专利名称：提高乙醇代谢和减轻宿醉效应的物质和方法
相关申请的交叉参考本申请要求于2003年11月19日提交的第60/523,451号临时申请的优先权，该临时申请全文引入本文以供参考。
背景技术：
代谢是机体将摄取的物质转换成其它化合物的过程，涉及许多过程，其中之一就是氧化作用。通过氧化，乙醇被解毒并从血液中消除，阻止了乙醇的聚积以及对于细胞和器官的损害。在摄入的乙醇被全部代谢之前，乙醇还会在全身分布，影响脑、肝以及其它组织和器官。
乙醇被摄入后，从胃和肠中被吸收入血液，然后通过酶的作用被代谢。特别是在肝脏中醇脱氢酶(ADH)介导的乙醇向乙醛的转换。
在乙醛脱氢酶(ALDH)和辅酶I(NAD)的作用下，乙醛再被定量地氧化成乙酸。
乙酸最终代谢成二氧化碳和水。
乙醇在肝脏中也会被细胞色素P450IIE1(CYP2E1)代谢，这种代谢作用会在长期饮酒后得到增强。
乙醇代谢还涉及微粒体乙醇氧化系统(MEOS)。乙醇在诱导MEOS活性的同时降低了ALDH的活性(Lebsack，M.E.，E.R.Gordon，C.S.Lieber，1981“Effect ofchronic ethanol consumption on aldehyde dehydrogenase activity in the baboon”，Biochem.Pharmacol.302273-2277)；因此，在长期或大量摄入乙醇后会造成乙醛和活性氧簇的聚积。这些有毒的分子可通过脂质过氧化反应、蛋白质失活和DNA的损害导致细胞损伤。
肝脏每小时只能代谢一定量的乙醇。乙醇代谢的速度部分依赖于肝脏中代谢酶的量，而代谢酶的数量多少因人而异，并具有遗传性。一般来讲，在摄入了标准量的酒后，饮酒者血液中的乙醇量(血中乙醇浓度，或BAC)在30到45分钟内达到峰值。乙醇的代谢速度比其吸收速度要慢得多。由于代谢慢，乙醇会在体内聚积，导致醉酒。
许多因素可以影响乙醇的吸收过程，包括在饮酒时胃肠道内是否有食物以及食物的类型。乙醇的吸收速度依赖于胃将其内容物排入肠的速度。例如，饮食中的脂肪含量越高，排空所需要的时间也就越多，吸收过程所用的时间也就会越长。
因此，食物的成分可以影响乙醇的吸收和代谢。因为乙醇吸收的主要部位是小肠，所以乙醇的吸收速度主要是由胃排空速度决定。植物油，例如大豆油和椰子油，可以推迟胃的乙醇消除速率，降低血浆中乙醇浓度的增加速度。此外，由于ADH、ALDH和MEOS等乙醇代谢酶能够清除乙醇和有毒的乙醛，因此可促进这些酶活性的成分将会减轻乙醇的毒性。例如，芝麻素和大蒜就可以促进乙醇的代谢，特别是可促进乙醛的清除(Yang，Z，Y.Suwa，K.Hirai等，1995，“Effectsof seazsmin on ethanol-induced muscle relaxation”J.Ipn.Soc.Nutr.Food Sci.48103-108；Kishimoto，R.，M.Ueda，H.Yoshinaga，K.Goda，S.-S.Park(1999)“Combined effects of ethanol and garlic on hepatic ethanol metabolism in mice”J.Nutr.Sci.Vitaminol.45275-286)。
乙醇的代谢存在着性别差异，女性对于乙醇的吸收和代谢与男性不同。当与男性消耗等量的乙醇后，女性会具有较高的BAC，对乙醇性肝疾病、心脏肌肉损害以及脑损害也会更加敏感。女性和男性之间BAC的差异主要是女性身体含水量较小造成的。另一个对BAC差异有影响的因素可能是女性胃中乙醇代谢酶ADH的活性较低，所以导致了大量摄入的乙醇到达血液中。
乙醇消耗和代谢会对健康产生非常严重的后果。例如，虽然适量的乙醇加入到瘦体型男性和女性的饮食中似乎不会导致体重增加，但某些研究已经表明当乙醇加入到超重的人的饮食中时会导致体重增加。
而且，乙醇代谢改变了男性和女性生殖激素的平衡。对男性来讲，乙醇代谢可以导致睾丸损伤、减少睾丸酮的生成以及精液产生。长期睾丸酮的缺乏则会使男性女性化，例如，乳房增大。
对女性来讲，乙醇代谢会使得一种被称为雌二醇(具有提高骨密度、减小冠心病危险的作用)的雌激素产生增加，减少雌二醇的代谢，导致雌二醇水平的提高。
长期重度饮酒会激活CYP2E1酶，这将会使非处方镇痛药“对乙酰氨基酚(扑热息痛)”转化成可导致肝损害的化学物质。乙醇的摄入会影响其它多种药物的代谢，会使一部分药物的活性增加，也会使另一部分药物活性降低，降低药物的作用。
除了可能威胁生命的药物相互作用以及乙醇中毒对不同器官和系统长期潜在的有害作用外，乙醇的摄入和醉酒还能产生短期的，但令人十分不快和不便的反应。这些总称为“宿醉”的反应包括例如，头痛、恶心、疲劳。许多宿醉的“治疗”是采用综合治疗的方法，可参见，例如美国专利U.S.6,221,358和6,485,758。
对于那些乙醇代谢和解毒的天然能力降低的遗传变异个体来讲，与乙醇中毒和宿醉相关的问题就特别地突出。亚洲人群(包括，例如中国人和日本人)主要遗传的是ADH2变型，通过该变型乙醇可迅速转换成乙醛，但是他们也主要遗传非活性的AIDH22基因，毒性乙醛不能通过该基因转化成乙酸，造成乙醛在血中的聚积，随之发生系统不良反应。
大豆日本是日常饮食的一部分。虽然几乎没有报道公开豆制品对乙醇消耗的影响，但豆腐和“edamame”(枝豆)、煮过的新鲜黄豆仍是受人欢迎的佐酒小菜。然而，从葛根(Pueraria lobata)的粗提物中制备的异黄酮被用作嗜酒大鼠的抗醉和抑制乙醇摄取的传统药物(Lin，R.C.，S.Guthrie，C.Y.Xie等，1996“Isoflavonoid compounds extracted from Pueraria lobata suppress alcoholpreference in a pharmacogenetic rat model of alcoholism”Alcohol Clin.Exp.Res.20659-663；Overstreet，D.H.，Y.W.Lee，A.H.Rezvani等，1996“Suppression ofalcohol intake after administration of the Chinese herbal medicine，NPI-028，andits derivatives”Alcohol Clin.Exp.Res.20221-227)。提取物中的主要成分，大豆黄酮甙和大豆黄素，在体外是线粒体低KmALDH抑制剂(Keung，W.-M.andB.L.Vallee，1993，“Daidzina potent.selective inhbitor of human mitochondrialaldehyde dehydrogenase”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 901247-1251)和ADH(W.M.Keung，1993，“Biochemical studies of a new class of alcohol dehydrogenaseinhibitors from Raix puerarae”Alcohol Clin.Exp.Res.171254-1260)，然而在大鼠的胃内或腹腔内注射大豆黄酮甙并不影响这些酶的活性(Keung，W.-M.，O.Lazo，L.Kunze，B.L.Vallee，1995“Daidzin suppresses ethanol consumption by Syriangolden hamsters without blocking acetaldehyde metabolism”Pro.Natl.Acad.Sci.USA 928990-8993；and Xie，C.I.，R.C.Lin，V.Antony等，1994“Daidzin，anantioxidant isoflavonoid，decreases blood alcohol levels and shortens sleep timeinduced by ethanol intoxication”Alcohol Clin.Exp.Res.181443-1447)。
Kano等研究了豆浆(SM)产品，包括发酵的豆浆(FSM)，对于乙醇吸收和代谢的影响(″Soymilk Products Affect Ethanol Absorption and Metabolism in Ratsduring Acute and Chronic Ethanol Intake，”Kano，M.，F.Ishikawa，S.Matsubara，H.Kikuchi-Hayakawa and Y.Shimakawa，Yakult Central Institute forMicrobiological Research，Yaho 1796，Kunitachi，Tokyo 186-8650，Japan，J.Nutr.132238-244，2002)，发现豆产品可以抑制乙醇的吸收和提高乙醇的代谢，异黄酮可能就是其中的活性因素。大豆异黄酮具有抗氧化活性，对系统有增强作用。研究还发现大豆产品可以改善长期乙醇暴露所致的细胞损伤的参数，豆浆产品则可抑制乙醇诱导的细胞损伤。
大豆产品可通过抑制MEOS中的细胞色素P450(CYP)2E1来改变乙醇的代谢。Chae等(Chae，Y.-H.，C.B.Marcus，D.K.Ho等，1991，“Effects of synthetic andnaturally occurring flavonoids on benzojalpyrene metabolism by hepaticmicrosomes prepared from rats treated with cytochrome P-450 inducers”Can.Lett.6015-24)报道染料木黄酮是β-萘黄酮诱导的CYP1A1和/或CYP1A2的有效抑制剂，Ronis等(Ronis，M.J.，J.C.Rowlands，R.Hakkak，T.M.Badger，1999，“Altered expression and glucocorticoid-inducibility of hepatic CYP3A and CYP2Benzymes in male rats rad diets containing soy protein isolate”J.Nutr.1291958-1965)发现与酪蛋白相比，大豆蛋白可提高地塞米松诱导的肝CYP3A2的mRNA表达，提示虽然大豆成分对于CYP2E1的作用尚不知晓，但大豆成分与细胞色素P450系统存在着一定联系。因此，食用大豆产品可通过提高乙醇代谢和抗氧化系统来预防乙醇诱导的肝损伤。
虽然现在有一些减缓宿醉的方法，但仍然非常需要提高乙醇代谢和解毒的更好的方法，特别是针对那些将乙醇代谢成无毒化合物能力减弱的亚洲人和其它人种。
发明概述本发明提供了提高哺乳动物乙醇代谢的物质和方法。在一个优选实施方案中，本发明提供了增强人类消耗乙醇、降低宿醉和其它醉酒反应的能力的方法。
本文具体实施的方法是使用半胱胺化合物来降低乙醇消耗的不良反应。例如，根据本发明，可通过使用半胱胺盐酸盐来减轻与宿醉相关的不希望产生的和令人不愉快的症状。
本发明进一步的优点包括由于较快的乙醇解毒速度所致的肝保护作用。
本发明的另一方面提供了包含半胱胺盐酸盐的组合物，根据本发明该组合物可用于减轻乙醇摄入的不良反应和毒性反应。
附图简述
图1显示通过实施本发明使血浆乙醇浓度降低。
图2显示通过实施本发明使醇脱氢酶(ADH)的活性提高。
图3显示通过实施本发明使乙醛脱氢酶(ALDH)的活性提高。
图4显示半胱胺的代谢途径。
图5显示半胱胺为辅酶A的组分。
发明详述本发明提供了提高哺乳动物乙醇代谢和解毒能力的物质和方法。在一个优选实施方案中，本发明提供了增强人类消耗乙醇、降低宿醉和其它醉酒反应的方法和组合物。
宿醉的症状包括头痛、脱水、充血、胃痛和腹泻。宿醉是由于肝中乙醇分解的产物，尤其是具有强毒性的乙醛造成的。
本文具体实施的是采用半胱胺盐酸盐(和/或其类似物、衍生物和前体药物)来减少乙醇摄入的不良反应。例如，根据本发明，可通过使用半胱胺化合物来减轻与宿醉相关的不希望产生的和令人不愉快的症状。
本发明进一步的优点包括由于较快的乙醇解毒速度而导致的肝保护作用。
在本文中使用的“半胱胺化合物”包括各种半胱胺盐(例如半胱胺盐酸盐和半胱胺磷酸盐)和半胱胺的前体药物，这些前体药物为例如能在体内迅速代谢成半胱胺的药物。在本发明的范围内，还包括半胱胺的类似物，此处描述的半胱胺类似物具有降低宿醉的反应和/或提高乙醛脱氢酶活性的能力。多种半胱胺的类似物、衍生物、结合物和代谢物是众所周知的，能被本领域技术人员容易地使用，并包括例如美国专利6,521,266、6,468,522；和5,714,519中提到的化合物、组合物和递送的方法。
在本发明的一个实施方案中，以上所述的半胱胺的优点可通过促进半胱胺的内源性产生实现，半胱胺的内源性产生是通过天然代谢过程实现的，例如通过辅酶A的作用或作为半胱胺酸的代谢产物(见图4和5)。例如，可通过使用泛酸实现半胱胺的内源性产生。
一种提高半胱胺水平的方法涉及到泛酸。泛酸是一种天然产生的维生素，在哺乳动物体内可转化为对多种生理反应都极其重要的物质——辅酶A。半胱胺是辅酶A的组成成分，辅酶A水平的提高会导致循环的半胱胺水平提高。碱土金属盐，例如三元磷酸镁和亚硫酸镁(泻盐)，可提高辅酶A的生成。而且，在还原剂存在的情况下，可促进辅酶A分解为半胱胺，还原剂可以例如是柠檬酸。因此，泛酸和碱土金属盐组合可提高辅酶A的生成，并随之提高半胱胺的生成。
在一个实施方案中，本发明提供了在消耗了乙醇饮料的个体中降低血浆乙醇浓度的方法。至少部分以上效果是通过提高肝内醇脱氢酶(ADH)活性而实现的。因此，服用根据本发明的半胱胺化合物的个体能提高ADH活性，并有利地降低血浆乙醇浓度。
通过实施本发明，进一步获得的优点是提高了乙醛脱氢酶(ALDH)的活性，这也对提高乙醇的代谢和解毒有所帮助。
因此，通过实施本发明，一些重要的酶的活性被提高，血浆乙醇浓度降低，宿醉的副作用减小或消除。进一步的优点是降低了乙醇和/或乙醇代谢中的毒性代谢产物对肝脏和其它器官的危害。
本发明还有利地提供了能降低宿醉反应和/或加快摄入大量乙醇的个体恢复时间的组合物和方法。在本文中使用的术语“乙醇”是指乙醇和“含乙醇的饮料”，以及人使用的酒精饮料或混合物。在一个优选的实施方案中，半胱胺化合物可以被配制成可具有专利的使用方便的口服制剂，例如，可以是丸剂、锭剂、片剂、胶体、饮料降。使用的时间可以是在乙醇摄入之后前的较短时间内。
本发明还涉及一种试剂盒，该试剂盒具有至少一个隔室，其中的第一隔室包括含有有效量本发明半胱胺化合物的组合物。在某些实施方案中，试剂盒有超过一个的隔室，第二隔室中包括至少一种适用于那些已经或将要摄入乙醇的个体的制品。
在试剂盒内还可以有通常分开放置的额外制品，这些额外制品可以是幽默性的(humorous)，或者功能性的，或者兼而有之。例如，额外制品可以是那些帮助缓和宿醉反应的制品。以上制品包括但不限于镇痛剂、补充剂、食物、具有缓解胃消化不良(upset stomach)的组合物，以及咖啡因。因此，额外制品可以选自以下物质含有维生素类(例如维生素B、E和C)和矿物质(例如钾)的补充剂组合物；营养棒，例如蛋白质棒；含有对乙酰氨基酚的组合物；和含有刺激剂例如咖啡因、麻黄(ephedra)或麻黄(ma huang)的组合物。
包括在本发明试剂盒中的幽默性产品的实例包括但不限于与性行为相关的产品(例如VIAGRA(Pfizer)、玩具手铐等)；与出和车或其它适宜服务方面的交流信息；和有促进睡眠作用的产品(例如耳塞、眼罩等)。
在特定的实施方案中，含有本发明半胱胺化合物的组合物可以放在容器中(例如，用完后可抛弃的盒、具有儿童打不开的盖子的瓶、玻璃纸袋等)。试剂盒一般还将装有使用说明。
材料和方法试验设计1.选择30只Wistar雄性大鼠(10周龄，300-350g)，分为三组。
第一组为阴性对照组(不给予乙醇和CT2000)；第二组为对照组(只给予乙醇)；第三组为处理组(既给乙醇又给CT2000)。
2.将99.9％的乙醇(分析纯)稀释至60％备用。
3.CT2000来自上海华扩达生化技术研究开发有限公司(shanghaiWalcom Bio-Chem Co.Ltd.)，该公司位于中国上海浦东宁桥路999号一楼T15-3。CT2000由约37％的半胱胺盐酸盐构成，其它成分是淀粉、微晶纤维素、海藻酸钠等载体。
处理方法1.试验前将鼠在笼中饲养7天以适应环境。乙醇处理前16小时禁食过夜。第二天上午11:00，阴性对照组和对照组的大鼠每只给予1ml生理盐水，处理组的大鼠以20mg/kg体重的剂量给予CT2000。
1小时后，阴性对照组按4.8g/kg体重给予葡萄糖，对照组和处理组以2.7g/kg体重的剂量给予乙醇。
2.取样给予乙醇后2小时，将大鼠处死，收集血样和肝脏，于液氮中-70℃保存。
3.样品分析1.血浆乙醇采用乙醇F-Kits测量。乙醇能被本领域技术人员采用例如标准分析测定法(例如可获得自Boehringer Mannheim(Roche)的测定法)容易地进行测量。
2.肝脏醇脱氢酶和乙醛脱氢酶采用“Soymilk Products AffectEthanol Absorption and Metabolism in Rats during Acute andChronic Ethanol Intake”，Kano，M.，F.Ishikawa，S.Matsubara，H.Kikuchi-Hayakawa and Y.Shimakawa，Yakult Central Institute forMicrobiological Research，Yaho 1796，Kunitachi，Tokyo 186-8650，Japan，J.Nutr.132238-244，2002.中描述的方法进行测定。采用肝脏重量而不是蛋白质水平对数值进行标准化，从而简化程序。另外，以光密度(OD)值来表示测量的活性，而不转换成NADH量。
以下实施例具体阐明了本发明的实施过程，但不用于解释限定本发明。除特别指出外，所有的百分比均为重量百分比，所有的溶剂混合比均是体积比。
实施例1-血浆乙醇浓度的降低如表1和图1中所示，CT2000的使用导致降低的乙醇摄取后血浆乙醇水平。
注单侧，对照组对比处理组，每组n＝6；将阴性对照表示的阴性结果视为0。
实施例2-肝脏中醇脱氢酶(ADH)的活性如表2和图2中所示，使用CT2000可提高乙醇摄取后ADH的活性。
注单侧，对照组对比处理组，每组n＝6。
实施例3-肝中乙醛脱氢酶(ALDH)的活性如表3和图3中所示，使用CT2000可提高醇摄取后ALDH的活性。
注单侧，对照组对比处理组，每组n＝6。
实施例4-用途、制剂和施用可采用本领域技术人员已知的或将知的任何适合的方法和技术施用本发明组合物。
可根据已知的制备可药用组合物的方法配制本发明的化合物。制剂的配制详细描述于本领域技术人员熟知并易于获得的许多资料中。例如，E.W.Martin在《Remington’s Pharmaceutical Science》中描述了可与本发明结合的制剂配制。一般来讲，本发明的组合物可以配制成有效量的生物活性化合物与适宜的载体结合，以便促进组合物的有效施用。
根据本发明，组合物含有作为活性成分的有效量的化合物和一种或多种非毒性的、可药用载体或稀释剂。本发明中使用的这类载体的实例包括乙醇、二甲基亚砜、甘油、二氧化硅、铝、淀粉和与其等价的载体和稀释剂。
为使药物的剂量能在给药后能达到理想的治疗效果，本发明的组合物一般含有占包括载体和稀释剂在内全部组合物重量0.1％到45％的药物剂量。药物剂量可以由于个体的年龄、体重、健康状况或性别的不同而变化。
本发明的组合物可以采用不同的剂型，例如，片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、气雾剂、颗粒剂、口服溶液或混悬剂以及其它类似的含有所述适宜量活性成分的剂型。这些组合物在本文中被总称为“药物组合物”。通常，这些药学组合物是单位剂量形式，即适合人作为一个整体药剂服用的物理上分离的单位，每一单位是由经预先计算、可产生所需治疗效果剂量的活性成分和一种或多种可药用的其它成分(如稀释剂或载体)组成。
本文所参考或引用的全部专利、专利申请和出版物的全部内容，包括全部的图表，在与本发明明确的教导不相违背的情况下，均被完全引入本文以供参考。
应当理解的是，本文描述的实例和实施方案仅仅是为了说明本发明的目的，本领域技术人员可在此启示下作出不同的修改和变化，以上修改和变化均包括在本申请的精神和范围内。
权利要求
1.降低与乙醇消耗有关的不良反应的方法，其中所述方法包括向需要降低所述与乙醇消耗有关的不良反应的人施用有效量的半胱胺化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的半胱胺化合物选自半胱胺盐酸盐和半胱胺磷酸盐。
3.根据权利要求1的方法，其中所述的人缺乏一种或多种与乙醇代谢和解毒相关的酶。
4.根据权利要求1的方法，其中所述的不良反应包括头痛、脱水、充血、胃痛和腹泻中的一种或多种反应。
5.根据权利要求1的方法，其中所述的半胱胺化合物是口服的。
6.降低消耗了醇性饮料的个体中血浆乙醇浓度的方法，其中所述方法包括向此人施用有效量的半胱胺化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中所述的半胱胺化合物选自半胱胺盐酸盐和半胱胺磷酸盐。
8.根据权利要求6的方法，其中所述的人缺乏一种或多种与乙醇代谢和解毒相关的酶。
9.根据权利要求6的方法，其中所述的半胱胺化合物是口服的。
10.在有此需要的人中提高乙醛脱氢酶活性的方法，其中所述方法包括向此人施用有效剂量的半胱胺化合物。
11.根据权利要求10的方法，其中所述的半胱胺化合物选自半胱胺盐酸盐和半胱胺磷酸盐。
12.根据权利要求10的方法，其中所述的人缺乏一种或多种与乙醇代谢和解毒相关的酶。
13.根据权利要求10的方法，其中所述的半胱胺化合物是口服的。
14.在有此需要的人中提高醇脱氢酶活性的方法，其中所述方法包括向此人施用有效量的半胱胺化合物。
15.根据权利要求14的方法，其中所述的半胱胺化合物选自半胱胺盐酸盐和半胱胺磷酸盐。
16.根据权利要求14的方法，其中所述的人缺乏一种或多种与乙醇代谢和解毒相关的酶。
17.根据权利要求14的方法，其中所述的半胱胺化合物是口服的。
18.用于降低与乙醇消耗相关的不良反应的试剂盒，所述试剂盒含有至少一个隔室，其中第一隔室包括含有有效量的半胱胺化合物的组合物；以及至少一种适用于消耗乙醇的人的额外制品。
19.根据权利要求18的试剂盒，其中所述的至少一种额外制品有助于减轻宿醉反应。
20.根据权利要求19的试剂盒，其中所述的至少一种额外制品选自镇痛剂、补充剂、食物、缓解胃消化不良的组合物和刺激剂。
全文摘要
本发明提供提高哺乳动物乙醇代谢的物质和方法。在一个优选的实施方案中，本发明提供了提高人类消耗乙醇的能力，降低宿醉或其它醉酒反应的方法。本文具体示范的是使用半胱胺化合物降低乙醇消耗的不良反应。例如，根据本发明，通过使用半胱胺盐酸盐可减轻与宿醉相关的不希望的和令人不愉快的症状。
文档编号A61P25/32GK1893933SQ200480034144
公开日2007年1月10日 申请日期2004年11月4日 优先权日2003年11月19日
发明者堂闻芹, F·希 申请人:奥加生物药业(I.P.1)有限公司