婴儿配方食品的制作方法

专利名称：：婴儿配方食品的制作方法
技术领域：
：本发明涉及营养补充剂和配方食品(formulas)，尤其是含有长链多不饱和脂肪酸(“LC-PUFA”)来源、唾液酸来源和胆固醇来源的强化(enriched)婴儿配方食品。其中，组合物可以用于给足月婴儿和早产儿(termandpreterminfants)两者提供增强的神经发育、胃肠道保护和免疫功能。相关技术的描述因为其营养组成和免疫益处，长期以来认为人乳对于足月婴儿是理想的喂养。人乳含有新生儿生长和发育所需的全部营养素。人乳的三种重要成分包括LC-PUFA、唾液酸和胆固醇。总地参见Jensen，HandbookofMilkComposition(AcademicPress1995)。人乳含有平均约50％的能量来自脂肪。这等于约67kcal/dl或约3.7g/dl脂肪。多数脂肪包括各种甘油酯、磷脂、胆固醇酯和复合脂质中的脂肪酸。通常油酸占总脂肪酸的约30至35wt％。通常，约15-19％的脂肪酸是LC-PUFA。参见Putnam等，Theeffectofvariationsindietaryfattyacidsonthefattyacidcompositionoferythrocytephosphatidylcholineandposphatidylethanolamineinhumaninfants，AmJClinNutr1982；36106-114。这些中，二十二碳六烯酸和花生四烯酸各自的含量为总脂肪酸的约0.05％至2.8wt％和约0.3至1.0wt％，且产后降低。在全世界范围内，二十二碳六烯酸和花生四烯酸各自平均为约0.35wt％(12mg/dl)和0.6％(21mg/dl)。总地参见Jensen，HandbookofMilkComposition，表XI，pp.509-510(AcademicPress1995)；Tomarelli，DietaryFatRequirementsinHealthandDevelopment中的Suitablefatformulationsforinfantfeeding，(J.Beare-Rodgers编辑)，AmericanOilChemistsSociety；Harzer等，Changingpatternsofhumanmilklipidsinthecourseofthelactationandduringtheday，AmJClinNutr1983年4月；37(4)612-21；Boersma等，VitaminE，liquidfractions，andfattyacidcompositionofcolostrum，transitionalmilk，andmaturemilkaninternationalcomparativestudy，AmJClinNutr1991年5月；53(5)1197-204。人乳中，唾液酸以不同的唾液酸糖缀合化合物(sialoglycoconjugatecompounds)如寡糖、糖脂和糖蛋白存在，而不是以游离形式存在。人乳含有约0.3-1.5mg/ml的唾液酸。结合寡糖的唾液酸占人乳中含有的总唾液酸的约75％-或约200至1800mg/L。发现人乳中含有的大多数唾液酸是唾液酸乳糖形式的，唾液酸乳糖是由乳糖和唾液酸形成的寡糖。乳的糖蛋白中的唾液酸量为约100至500mg/L，通过12周的哺乳期降至约70mg/L。参见Carlson，N-acetylneuraminicacidconcentrationsinhumanmilkoligosaccharidesandglycoproteinsduringlactation，AmJClinNutr.1985年4月；41(4)720-6。奶中，神经节苷脂主要以单唾液酸神经节苷脂3(GM3)和二唾液酸神经节苷脂(GD3)存在，神经节苷脂是含有唾液酸的糖脂。在哺乳期中，人乳中的GM3浓度升高，而GD3浓度降低。人乳中神经节苷脂占唾液酸的约1％或更少，且在哺乳期的头几个月中充分降低。参见Nakano等，Sialicacidinhumanmilkcompositionandfunctions，ActaPaediatrTaiwan2001年1月-2月；42(1)11-7。人乳还含有10-20mg/dl的固醇，且大部分由胆固醇组成。参见Jensen，Lipidsinhumanmilk-Compositionandfatsolublevitamins，TextbookofGastronterologyinInfancy(Lebenthal等，第2版)，pp.57-208；Kallio等，Cholesterolanditsprecursorsinhumanmilkduringprolongedexclusivebreast-feeding，AmJClinNutr1989年10月；50(4)782-5。一个研究报道了平均胆固醇含量在产后0至4天为36.0mg/dl，5至9天为19.7mg/dl，10至30天为19.0mg/dl。参见Boersma等，VitaminE，liquidfractions，andfattyacidcompositionofcolostrum，transitionalmilk，andmaturemilkaninternationalcomparativestudy，AmJClinNutr1991年5月；53(5)1197-204。在某种程度上将LC-PUFA、唾液酸和胆固醇掺入婴儿配方奶粉(infantmilkformula)中。总地参见Jensen，HandbookofMilkCompodition(AcademicPress1995)，pp.835-855。申请人是U.S.专利No.6,306,908的共同发明者，其说明了LC-PUFA在降低坏死性小肠结肠炎中是有用的。然而，为早产儿设计的配方是否应当补充LC-PUFA，包括花生四烯酸(“AA”，204n-6)和/或二十二碳六烯酸(“DHA”，226n-3)已经成为目前婴儿营养中最有争议的问题之一。总地参见Carlson，U.S.专利No.6,306,908。研究还表明了将低含量的唾液酸掺入婴儿配方食品中。参见Carlson，N-acetylneuraminicacidconcentrationsinhumanmilkoligosaccharidesandglycoproteinsduringlactation，AmJClinNutr.1985年4月；41(4)720-6；Martin-Sosa等，Sialyloligosaccharidesinhumanandbovinemilkandininfantformulasvariationswiththeprogressionoflactation，JDairySci2003年1月；86(1)52-9(发现婴儿配制食品没有含足够量的唾液酸寡糖)；Wang等，Concentrationanddistributionofsialicacidinhumanmilkandinfantformulas，AmJClinNutr2001年10月；74(4)510-5(发现大多数配方中唾液酸含量＜成熟人乳中发现的25％)；PanXL&Izumi，Variationofthegangliosidecompositionsofhumanmilk，cow’smilkandinfantformulas，EarlyHumDev2000年1月；57(1)25-31(发现较后的人乳中主要的神经节苷脂，GM3(27.7％)，只是初乳、牛奶和婴儿配方食品中的次要成分(各自为3.3、2.8和0.4-2.6％))。研究者建立了这样的理论当哺乳喂养不可能时，分娩后的头几天推荐补充含有唾液酸的糖缀合物的婴儿配方食品。原理是婴儿早期几个月中的最佳营养参照标准是人乳。参见Carlson，Humanmilknonproteinnitrogenoccurrenceandpossiblefunctions，AdvPediatr.1985；3243-70；Sanchez-Diaz，Acriticalanalysisoftotalsialicacidandsialogycoconjugatecontentsofbovinemilk-basedinfantformulas，JPediatrGastroenterolNutr1997年4月；24(4)405-10。然而，根据发明者的知识，还没有产生这样的含有这样含量唾液酸的产品。通常以较小的量将胆固醇掺入婴儿配方食品中。例如，一个研究报道了胆固醇浓度低于人乳3至35倍的配方。参见Huisman等，Triglycerides，fattyacids，sterols，mono-anddisaccharidesandsugaralcoholsinhumanmilkandcurrenttypesofinfantformulamilk.EurJClinNutr1996年4月；50(4)255-60。本发明者之前的工作已经显示喂养人乳婴儿的总血浆胆固醇显著高于用配制食品喂养婴儿的，和较高组合的低密度和非常低密度脂蛋白(“LDL-VLDL”)含量。参见Carlson等，Effectofinfantdietswithdifferentpolyunsaturatedtosaturatedfatratiosoncirculatinghigh-densitylipoproteins，JPediatrGastroenterolNutr.1982；1(3)303-9。Gaull的U.S.专利No.4,303,692教导了含有胆固醇的婴儿配方，配方中的胆固醇比人乳中发现的胆固醇浓度低20％至高20％。尽管人乳含有LC-PUFA、唾液酸和胆固醇，没有婴儿配方食品已经将这些原料的组合以人乳中的量或接近人乳中的量掺入单一配方中。本发明涉及以这样的方式包括LC-PUFA、尤其是AA和DHA、唾液酸、胆固醇的营养补充剂。发明简述本发明的另一目的是提供营养补充剂。本发明的再一目的是提供婴儿配方食品，其含有人乳范围内的LC-PUFA、唾液酸和胆固醇。优选实施方案的详述本发明涉及“婴儿配方食品”。本领域技术人员将容易理解婴儿配方食品的意思。如果起初是浓缩物或粉末形式，当稀释或重建成准备喂养状态时，通常婴儿配方食品含有约10-35g/L的蛋白质；20-50g/L的脂质；60-110g/L的碳水化合物和其它各种成分如维生素、矿物质、纤维、乳化剂等等。术语“婴儿配方食品”包括本领域技术人员公知的所谓“早产”和“足月”配方。为了理解婴儿奶粉的成分及其制备方法的目的，在此引入以下的U.S.专利作为参考(1)Prieto等的U.S.专利No.6,146,670；(2)Carlson的U.S.专利No.6,080,787；(3)Masor等的U.S.专利No.5,492,899；(4)Borschel等的U.S.专利No.5,021,245；(5)Katz等的U.S.专利No.5,234,702；(6)Masor等U.S.专利No.5,602,109；(7)Kyle等U.S.专利No.5,492,938；(8)Mahmoud的U.S.专利No.4,670,268；(9)Clandinin等的U.S.专利No.4,670,285等；(10)Gaull的U.S.专利No.4,303,692；(11)Mueller等的U.S.专利No.4,216,236；(12)Peng的U.S.专利No.3,798,339，(13)Tomarelli等的U.S.专利No.3,452,560；和(14)Gyorgy的U.S.专利No.2,694,640。可购得的实例婴儿配方食品包括ENFAMIL、PROSOBEE、PREGESTIMIL、PORTAGEN、NUTRAMIGEN、LOFENALAC、LACTOFREE、GERBER、ALACTA、O-LAC、PROLOSAC(MeadJohnsin&Company，Evansville，Indiana)、SIMILAC、ISOMIL(RossLaboratories，Columbus，Ohio)、SMA、NURSOY、WYSOY、INFASOY、BONNAMAYORCITOS、STARMIL(WyethLaboratories，Philadelphia，Pa)、ALPREM、SOYALAC、FOLLOW-UP、GOODSTART(NestleCarnation)、NENATAL、PREMATALAC、AMMIRON、NUTRILON、NUTRI-SOJA、FARILON、COW&GATE、CAMELPOW、NENATAL、PEPTI-JR(Nutricia/Cow&Gate，Netherlands)，和PREAPTAMIL、APTAMIL、MILUMIL、LEMIEL、NEKTARMIL、HN-25、GES-45、SOM、PREGOMIN(Milupa，Germany)。本发明的合成婴儿配方食品包括LC-PUFA来源、唾液酸来源和胆固醇来源。这三种成分中的每种优选以对应于天然人乳中的含量包含于婴儿配方食品中。A.长链多不饱和脂肪酸来源脂肪酸是羧酸并基于碳链的长度和饱和特征来分类。短链脂肪酸具有2至约6个碳且通常是饱和的。中链脂肪酸具有约6至约14个碳，且通常也是饱和的。长链脂肪酸具有16至24个或更多碳，也可以是饱和的或不饱和的。长链脂肪酸中，可以存在一个或多个不饱和点，各自产生术语“单不饱和的”和“多不饱和的”。如在此所用的，术语“长链多不饱和脂肪酸”(LC-PUFA)意思是具有至少两个碳-碳双键(多不饱和的)的二十或更多碳原子的脂肪酸。脂肪酸中双键的数目和位置通过常规的命名法来命名。例如，花生四烯酸(“AA”或“ARA”)具有20个碳的链长和在第6个碳开始具有4个双键。结果，称为“204n-6”。相似地，二十二碳六烯酸(“DHA”)具有22个碳的链长，从甲基端的第三个碳开始具有6个双键，并因此命名为“226n-3”。其它重要的LC-PUFA是这样的脂肪酸AA和DHA这些生物合成途径中前体，例如，n-6途径中的亚油酸(182n-6)、γ-亚麻酸(linolenicacid)(183n-6)和二同型(dihomo)-γ-亚麻酸(203n-6)，以及n-3途径中的α-亚麻酸(183n-3)、stearidonic(184n-3)、二十碳四烯酸(eicosatetraenoic)(204n-3)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic)(205n-3)和docosapentapenoic(226n-3)。较少普遍的LC-PUFA是已知的并列于Carlson等的U.S.专利No.6,080,787的表I和IV，和Jensen的表XI中(pp.509)，将其引入作为参考。最优选的LC-PUFA是20和22碳的代谢物，尤其是AA和DHA。自然界中通常发现脂肪酸作为与醇酯化的酰基。甘油酯是这样的一个或多个脂肪酸和甘油(1，2，3-丙三醇)的酯。如果甘油主链分子只有一个位置是脂肪酸酯化的，产生“单甘油酯”；如果两个位置酯化，产生“二甘油酯”；如果甘油的三个位置全部用脂肪酸酯化，产生“甘油三酯”和“三酰基甘油”。如果所有酯化位置含有相同的脂肪酸，称为“单一”甘油酯，如果包括不同的脂肪酸称为“混合”甘油酯。磷脂(也称为磷酸甘油酯或磷脂(phosphatide))是特殊类型的甘油酯。磷酸甘油酯不同于具有最多两个酯化的脂肪酸而甘油主链的第三个位置是磷酸酯化而变成“磷脂酸”的甘油三酯。实际上，磷脂酸通常与提供强极性头部的醇相连。自然界中通常发现这样的两个醇是胆碱和乙醇胺。“卵磷脂”是与氨基醇相连的磷脂酸，“胆碱”也称为“磷脂酰胆碱”。卵磷脂在脂肪酸成分的含量中改变，可以来源于例如蛋和大豆。脑磷脂(磷脂酰乙醇胺)、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇是其它的磷脂。甘油三酯和磷脂通常根据其连接的脂肪酸规类为长链或中链。人乳中，约98％脂肪酸在甘油三酯中。脂肪酸来源可以包括来自天然或其它来源的这些形式甘油酯中的任一种。LC-PUFA来源包括乳制品如蛋和乳脂肪；海洋油(marineoils)，如鳕鱼(cod)、鲱鱼(menhaden)、沙丁鱼(sardine)、金枪鱼(tuna)和许多其它鱼类；特定动物脂肪、猪油、牛脂以及微生物油如真菌和藻类油，如U.S.专利No.5,374,657，5,550,156和5,658,767中详述的。特别地，鱼油是DHA的良好来源，通常以“高EPA”和“低EPA”种类可购得，后者具有高的DHA∶EPA比例，优选至少3∶1。藻类油如来自甲藻纲(Dinophyceae)沟鞭藻类(dinoflagellates)的那些，特别地隐甲藻(Crypthecodiniumcohnii)也是DHA的来源(包括DHASCO.TM.)，如U.S.专利No.5,397,591，5,407,957，5,492,938和5,711,983中所教导的。如被孢霉属(Mortierella)，尤其是高山被孢霉(M.alpina)和Pythiuminsidiosum是AA的良好来源，包括ARASCO，如U.S.专利No.5,658,767所教导的以及Yamada等，J.DispersionScienceandTechnology，10(4&5)，pp.561-579(1989)，和Shirunen等，Appl.Microbiol.Biotechnol.3111-16(1989)所教导的。当然，通过其它生物体的基因操作可以发展LC-PUFA的新来源，尤其蔬菜和/或含油植物。已经从许多生物体中鉴定出去饱和酶(desaturase)和延长酶(elongase)基因，可以将这些工程化进入植物或其它宿主细胞中来使它们低成本地产生大量含有LC-PUFA的油。这样重组油的使用也包括于本发明中。可以以游离脂肪酸酯；单-，二-和三-甘油酯；磷脂，包括卵磷脂；和/或其混合物的形式将LC-PUFA提供于组合物中。优选以磷脂尤其是磷脂酰胆碱的形式来提供LC-PUFA。目前优选的来源，至少当加工时使得感观特性和胆固醇含量是可接受的，似乎是蛋黄磷脂，可能是由于与源自蛋衍生的LC-PUFA相关的高磷脂和/或磷脂酰胆碱含量。本发明的婴儿配方食品包括人乳范围内的LC-PUFA来源。LC-PUFA优选构成总脂肪酸的约4.5至15％重量，和包括约35至560mg/dL。更优选，n-6途径和n-3途径中的LC-PUFA量在人乳范围内。n-6途径中的LC-PUFA量优选约10-15wt％的总脂肪酸。此外，n-6途径中的LC-PUFA优选含有总脂肪酸低于约10-15％的亚油酸(182n-3)，更优选约10-12wt％。配方优选含有约150至450mg/dln-6途径中的LC-PUFA，和约20至80mg/dln-3途径中的LC-PUFA。优选由n-6途径中的20和22碳代谢物构成总脂肪酸。n-3途径中的LC-PUFA量优选约0.35至1.5％wt％的总脂肪酸。n-3途径中的20和22碳代谢物优选包含总脂肪酸的约0.5至1％。可以以静脉内(即，非肠道)溶液(solution)的形式服用n-6和/或n-3LC-PUFA，胆碱和磷脂酰胆碱同样可以。静脉内溶液优选在非肠道溶液合理的每日摄入中含有有效量的LC-PUFA，磷脂和/或胆碱。因此，确切的浓度根据预期摄入的体积是高度可变的，且在团(bolus)或小体积非肠道中比基于水合或营养的非肠道产品中显著更浓缩。非肠道组合物通常包括药物学上可接受的载体和赋形剂，如缓冲剂、防腐剂等等。n-6和/或n-3LC-PUFA和胆碱以及磷脂可以以肠组合物的形式交替服用。含有长链PUFA、胆碱或磷脂的肠组合物可以是活性成分的溶液或乳浊液形式；或在含有蛋白质、碳水化合物、其它脂肪、矿物质和维生素的营养基质中。含有活性成分的肠组合物可以提供补充的或完全的营养支持。根据服用的方式和确定的目的，肠组合物中LC-PUFA的浓度为约0.35至4.0％的AA和DHA。在完全营养配方中，如果服用足够配方来传送有效量的LC-PUFA，浓度可以更低。婴儿配方食品优选以脂肪酸的形式提供约35至75％的能量，更优选约45至55％的能量。更优选，本发明包括每升配方含有约40-50gms液体的婴儿配方食品，其中脂包括中链甘油三酯和卵磷脂(eggphospholipid)的混合物。通常，液体混合物包括约1-40wt％，更优选约5至约30wt％的卵磷脂。该实施方案特别用来以对婴儿有益的量提供选自n-3脂肪酸和n-6脂肪酸的LC-PUFA、磷脂和/或胆碱。最优选实施方案中，婴儿配方食品含有含量在人乳范围内的AA和DHA。优选，本发明婴儿配方食品的DHA含量为总脂肪酸的约0.05％至约2.8wt％。更优选，DHA含量为总脂肪酸的0.15至1.5wt％。仍然更优选，DHA含量为总脂肪酸的约0.35至1.2wt％。优选，本发明的婴儿配方食品含有约2至104mg/dL的DHA，更优选约6至60mg/dL的DHA，还更优选约13至45mg/dL的DHA。优选，本发明婴儿配方食品的AA含量为总脂肪酸的约0.3至约1.2wt％。更优选，AA含量为总脂肪酸的0.4至1.0wt％。还更优选，AA含量为总脂肪酸的约0.5至0.8wt％。优选，本发明的婴儿配方食品含有约11至44mg/dL的AA，更优选约15至35mg/dL的AA，仍然更优选约23至30mg/dL的AA。优选实施方案中，婴儿配方食品的脂肪酸组成模拟人乳的。更具体地，配方优选包括约30至50％的脂肪酸为单不饱和脂肪酸。更优选，配方含有约30至40％的脂肪酸为油酸(18n-9)。研究表明与单不饱和的相比较，在新生儿中延长喂养富含多不饱和脂肪酸的膳食具有显著的降低胆固醇的效果。更具体地，喂养较高含量亚油酸(182n-6)配方的婴儿具有的胆固醇比那些喂养高含量油酸的低。参见Carlson等，Effectofinfantdietswithdifferentpolyunsaturatedtosaturatedfatratiosoncirculatinghigh-densitylipoproteins，JPediatrGastroenterolNutr.1982；1(3)303-9；Mize等，Lipoprotein-cholesterolresponsesinhealthyinfantsfeddefineddietsfromages1to12monthscomparisonofdietspredominantinoleicacidvetsuslinoleicacid，withparallelobservationsininfantsfedahumanmilk-baseddiet，JLipidRes.1995年6月；36(6)1178-87。此外，如果婴儿是早产儿，他们在其红血细胞膜鞘磷脂中产生大量的不常见脂肪酸。参见，Peeples等，EffectofLCPUFASandageonredbloodcellsphingomylin241n-9and242ofpreterminfantswithreferencetoterminfants，PUFAinInfantNutritionConsensusandControversies，BarcelonaSpain，ProgramAbstracts，1996，p.3)；Putnam等，Theeffectofvariationsindietaryfattyacidsonthefattyacidcompositionoferythrocytephosphatidylcholineandphosphatidylethanolamineinhumaninfants，AmJClinNutr1982；36106-114。因此，本发明优选包括单不饱和/多不饱和脂肪的平衡，使得胆固醇没有收到不合需要地降低。B.唾液酸来源术语“唾液酸”(缩写为“Sia”)指的是九碳羧化糖族中的任何成员。唾液酸族中最常见的成员是N-乙酰基-神经氨酸(2-酮-5-acetamindo-3，5-二脱氧-D-甘油-D-galactononulopyranos-1-onicacid(通常缩写为Neu5Ac、NeuAc或NANA)。家族的第二个成员是N-乙醇酰基-神经氨酸(Neu5Gc或NeuGc)，其中NeuAc的N-乙酰基受到羟基化。第三个唾液酸家族成员是2-酮-3-脱氧-nonulosonicacid(KDN)(Nadano等，(1986)J.Biol.Chem.26111550-11557；Kanamori等(1990)J.Biol.Chem.26521811-21819)。还包括9-取代的唾液酸如9-O-C1-C6酰基-Neu5Ac，如9-O-乳酰基-Neu5Ac或9-O-乙酰基-Neu5Ac，9-脱氧-9-氟-Neu5Ac和9-叠氮-9-脱氧-Neu5Ac。对于唾液酸家族的综述，参见，例如，Varki(1992)Glycobiology225-40；SalicAcidsChemistry，MetabolismandFunction，R.Schauer编辑(Springer-Verlag，NewYork(1992)。唾液酸化合物在唾液酸化方法中的合成和用途描述于，例如，国际申请WO92/16640中，1992年10月1日公开。基于之前所述的，本领域技术人员将认识到唾液酸的来源包括但不限于游离唾液酸(如NANA)，以及与寡糖、糖蛋白和神经节苷脂复合的唾液酸(如NANA)。优选的婴儿配方食品中，与其它唾液酸如Neu5Gc相反，唾液酸的来源主要包括NANA来源。更优选，专门使用NANA来源。人是仅有的不将NANA转化成NeuGc的哺乳动物物种。同样地，本发明考虑含有NANA的来源是最优选的。寡糖是可变数量的残基、键和亚基的聚合物。基本亚基是碳水化合物单糖或糖，如甘露糖、葡萄糖、半乳糖、N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基半乳糖胺等等。不同可能的立体异构寡糖链的数量是无限的。已经估计在人乳中已经鉴定出130多种分离的具有3至22个糖/分子的中性和酸性化合物。本发明唾液酸化的寡糖优选包括列于Jensen表VI中的一种或多种含有唾液酸的寡糖，HandbookofMilkComposition(AcademicPress1995)，pp.293-300，在此将其引入作为参考。本发明可以利用带有糖部分的任何形式的唾液酸，天然发现的或人工制成的，从简单的到复杂的。最简单的是唾液酸葡萄糖。参见Carlson，Humanmilknonproteinnitrogenoccurrenceandpossiblefunctions，AdvPedistr.1985；3243-70。从(MoBiTech，Germany)可购得的唾液酸葡萄糖是最优选的。唾液酸化糖蛋白的天然来源是本领域技术人员公知的，基于糖蛋白自身的功能性作用，例如胆汁盐刺激的脂酶(BSSL)、促红细胞生成素(EPO)和乳铁蛋白以及免疫球蛋白。这些生物糖蛋白不是NANA的好来源，但是可以将唾液酸加入蛋白质来源中。神经节苷脂是一类糖脂，通常发现于细胞膜中，由三个成分组成。一个或多个唾液酸残基连接于寡糖或碳水化合物的核心部分，其依次连接通常包埋于细胞膜中的疏水脂质(神经酰胺)结构。神经酰胺部分包括长链碱基(LCB)部分和脂肪酸(FA)部分。神经节苷脂以及其它糖脂及其结构概括地描述于，例如，Lehninger.Biochemistry(WorthPublishers，1981)pp.287-295和Devlin，TextbookofBiochemistry(Wiley-Liss，1992)中。根据碳水化合物部分中单糖的数目以及碳水化合物部分中存在的唾液酸基团的数量和位置将神经节苷脂分类。单唾液酸神经节苷脂命名为“GM”，二唾液酸神经节苷脂命名为“GD”，三唾液酸神经节苷脂为“GT”以及四唾液酸神经节苷脂命名为“GQ”。可以进一步根据唾液酸残基或残基结合的位置将神经节苷脂进一步分类。进一步的分类是基于寡糖核心中存在的单糖数目，注脚“1”表示具有四个糖残基的神经节苷脂(Gal-GalNAc-Gal-Glc-神经酰胺)，和注脚“2”、“3”和“4”各自表示三糖(GalNAc-Gal-Glc-神经酰胺)、二糖(Gal-Glc-神经酰胺)和单糖(Gal-神经酰胺)神经节苷脂。GM3、GD3和GM1是本发明最优选的神经节苷脂。神经节苷脂的来源包括鹿茸(未成熟鹿角中活性生长的软骨型组织)和脑中分离的神经节苷脂(大多数为牛的，但理论上任何动物的脑可以是来源)。神经节苷脂从LarodanLipids可购得(Sweden)。本领域技术人员将认识到还可以生物合成神经节苷脂。本发明的婴儿配方食品包括人乳范围内的唾液酸来源。更具体地，婴儿配方食品优选含有约200-2300mg/L的唾液酸，更优选约400至700mg/L的唾液酸，最优选约500至600mg/L的唾液酸。本发明的婴儿配方食品优选包括与寡糖复合的唾液酸。结合寡糖的唾液酸优选包括唾液酸总来源的约50至100％。更优选，与寡糖复合的唾液酸占配方中唾液酸的约70至80％。结合寡糖的唾液酸优选约200至1800mg/L，更优选约400至1200mg/L，最优选约500至600mg/L。本发明的婴儿配方食品优选包括与糖蛋白复合的唾液酸。结合糖蛋白的唾液酸优选包括唾液酸总来源的约10％至50％。更优选，与糖蛋白复合的唾液酸占配方中唾液酸的约20至30％。结合糖蛋白的唾液酸优选为约100至550mg/L，更优选为约200至300mg/L。本发明的婴儿配方食品优选结合神经节苷脂的唾液酸。神经节苷脂优选包括唾液酸总来源的约0％至5％。更优选，神经节苷脂占配方中少于1％的唾液酸。配方优选含有低于5mg/L的神经节苷脂。C.胆固醇来源本发明还包括本领域技术人员公知的胆固醇来源。其中，胆固醇发现于蛋、牛脂、乳制品、肉、家禽、鱼和贝类中。蛋黄和器官肉(肝脏、肾脏、胰腺(sweetbread)和脑)是高膳食胆固醇的。鱼通常含有比其它肉类少的胆固醇，但是一些贝类是高胆固醇含量的。胆固醇来源还包括前体如角鲨烯(squalene)、羊毛甾醇(lanosterol)、二甲基甾醇(dimethylsterol)、methostenol、7-烯胆烷醇(lathosterol)和desmosterol。本发明的婴儿配方食品包括约10至40mg/dl的胆固醇。更优选，本发明包括约15至26mg/dl的胆固醇。可以使用本领域技术人员公知的方法重新制得本发明的合成婴儿配方食品。或者，可以通过改变现有的婴儿配方来包含人乳范围内的LC-PUFA、唾液酸和胆固醇来制得婴儿配方食品。实施例预示的实施例1将商业来源的蛋黄胆固醇、N-乙酰神经氨酸、二十二碳六烯酸和花生四烯酸用于以下的实施例中。本领域技术人员将认识到存在从传统食品来源中分离胆固醇和N-乙酰神经氨糖酸的方法(例如，各自从蛋黄和哺乳动物奶中分离)并可以改进来以大量加入在此特指的婴儿配方食品中需要的量来生产这些成分。来自鱼、蛋黄脂质、蛋黄磷脂和单细胞油来源的二十二碳六烯酸和花生四烯酸是从各种来源可购得的且是本领域技术人员公知的。该实施例中，将蛋黄胆固醇和N-乙酰神经氨糖酸加入源自牛乳的配方中，该配方是目前销售的并含有来自单细胞来源的总脂肪酸的至少0.35％的二十二碳六烯酸(MartekBiosciences)和0.5％的花生四烯酸(MartekBiosciences)。胆固醇将构成配方的200mg/L。将N-乙酰神经氨糖酸作为游离糖以500mg/L的量加入。可以以这些量加入两种化合物而不需要改变目前销售配方的任何其它成分。本领域技术人员将意识到销售的配方需要包括优选范围内的大量营养素和其它成分。参见，例如，U.S.专利No.US6,306,908中的表II，将其引入作为参考。预示的实施例2该实施例中，将蛋黄脂质和N-乙酰神经氨糖酸加入目前销售的含有实施例1中来源和量的二十二碳六烯酸的配方中。蛋黄脂质将提供200mg/L的胆固醇和一些花生四烯酸。加入单细胞来源的花生四烯酸来获得总脂肪酸的0.5％为花生四烯酸。预示的实施例3该实施例中，将从蛋黄分离的胆固醇和来自牛乳的唾液酸乳糖加入目前销售的配方中，该配方中含有的二十二碳六烯酸和花生四烯酸各自为总脂肪酸的0.35和0.5％。胆固醇将构成200mg/L配方，唾液酸乳糖将提供500mg唾液酸/L。乳糖以通过每升唾液酸乳糖加入的乳糖量降低配方中的。如上所述的，人乳含有胆固醇、LC-PUFA和唾液酸。这三种成分全部发现于细胞的原生质膜中。尤其是，这三种成分全部存在于称为脂质筏的膜区域中。这些脂质筏(raft)操作上可定义为不溶于去污剂的原生质膜区域。原生质膜上的这些微结构域富含胆固醇(～50％)、鞘脂质，包括一些神经节苷脂(～10-20％)和磷脂。脂质筏中富含多种蛋白。这些包括小窝蛋白、flotilin、GPL-连接蛋白、低分子量和杂三聚G蛋白、src族激酶、EGF受体、源自血小板的生长因子(PDGF)受体、内皮缩血管肽受体、MAP激酶、蛋白激酶C等。使用各种机制将蛋白质定位于脂质筏(Pike，J.LipidRes.2003；44655-667)。这些脂质筏中的改变对于发育中的生物体可能长期和短期结果两者都有。这些化合物可能影响细胞功能，尤其包括涉及信号传导的神经递质、蛋白质，和作为催化代谢反应中酶的蛋白质。例如，本发明考虑认为对于不同类型细胞之间的信号，这三种成分全部是重要的，如通过少突细胞的神经元的髓鞘形成。除了中枢神经系统的发育，因此本发明预测LC-PUFA、胆固醇，唾液酸中的改变将影响体内任何器官或细胞中的膜，因此影响功能。例如，肾细胞刷状缘膜胆固醇的改变可以抑制和促进结构域。尽管已经显示和讨论了特定的实施方案，当然可以形成各种改变，且本发明不限于在此所述的特定形式或部分和步骤的排列，除了包括于以下权利要求中的范围。此外，将理解特定特征和变形是有用的并可以使用而不需要参照其它特征和变形。这是权利要求范围所考虑的和在权利要求范围内的。权利要求1.一种合成的婴儿配方奶粉，包括约35至560mg/dL的长链多不饱和脂肪酸(“LC-PUFA”)；约200至2300mg/L的唾液酸；和约10至40mg/dl的胆固醇。2.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述LC-PUFA包括一种或多种n-6途径中的脂肪酸。3.权利要求2的合成婴儿配方奶粉，其中所述LC-PUFA包括至少一种选自γ-亚麻酸(18:3n-6)和二同型-γ-亚麻酸(20:3n-6)的脂肪酸。4.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述LC-PUFA包括约150至450mg/dl的n-6LC-PUFA。5.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中LC-PUFA包括一种或多种n-3途径中的脂肪酸。6.权利要求4的合成婴儿配方奶粉，其中所述LC-PUFA包括至少一种选自α-亚麻酸(18:3n-3)、stearidonic(18:4n-3)、二十碳四烯酸(20:4n-3)、二十碳五烯酸(20:5n-3)和docosapentaenoic(22:6n-3)中的脂肪酸。7.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述LC-PUFA包括约20至80mg/dl的n-3LC-PUFA。8.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述配方包括约总脂肪酸0.05至2.8wt％含量的DHA。9.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述配方包括约总脂肪酸0.35至1.2wt％含量的DHA。10.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述配方包括约总脂肪酸0.3至1.2wt％含量的AA。11.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述配方包括约总脂肪酸0.5至0.8wt％含量的AA。12.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述配方包括约总脂肪酸0.35至1.2wt％含量的DHA和约总脂肪酸0.5至0.8wt％含量的AA。13.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述配方包括6至60mg/dL的DHA。14.权利要求13的合成婴儿配方奶粉，进一步包括约15至35mg/dL的AA。15.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述LC-PUFA优选含有低于约11wt％总脂肪酸的亚油酸(18:2n-3)。16.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述LC-PUFA包括卵磷脂。17.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述唾液酸选自游离N-乙酰基-神经氨酸(“NANA”)、含有唾液酸的寡糖、含有唾液酸的糖蛋白或神经节苷脂。18.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述唾液酸由约200至1800mg/L结合寡糖的唾液酸构成。19.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述配方包括约100至550mg/L结合糖蛋白的唾液酸。20.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述配方包括约500至600mg/L的唾液酸。21.权利要求20的合成婴儿配方奶粉，其中约50至100％的所述唾液酸是结合寡糖的唾液酸的形式。22.权利要求21的合成婴儿配方奶粉，其中所述寡糖包括唾液酸乳糖。23.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述唾液酸专门源自NANA。24.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述胆固醇是选自角鲨烯、羊毛甾醇、二甲基甾醇、methostenol、7-烯胆烷醇或desmosterol的胆固醇前体形式。25.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述配方进一步包括维生素和矿物质。26.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述配方是非肠道传送的。27.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述配方包括约10-35g/L的蛋白质，约20-50g/L的脂质，和约60-110gm/L的碳水化合物。28.权利要求1的合成婴儿配方奶粉，其中所述LC-PUFA包括总脂肪酸约0.3至1.2wt％的和约0.05至约2.87wt％的DHA和约400至700mg/L的唾液酸，和约15至26mg/dL的胆固醇。29.提高婴儿神经发育的方法，包括将权利要求1的合成婴儿配方食品给所述婴儿服用。30.增强婴儿胃肠道保护的方法，包括将权利要求1的合成婴儿配方食品给所述婴儿服用。31.提高婴儿免疫功能的方法，包括将权利要求1的合成婴儿配方食品给所述婴儿服用。全文摘要包括婴儿配方奶粉的营养补充剂，该婴儿配方奶粉含有长链多不饱和脂肪酸、唾液酸和胆固醇。文档编号A61K31/202GK1842277SQ200480024361公开日2006年10月4日申请日期2004年6月21日优先权日2003年6月24日发明者苏珊·E·卡尔森申请人:堪萨斯大学医学中心