ml异丙醇。反应混合物再搅拌1小时，然后过滤，得到的滤饼用异丙醇洗涤三次，每次异丙醇用量为100ml，在50℃并真空状态下干燥滤饼，得到95g(90%)的近于纯白的产品。红外分析证实产品为纯晶形1呋喃硝胺氢氯化物。
实施例2在室温下及在晶形1呋喃硝胺氢氯化物晶体存在下，将含有9.5gHCl(0.26摩尔)的50ml盐酸在乙醇中的溶液加入到100g呋喃硝胺游离碱(纯度为85%，0.27摩尔)在525ml，乙醇/甲苯比为1∶2的混合溶剂中的溶液中。搅拌1小时后，向该溶液中加入100ml的1∶1.5的乙醇/甲苯混合液。再搅拌1小时后，向该溶液中加入200ml的异丙醇。将得到的淤桨再搅拌1小时，然后过滤。用异丙醇洗涤滤饼，得到85g接近纯白的固体，经红外及X射线粉末衍射分析证实所得固体为纯晶形1呋喃硝胺氢氯化物。
实施例3在氮气氛中，将49g(0.14摩尔)粗呋喃硝胺游离碱溶于102ml异丙醇中。然后用150ml的甲苯进行稀释。将溶液于冰浴中冷至10℃。向其中加入晶形1呋喃硝胺氢氯化物晶体，然后再加入47.6ml(10摩尔)、2.12M的HCl在异丙醇中的溶液。生成的产物为油状物。将该混合物搅拌过夜，然后将生成的固体物过滤，得到的滤饼用500ml异丙醇洗涤，在50℃及真空下，将滤饼干燥，得到32g(65%)纯晶形1呋喃硝胺氢氯化物。
权利要求
1.制备晶形1呋喃硝胺氢氯化物的方法，包括将呋喃硝胺氢氯化物溶于一混合溶剂中制成溶液，其中所述的混合溶剂包含至少一种C1-C4链烷醇和一种芳香烃，链烷醇与芳香烃的体积比为1∶至1∶2；在作为晶种的纯晶形1呋喃硝胺氢氯化物晶体存在下，引发晶形1呋喃硝胺氢氯化物从所述的溶液中结晶析出。
2.如权利要求1所述的方法，包括预先向呋喃硝胺游离碱或呋喃硝胺可溶性盐于所述混合溶剂中的溶液中加入盐酸。
3.如权利要求2所述的方法，其中每摩尔当量的游离碱中加入0.8至1.15摩尔当量的盐酸。
4.任一前述权利要求所述的方法，其中芳香烃为甲苯。
5.任一前述权利要求所述的方法，其中链烷醇为乙醇或丙醇及其混合物。
6.任一前述权利要求所述的方法，在结晶之初，其中链烷醇和芳香烃的体积之比为1∶1.5。
7.任一前述权利要求所述的方法，包括另外的和最后的用异丙醇洗涤所生成的晶形1呋喃硝胺氢氯化物的步骤。
8.任一前述权利要求所述的方法，其中链烷醇为乙醇。
全文摘要
在作为晶种的纯晶形1呋喃硝胺氢氯化物晶体存在下，呋喃硝胺氢氯化物从其混合溶剂中的溶液中结晶析出，就得到晶形1呋哺硝胺氢氯化物。其中所述的混合溶剂包括1份体积的至少一种低级链烷醇如乙醇和1-2份体积的一种C
文档编号C07D307/52GK1098720SQ93109329
公开日1995年2月15日 申请日期1993年8月10日 优先权日1991年12月20日
发明者尼高依·坦高, 麦戈里克·杰弗里·戴维, 安特扎克·卡西米尔, 廷德尔·詹姆斯·洛恩·安东尼 申请人:多坎化学有限公司