专利名称：1h－咪唑衍生物作为大麻素受体调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组作为大麻素(cannabinoid)受体调节剂的1H-咪唑衍生物，制备这些化合物的方法，用于合成所述咪唑衍生物的新中间产物，制备这些中间产物的方法，含有一种或多种这些1H-咪唑衍生物作为活性成分的药物组合物，以及这些药物组合物用于治疗涉及大麻素受体的精神障碍和神经障碍的应用。
本发明还涉及这里公开的化合物用于制备提供有益效果的药物的应用。在此公开有益效果或者本领域技术人员根据说明书和本领域公知常识可以看出此有益效果。本发明还涉及本发明的化合物用于制备治疗或预防疾病或病症的应用。更具体而言，本发明涉及一种治疗这里公开的或者本领域技术人员根据说明书和本领域公知常识显而易见的疾病或病症的新应用。在本发明的实施方案中，这里公开的化合物用于制备药物。
根据WO 03/027076已知1H-咪唑衍生物作为CB1受体调节剂。但是，WO 03/027076中所述的化合物的特征是水溶性较弱。本发明的目标在于改善1H-咪唑衍生物的水溶性，同时保持它们的大麻素受体调节活性。根据现有技术，如何实现这个目标并非显而易见。
令人惊奇的是，已发现在1H-咪唑核中引入5-氨基甲基导致水溶性增大。而且，包含该5-氨基甲基部分的衍生物保持它们的大麻素受体调节活性，例如受体拮抗作用、受体逆激动作用或受体(部分)激动作用。
本发明涉及通式(I)的化合物及其药理学上可接受的盐和前药
其中-R和R1相同或不同并代表苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，所述基团可以被1、2、3或4个取代基Y取代，所述取代基可以相同或不同地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、苯基和氰基，或者R代表萘基，或者R代表C1-8支链或直链烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-2烷基、C3-8支链或直链杂烷基、C5-7杂环烷基或C5-7杂环烷基-C1-2烷基，所述基团可以被氟原子或CF3或OH基团取代，-R2和R3相同或不同，并代表H、C1-5支链或直链烷基，所述烷基可以被羟基或1-3个氟原子取代，或者R2代表支链或直链C1-3烷氧基，条件是R3代表H或甲基，或者-R2和R3与它们结合的氮原子一起形成具有5-10个环原子的饱和或不饱和非芳香、单环或双环的杂环基团，所述杂环基团包含一个或二个选自小组(N、O、S)的环杂原子，所述杂原子可以相同或不同，所述杂环基团可以被C1-3烷基、羟基或氟原子取代，-R4代表H或甲基、乙基、丙基、异丙基或正丁基，-X代表亚组(i)或(ii)之一， 其中-R5代表氢原子或者C1-8支链或直链烷基、C1-3-烷基-SO2-C1-4-烷基、C3-7环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基，所述基团可以被羟基、甲基或三氟甲基或氟原子取代，且所述C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基包含一个或二个选自小组(O、N、S)的杂原子，或者R5代表苯基、苄基、苯乙基或苯基丙基，所述基团可以在其苯环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R5代表吡啶基或噻吩基，-R6代表氢原子或者支链或直链C1-3烷基，-R7代表氢、支链或直链C1-8烷基或C3-8-环烷基-C1-2-烷基、支链或直链C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C5-10双环烷基、C5-10双环烷基-C1-2烷基、C6-10三环烷基、C6-10三环烷基甲基，所述基团可以包含一个或多个来自小组(O、N、S)的杂原子，且所述基团可以被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或者R7代表苯基、苯基氨基、苯氧基、苄基、苯乙基或苯基丙基，任选在它们的苯环被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R7代表吡啶基或噻吩基，或者R7代表基团NR8R9，其中R8和R9与它们结合的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和、单环或双环的杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个来自小组(O、N、S)的杂原子，且所述杂环基团可以被支链或直链C1-3烷基、苯基、羟基或三氟甲基或氟原子取代，或者R6和R7与它们结合的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和、单环或双环的杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自小组(O、N、S)的杂原子，且所述杂环基团可以被支链或直链C1-3烷基、苯基、氨基、羟基或三氟甲基或氟原子取代。
所有具有式(I)的化合物、外消旋体、非对映异构体混合物和单独的立体异构体属于本发明。因此潜在的不对称碳原子上的取代基为R构型或S构型的化合物属于本发明。
前药是本身没有活性但转化成一个或多个活性代谢产物的治疗剂。前药是用于克服利用母体药物分子的某些屏障的生物可逆衍生物。这些障碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、前系统代谢和靶向限制(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，″Prodrugs astherapeutics″，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)277-280，2004；P.Ettmayer 等人，″Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs″，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前药，即在通过任何已知途径对人给药时代谢成具有式(I)的化合物的化合物属于本发明。特别是本发明涉及具有伯或仲氨基或羟基的化合物。这些化合物可以与有机酸反应得到具有式(I)的化合物，其中存在在给药后容易除去的其它基团，例如但不限于脒、烯胺、曼尼希(Mannich)碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基-亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮(enaminone)。
本发明具体涉及具有式(I)的化合物，其中X代表亚组(ii)，而所有其它符号具有上述含义。
更具体而言、本发明涉及式(I)的化合物、其中X代表亚组(ii)、而R代表苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基、所述基团可以被1、2、3或4个取代基Y取代，所述取代基可以相同或不同地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、苯基或氰基，或者R代表萘基，而所有的其它符号具有上述的含义。
合成的一般方面式(I)的化合物和式(II)与(VI)的合成中间产物分别可以通过不同的方法制备。WO 03/027076和WO 03/063781描述了作为大麻素受体调节剂的结构上相关的咪唑的合成。WO 03/040107还公开了作为抗肥胖化合物的结构上相关的咪唑的合成。特定方法的选择取决于如官能团与所用试剂的兼容性、使用保护基的可能性、催化剂、活化和偶合试剂以及所制备的最终化合物中存在的最终结构特征等因素。关于胺至羧酸的活化和偶合方法的更多信息可以见于a)M.Bodanszky and A.BodanszkyThe Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，New York，1994；ISBN0-387-57505-7；b)K.Akaji et al，Tetrahedron LetL，1994，35，3315-3318)；c)F.Albericio et al.，Tefrahedron Lett.，1997，38，4853-4856)。
关于三甲基铝Al(CH3)3促进的酯的酰胺化反应的更多信息可见于J.I.Levin，E.Turos，S.M.Weinreb，Synth Commun.1982，12，989-993.)。关于亲核试剂、亲电子试剂和离去基团概念的更多信息见M.B.Smith和J.MarchAdvanced organic chemistry，p.275，5thed.(2001)John Wiley & Sons，New York，ISBN0-471-58589-0)。关于有机合成中保护基的加入和随后的除去的更多信息可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，third edition，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999。
本发明的适宜的合成方法如下合成路线A使具有式(II)的化合物 其中R、R1、R4具有上述含义，而R10代表支链或直链烷基(C1-4)或苄基与区域选择性溴化化合物如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，在有机溶剂如CCl4中、在游离基引发剂如二苯甲酰基过氧化物存在下反应可以得到式(III)的化合物
其中R，R1，R4和R10具有上述含义。具有式(III)的化合物与通式R2R3NH的胺反应可以得到通式(IV)的化合物 其中R、R1、R2、R3、R4和R10具有上述含义。
按照WO 03/027076所述类似的方法，可以将已根据合成路线A得到的通式(IV)的化合物转化成通式(I)的化合物，其中X代表亚组(ii)。
合成路线B使具有式(IV)的化合物，其中R、R1、R2、R3和R4具有上述含义而R10代表氢原子 与N-甲氧基-N-甲基胺反应，可以得到式(V)的化合物， 其中R、R1、R2、R3和R4具有上述含义。具有式(V)的化合物与通式R5-MgBr(格氏试剂)或R5-Li(有机锂试剂)的有机金属化合物反应，可以得到通式(I)的化合物，其中X代表亚组(i)。这种反应优选在N2气氛下在无水惰性有机溶剂中完成。
合成路线C可以根据Tetrahedron Lett(1971)，18，1439-1440(Heindel和Chun)所述的方法得到2-芳基-(1H)-咪唑-4-甲酸酯。然后将适宜的咪唑N-原子衍生化(例如N-芳基化或N-烷基化反应)可以产生具有式(VI)的化合物。使具有式(VI)的化合物 其中R和R1具有上述含义，而R10代表支链或直链烷基(C1-4)或苄基，与非亲核碱如二异丙基氨基化锂(LDA)、然后与亲电试剂如甲酸乙酯在惰性无水有机溶剂如THF中反应，可以得到通式(VII)的化合物 其中在此合成路线中R，R1，R4和R10具有上述含义。在还原剂如NaCNBH3存在下用通式R2R3NH的胺将具有通式(VII)的化合物还原氨化，可以得到通式(IV)的化合物
其中在此反应路线中R、R1、R2、R3、R4和R10具有上述含义。
按照WO 03/027076所述类似的方法，可以将已根据合成路线C得到的通式(IV)的化合物转化成通式(I)的化合物，其中X代表亚组(ii)。
药学上可接受的盐可以使用本领域中已知的常规技术、例如通过将本发明的化合物与适宜的酸例如无机酸如盐酸或有机酸混合得到。
由于它们的大麻素受体调节活性，本发明的化合物适用于治疗精神性疾病，例如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺陷、记忆障碍、认知障碍、食欲异常、肥胖，特别是青少年肥胖和药物诱导的肥胖、成瘾、欲望、药物依赖性，和神经病，例如神经变性疾病、痴呆、肌张力失常、肌肉强直、震颤、癫痫、多发性硬化、创伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、杭廷顿氏舞蹈病、图雷特氏综合征、大脑局部缺血、大脑卒中、颅脑外伤、中风、脊髓损伤、神经炎症疾病、斑硬化、病毒性脑炎、脱髓鞘相关疾病，以及用于治疗痛症，包括神经性痛症和其它涉及大麻素神经传递的疾病，包括治疗脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、哮喘、呼吸道疾病、胃肠疾病、性功能障碍、肝硬化、胃溃疡、腹泻和心血管疾病。
本发明化合物的大麻素受体调节活性在与脂肪酶抑制剂联合使用时，特别可用于治疗肥胖、青少年肥胖和药物诱导的肥胖。可以用于这种组合制剂的特定的化合物的实例是(但不限于)合成脂肪酶抑制剂奥利司他、从微生物上分离的脂肪酶抑制剂如泥泊司他汀(lipstatin)(来自毒三素链霉菌)，艾博拉斯通B(ebelactone B)(来自阿布拉链霉菌)、这些化合物的合成衍生物以及已知具有脂肪酶抑制活性的植物提取物，例如高良姜(Alpinia officinarum)的提取物或从此提取物中分离的化合物如3-甲基ethergalangin(来自山奈(A.officinarum))。
可以使用辅助材料和/或液体或固体载体材料将本发明的化合物转变成适于通过常规方法给药的形式。
本发明化合物一般作为药物组合物给药，它们由于这些化合物、更具体为这里公开的特定化合物的存在而成为本发明的重要和新的实施方案。可以使用的药物组合物的类型包括但不限于片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、栓剂、悬浮液以及这里公开的或者本领域技术人员根据说明书和本领域公知常识知道的其它类型。在本发明的实施方案中，提供一种包含一种或多种本发明药物组合物的成分的药物包装或试剂盒。与这些容器有关的是各种书面材料，例如使用说明或者管理药品的生产、使用或销售的政府机构规定形式的通知，所述通知表明被该生产、使用或销售的机构批准用于人或兽给药。
药理学方法大麻素CB1受体的体外亲合力本发明化合物对大麻素CB1受体的亲合力可以使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制品来测定，其中将人大麻素CB1受体与作为放射配体的[3H]CP-55,940一起稳定地转染。在将新鲜制备的细胞膜制品与[3H]-配体在加入或不加入本发明化合物的情况下培养之后，通过用玻璃纤维过滤分离结合和游离的配体。通过液体闪烁计数来测定过滤器的放射活性。
大麻素CB2受体的体外亲合力本发明化合物对大麻素CB2受体的亲合力可以使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制品来测定，其中将人大麻素CB2受体与作为放射配体的[3H]CP-55,940一起稳定地转染。在将新鲜制备的细胞膜制品与[3H]-配体在加入或不加入本发明化合物的情况下培养之后，通过用玻璃纤维过滤分离结合和游离的配体。通过液体闪烁计数来测定过滤器的放射活性。
大麻素CB1受体的体外拮抗作用CB1受体的体外拮抗作用可以使用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中克隆的CB1受体来评价。CHO细胞在补充有10％热失活牛胎儿血清的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中生长。抽吸培养基并用DMEM代替，所述培养基不含牛胎儿血清，但包含[3H]-花生四烯酸，并在细胞培养炉(5％CO2/95％空气；37℃；水饱和的大气)中培养过夜。在此期间，将[3H]-花生四烯酸引入膜磷脂。在试验日，抽出培养基并用包含0.2％牛胎儿血清(BSA)的0.5mL DMEM洗涤三次。用WIN55,212-2刺激CB1受体导致活化PLA2，然后将[3H]-花生四烯酸释放至培养基。此WIN 55,212-2诱导的释放以浓度依赖的方式被CB1受体拮抗剂拮抗。
大麻素CB1受体的体内拮抗作用CB1受体的体内拮抗作用可以使用CP-55,940诱导的大鼠低血压试验来评价。用戊巴比妥(80mg/kg ip)麻醉雄性正常血压的大鼠(225-300g；Harlan，Horst，The Nether lands)。通过插至左颈动脉的套管，采用Spectramed DTX-plus压力传感器(Spectramed B.V.，Bilthoven，The Netherlands)来测定血压，。在用Nihon KohdenCarrier Amplifier(Type AP-621G；Nihon Kohden B.V.，Amsterdam，The Netherlands)进行扩增之后，在个人计算机(Compaq Deskpro386s)上通过Po-Ne-Mah数据采集程序(Po-Ne-Mah Inc.，Storrs，USA)记录血压信号。心率来自脉动压力信号。所有化合物作为在1％甲基纤维素中的微悬浮液口服给药，30分钟后诱导麻醉，再过60分钟后进行CB1受体激动剂CP-55,940给药。注射体积为10ml/kg。在血动态稳定之后，进行CB1受体激动剂CP-55,940(0.1mg/kg iv.)给药，并实现降血压效果(Wagner，J.A.；Jarai，Z.；Batkai，S.；Kunos，G.Hemodynamic effects of cannabinoidscoronary andcerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB1 receptors.Eur J Pharmacol.2001，423，203-210)；Lange，J.H.Metal.，JMed.Chem.2004，47，627-643。
大麻素CB1受体体内(部分)激动活性本发明化合物的大麻素受体激动或部分激动活性可以根据公开的方法，例如体内拟大麻效果评定(Wiley，J.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther 2001，296，1013)来测定。
水溶解度测定将这些储备溶液分配至几个平板中。用DMSO进行几种浓度稀释，分别达到5、2.5、1.25、0.625和0.3125mg/ml。取出储备溶液和来自储备溶液的各种衍生的浓度，并用水和含缓冲剂的水稀释100倍。在每种情况下得到分别包含1％DMSO(v/v)和100、50、25、12.5和6.25和3.125μg化合物/ml的水溶液。在每个平板中测定沉淀的形成。在pH＝7下进行测定，应用HEPES缓冲液和在pH＝2测定，应用盐酸。水溶解度以μg/ml为单位表示在下表中。
实施例1具体化合物的合成化合物1的合成部分A5-溴甲基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯向在CCl4(25mL)中的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.05g，5.00mmol)的磁搅拌的混合物加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.34g，7.53mmol)和二苯甲酰基过氧化物(10.0mg，测定值75％，0.0310mmol)，并将所得的混合物回流38小时。过滤除去形成的沉淀。连续地用盐水和水洗涤滤液，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用快速色谱法(CH2Cl2/丙酮＝98/2(v/v))纯化残余物得到5-溴甲基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.29g，53％产率)，为一种无定形固体，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.45(t，J＝7Hz，3H)，4.48(q，J＝7Hz，2H)，4.72(s，2H)，7.18-7.43(m，7H)。
部分B向在乙腈(40ml)中的5-溴甲基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(11.69g，23.9mmol)的磁搅拌溶液加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(5.2ml，30mmol)和吡咯烷(1.7g，23.9mmol)，并将所得的溶液在室温下反应2小时。加入水并用二氯甲烷将所得的混合物萃取三次。用Na2SO4干燥收集的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。然后用快速色谱法(石油醚/EtOAc＝20/80(v/v))纯化得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(3.7克，32％产率)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7Hz，3H)，1.62-1.72(m，4H)，2.42-2.50(m，4H)，3.83(s，2H)，4.43(q，J＝7Hz，2H)，7.17-7.40(m，7H)。
部分C将环己基胺(0.91ml，8mmol)溶于二氯甲烷(20ml)并加入(CH3)3Al(4ml 2M在庚烷中的溶液，8mmol)。将所得的混合物于室温下搅拌10分钟，并加入1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.8克，3.8mmol)。将所得的混合物于室温下搅拌16小时，将其倾入NaHCO3水溶液，搅拌30分钟并用Hyflo过滤。用二氯甲烷将滤液洗涤二次。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝98/2(v/v))纯化得到N-环己基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，化合物1(1.06克；53％产率)。熔点155-157℃。
类似地，制备以下化合物2-62.N-环己基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(N-乙基，N-甲基氨基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点135-136℃。
3.N-(哌啶-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点163-166℃。
4.N-环己基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12-1.68(m，6H)，1.72-1.80(m，2H)，1.99-2.06(m，2H)，2.18(s，6H)，3.65(s，2H)，3.88-4.00(m，1H)，7.22-7.37(m，8H)。
5.N-(哌啶-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。2HCl。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.56(m，2H)，1.79-1.96(m，8H)，2.90-3.00(m，2H)，3.26-3.50(m，6H)，4.57(br 5，2H)，7.45-7.60(m，6H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，10.95(brs，2H)。
6.N-(哌啶-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(N-乙基，N-甲基氨基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.38-1.46(m，2H)，1.72-1.78(m，4H)，2.14(S，3H)，2.36(q，J＝7Hz，2H)，2.82-2.86(m，4H)，3.72(S，2H)，7.21-7.31(m，6H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，8.16(brs，1H)。
实施例2水溶解度的测定根据上述的方法测定二种通式(I)的化合物，化合物1和4以及化合物1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-N-环己基-1H-咪唑-4-甲酰胺(来自WO03/063781的化合物3)的水溶解度。结果如表1所示。
表1水溶解度(以μg/ml表示)
实施例3药理学数据用上述试验得到的一组本发明化合物的药理学试验结果，在以下表2中给出表2药理学数据
权利要求
1.通式(I)的化合物及其所有的立体异构体以及药理学上可接受的盐和前药 其中-R和R1相同或不同并代表苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，所述基团可以被1、2、3或4个取代基Y取代，所述取代基可以相同或不同地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、苯基和氰基，或者R代表萘基，或者R代表C1-8支链或直链烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-2烷基、C3-8支链或直链杂烷基、C5-7杂环烷基或C5-7杂环烷基-C1-2烷基，所述基团可以被氟原子或CF3或OH基团取代，-R2和R3相同或不同，并代表H、C1-5支链或直链烷基，所述烷基可以被羟基或1-3个氟原子取代，或者R2代表支链或直链C1-3烷氧基，条件是R3代表H或甲基，或者R2和R3与它们结合的氮原子一起形成具有5-10个环原子的饱和或不饱和非芳香、单环或双环的杂环基团，所述杂环基团包含一个或二个选自小组(N、O、S)的环杂原子，所述杂原子可以相同或不同，所述杂环基团可以被C1-3烷基、羟基或氟原子取代，-R4代表H或甲基、乙基、丙基、异丙基或正丁基，-X代表亚组(i)或(ii)之一， 其中-R5代表氢原子或者C1-8支链或直链烷基、C1-3-烷基-SO2-C1-4-烷基、C3-7环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-烷基、C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基，所述基团可以被羟基、甲基或三氟甲基或氟原子取代，且所述C5-7-杂环烷基-C1-2-烷基包含一个或二个选自小组(O、N、S)的杂原子，或者R5代表苯基、苄基、苯乙基或苯基丙基，所述基团可以在其苯环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R5代表吡啶基或噻吩基，-R6代表氢原子或者支链或直链C1-3烷基，-R7代表氢、支链或直链C1-8烷基或C3-8-环烷基-C1-2-烷基、支链或直链C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C5-10双环烷基、C5-10双环烷基-C1-2烷基、C6-10三环烷基、C6-10三环烷基甲基，所述基团可以包含一个或多个来自小组(O、N、S)的杂原子，且所述基团可以被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或者R7代表苯基、苯基氨基、苯氧基、苄基、苯乙基或苯基丙基，任选在它们的苯环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R7代表吡啶基或噻吩基，或者R7代表基团NR8R9，其中R8和R9与它们结合的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和、单环或双环的杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个来自小组(O、N、S)的杂原子，且所述杂环基团可以被支链或直链C1-3烷基、苯基、羟基或三氟甲基或氟原子取代，或者R6和R7与它们结合的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和、单环或双环的杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自小组(O、N、S)的杂原子，且所述杂环基团可以被支链或直链C1-3烷基、苯基、氨基、羟基或三氟甲基或氟原子取代。
2.如权利要求1所要求的具有通式(I)的化合物，其中X代表亚组(ii)，而所有其它符号具有权利要求1给出的含义。
3.如权利要求1所要求的具有通式(I)的化合物，其中X代表亚组(ii)，R代表苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，所述基团可以被1、2、3或4个取代基Y取代，所述取代基可以相同或不同地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、苯基或氰基，或者R代表萘基，而所有其它符号具有权利要求1给出的含义。
4.通式(IV)的化合物 其中R、R1、R2、R3和R4具有权利要求1给出的含义，而R10代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或苄基，这些化合物可以用于合成通式(I)的化合物。
5.通式(VII)的化合物 其中R1和R4具有以上权利要求1给出的含义，而R代表C1-8支链或直链烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-2烷基、C3-8支链或直链杂烷基、C5-7杂环烷基或C5-7杂环烷基-C1-2烷基，所述基团可以被氟原子或CF3或OH基团取代，而R10代表支链或直链烷基(C1-4)或苄基。
6.包含至少一种如权利要求1-3之任一项所要求的化合物作为活性组分的药物组合物。
7.如权利要求1-3之任一项所要求的化合物或其盐，用作药物。
8.权利要求1-3之任一项所要求的化合物用于制备治疗涉及大麻素神经传递的疾病的药物组合物的应用。
9.权利要求8所要求的应用，其特征在于该疾病是精神病、焦虑、抑郁、注意力缺陷、记忆障碍、认知障碍、食欲异常、肥胖，特别是青少年肥胖和药物诱导的肥胖、成瘾、欲望、药物依赖性和神经病，例如神经变性疾病、痴呆、肌张力失常、肌肉强直、震颤、癫痫、多发性硬化、创伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、杭廷顿氏舞蹈病、图雷特氏综合征、大脑局部缺血、大脑卒中、颅脑外伤、中风、脊髓损伤、神经炎症疾病、斑硬化、病毒性脑炎、脱髓鞘相关疾病，以及用于治疗痛症，包括神经性痛症和其它涉及大麻素神经传递的疾病，包括治疗脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、哮喘、呼吸道疾病、胃肠疾病、性功能障碍、肝硬化、胃溃疡、腹泻和心血管疾病。
10.如权利要求8所要求的应用，其特征在于该疾病是进食障碍，特别是肥胖、青少年肥胖和药物诱导的肥胖。
11.如权利要求1所要求的化合物用于制备治疗进食障碍，特别是肥胖、青少年肥胖和药物诱导的肥胖的药物组合物的应用，其特征在于该药物组合物还包含至少一种脂肪酶抑制剂。
12.如权利要求11所要求的应用，其特征在于该脂肪酶抑制剂为奥利司他或泥泊司他汀。
全文摘要
本发明涉及一组作为大麻素受体调节剂的1H－咪唑衍生物，制备这些化合物的方法，用于合成该咪唑衍生物的新中间产物，制备这些中间产物的方法，含有一种或多种这些1H－咪唑衍生物作为活性成分的药物组合物，以及这些药物组合物用于治疗涉及大麻素受体的精神障碍和神经障碍的应用。所述化合物具有通式(I)，其中R、R
文档编号A61P3/00GK1842520SQ200480024349
公开日2006年10月4日 申请日期2004年10月19日 优先权日2003年10月20日
发明者J·H·M·兰格, C·G·克鲁斯, H·H·斯特伊芬贝赫, H·G·凯泽尔 申请人:索尔瓦药物有限公司