专利名称：治疗肥胖的组合物药物疗法的制作方法
相关申请的交叉引用本申请要求2003年11月19日提交的美国临时专利申请60/523,610的优先权，其内容在此全部引入作为参考。
关于联邦政府资助的研究与开发所作发明权利归属的声明无发明背景肥胖是美国以及也许在发达国家是最常见的营养失调。大量的研究显示减轻过多的体重显著降低了患慢性疾病，诸如糖尿病，高血压，高脂质血，冠心病以及肌骨胳疾病的危险。现行的用于肥胖以及减重的药理学治疗包括施用选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)连同减食欲药，苄非他明(芬特明)(参见，美国专利6,548,551)；施用旋光纯的西布曲明(西布曲明)代谢物，(参见美国专利6,538,034)；以及施用利舍平连同抗抑郁剂诸如曲唑酮，安非他酮或者氟西汀(参见，美国专利4,895,845)。其它的药理学治疗包括施用乙酰胆碱脂酶再活化剂(参见，美国专利5,900,418)，氮杂吲哚基衍生物(参见，美国专利6,583,134)或者加强生热作用以及加强脂解作用的化合物(参见，美国专利6,534,496)。
当前的用于减重以及肥胖的药理学治疗的问题包括那些药物治疗未能首先帮助许多病人实现减重。那些最初起作用的药理学方案常常不能帮助许多病人持续实现减重或者保持稳定的体重。显而易见，仍然需要用于实现期望的减重以及用于治疗肥胖的有效的药理学治疗。本发明满足了这些及其他需要。
发明概述本发明提供了治疗肥胖，实现所希望的减重，阻止不合需要的增重，促进减重，帮助减重的方法，保持稳定体重的方法以及肥胖或者过重个体减重的方法，这些方法通常包括给个体施用有效量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂以及一或者多种抗抑郁剂的组合物。在优选实施方案中，该方法包含给肥胖或者过重个体施用有效量的文拉法辛以及酒石酸卡巴拉汀。通常，该方法在延长的时间内进行。本发明也提供了由一或者多种胆碱酯酶抑制剂以及一或者多种抗抑郁剂的混合物组成的药物组合物。在优选实施方案中，药物组合物包含控释制剂。
无发明详述定义术语“肥胖的”或者“肥胖”是指由于过量的脂肪组织而具有30kg/m2或更高体重指数(BMI)的个体。肥胖也基于体脂含量进行定义男性体脂含量大于25％或女性体脂含量大于30％。“病态肥胖的”个体的体重指数大于35kg/m2。
术语“过重”是指体重指数为25kg/m2或更高但是小于30kg/m2的个体。
术语“体重指数”或者“BMI”是指用来估计个体的体重是否适于其身高的体重与身高比量度。在本发明中使用的个体的体重指数的计算如下BMI＝(磅数×700)/(英寸表示的身高)2或者BMI＝(千克数)/(米表示的身高)2术语“基线体重”是指在治疗开始时个体的体重。
在本发明中使用的“施用”是指给受试者口服施用，作为栓剂施用，局部接触，静脉内，腹膜内，肌内，伤口内，鼻内内或者皮下施用，或者植入缓释的装置，例如小渗透泵。可通过任何途径包括肠胃外以及透粘膜(例如，口服，鼻，阴道，直肠或者透皮路径)进行施用。肠胃外施用包括，例如静脉内，肌内，动脉内，皮内，皮下，腹膜内，心室内以及颅内施用。其它的递送方式包括但是不局限于使用脂质体制剂，静脉内注射，透皮贴片等。
术语“胆碱酯酶抑制剂”以及“抗胆碱酯酶”可交换地指抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的药物化合物。胆碱酯酶抑制剂通常被分为“可逆的”，“假不可逆的”或者“缓慢可逆的”以及“不可逆的”。“可逆的”胆碱酯酶抑制剂通常是非共价的抑制剂。“假不可逆的”，“假可逆的”或者“缓慢可逆的”胆碱酯酶抑制剂与AChE高亲合性共价或者非共价反应。假不可逆的胆碱酯酶抑制剂通常但是并非全部具有甲氨酰酯键并且被AChE水解，但是比乙酰胆碱更加缓慢。攻击AChE的活性中心丝氨酸产生氨甲酰化的AChE。氨甲酰化抗胆碱酯酶剂抑制的持续时间可以为约3至4小时。这种氨甲酰化剂，例如，毒扁豆碱，新斯的明，以及吡啶斯的明的半衰期可以为约1至2小时。“假不可逆的”和“可逆的”胆碱酯酶抑制剂之间的区别通常反映了酰基酶的脱酰作用速率的定量差异。用“假不可逆的”胆碱酯酶抑制剂，二甲基氨甲酰基酶水解的半衰期(t1/2)为约15至30分钟。“不可逆的”胆碱酯酶抑制剂通常是有机磷化合物。用“不可逆的”胆碱酯酶抑制剂，活化酶可以在几个小时后自发地再生或者如此缓慢以至于AChE活性的回复依赖于新酶的合成。抗胆碱酯酶剂是众所周知的并且详细论述在例如，Goodman and Gilman的The Phar7nacological Basis ofTherapeutics，8章，第10版，Hardman，Limbird和Goodman-Gilman，编辑，McGraw-Hill(2001)，在此处引入作为参考。
术语“控释”，“缓释”，“延长释放”以及“定时释放”可交换地指其中药物的释放不是立即的任何包含药物的制剂，即用“控释”制剂，口服施用不使药物立即释放到吸收池中。上述术语与RemisagtonThe Science and Practice of Pharmacy，21St Ed.，Gennaro，Ed.，Lippencott Williams & Wilkins(2003)所定义的“非立即释放”可互换使用。如本发明所述，立即以及非立即释放可以参考下列公式进行动力学限定 “吸收池”代表在特定的吸收位点施用的药物的溶液，Kr，Ka以及Ke是分别用于来自制剂的药物的(1)释放，(2)吸收以及(3)消除的一阶比率常数。对于立即释放剂型，药物释放kr的速率常数远远大于吸收速率常数ka。对于控释制剂，相反，即kr＜＜ka，因此药物从该剂型的释放速率是药物递送到靶区域的限速步骤。
术语“缓释”以及“延长释放”以其常规含义使用是指在延长时间内，例如12小时或更长时间，准备逐渐释放的药物制剂，而且虽然未必但优选地，引起延长时间内药物基本上恒定的血液水平。
在这里使用的术语“延缓释放”是指通过完整的胃并且溶于小肠的药物制剂。
概要本发明提供了用于实现过重或者肥胖个体期望的减重的有效的药理学治疗，而且实现了在延长时间内持续的减重以及体重控制。
共施用一或者多种抗胆碱酯酶剂以及一或者多种抗抑郁剂出人意料地提供了比只施用任一类别的药物更大量体重的持续减重，特别是考虑到通常与长期施用抗抑郁剂相关的增重副作用(参见，例如，Masand和Gupta，Anti.Clin.Psych.14175(2002)；以及Deshmukh和Franco，Cleve.Clin.J Med.70614(2003))。
具体实施方案治疗方法在一个方面，本发明提供了治疗肥胖的方法。在另一方面，本发明提供了促进，帮助以及实现肥胖或者过重个体所期望的减重的方法。在另一方面，本发明提供了肥胖或者过重个体减重的方法。在本发明另一方面提供了保持稳定体重以及阻止肥胖或者过重个体不期望的增重的方法。通常，该方法包含给肥胖或者过重个体施用有效量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂以及一或者多种抗抑郁剂的组合物可有效产生和/或保持减重的时间段。
通常，一或者多种胆碱酯酶抑制剂以及一或者多种抗抑郁剂的组合物在延长的时间段内施用。通常，该方法进行至少20天，更一般至少40，60，80或者100天，以及通常至少150，200，250，300，350天，1年或者更长时间。某些个体接受本治疗方法长于1年，通常至少400，450，500，550，600，650，700，800，900，1000天，并成功保持较低的体重。然而，个体可以用本方法进行治疗并成功保持低体重2年，3年，4年或者更长时间。重要的是，本方法在治疗的延长时间段内保持所期望的减重以及体重稳定。
该方法可用于治疗尚未诊断或者患有抑郁症的个体，以及诊断有以及患有抑郁症的个体。
通常，抗胆碱酯酶包括一种或者多种可逆的，或者假不可逆的抗胆碱酯酶。典型的可逆抑制剂包括他克林，多奈哌齐以及加兰他敏。典型的假不可逆的抑制剂包括毒扁豆碱，依斯的明，吡啶斯的明，新斯的明，ganstigmine以及酒石酸卡巴拉汀。假不可逆的胆碱酯酶抑制剂也包括氨基甲酸酯类杀虫剂，包括卡巴立(西维因)，残杀威(拜高)，以及涕灭威(铁灭克)。通常，假不可逆的抗胆碱酯酶包含氨基甲酸酯部分，例如，酒石酸卡巴拉汀，依斯的明，毒扁豆碱，新斯的明，吡啶斯的明以及ganstigmine。其它临床上采用的用于本发明的可逆的抗胆碱酯酶剂包括demecarium，ambenonium以及edrophonium。其它可用于本发明的胆碱酯酶抑制剂包括huperzine A，T-82，phenserine，quilostigmine以及TAK-147。在一个优选实施方案中，施用酒石酸卡巴拉汀。在一个优选实施方案中，施用加兰他敏。在一个优选实施方案中，施用多奈哌齐。本领域技术人员将很容易意识到也可应用其它的未列举的抗胆碱酯酶剂。
在某些实施方案中，抗胆碱酯酶包括一种或者多种不可逆的抗胆碱酯酶剂。例如，胆碱酯酶活性的抑制可以通过利用有机磷酸酯，包括有机氟代磷酸酯，有机氰代磷酸酯，有机硫代磷酸酯或者有机硫代氰代磷酸酯得以实现。典型的不可逆的抑制剂包括sarin，metrifonate，索曼，塔崩，二异丙基氟代磷酸酯(DFP)以及杀虫剂对硫磷，对氧磷以及马拉硫磷。这些治疗剂由对活性位点丝氨酸的酰化作用共价修饰胆碱酯酶。Metrifonate的作用的半衰期据报道在人体内为大约15天。不可逆性抑制可以用于改进患者的适应性。如有必要，不可逆的胆碱酯酶抑制剂的效果可以通过给患者施用阿托品与或解磷定进行抵消。前者是非特异性的毒蝇碱性乙酰胆碱受体拮抗剂，后者通过逆转活性位点丝氨酸的酰化作用使胆碱酯酶重新激活。
在某些实施方案中，抗胆碱酯酶包括一种或者多种结合AChE的活性中心，AChE的活性中心的胆碱亚位点或者AChE的外周阴离子位点的酰基袋的胆碱酯酶抑制剂。例如，edrophonium以及他克林结合AChE的色氨酸86以及谷氨酸202附近的胆碱亚位点。多奈哌齐更高亲合性结合AChE的活性中心。Propidium以及肽毒素fasciculin结合AChE上的外周阴离子位点。这些综述在Goodman以及Gilman的ThePharmacological Basis of Tlaerapeutics的175-89页中，在此处引入作为参考。
在某些实施方案中，抗胆碱酯酶也作为其作用的变构增效剂作用于烟碱的乙酰胆碱受体。也是烟碱的受体增效剂的典型的抗胆碱酯酶是加兰他敏。
抗胆碱酯酶剂以及抗抑郁剂的施用剂量是本领域技术人员所采用的剂量以及给药方案。用于本方法的所有药理学药剂的合适剂量的一般指导提供于Goodman以及Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第10版，Hardman，Limbird以及Goodman-Gilman，编辑，McGraw-Hill(2001)以及Physicians′Desk Reference(PDR)，例如第57以及58版，Thomson PDR(2003或者2004)，每个都在此处引入作为参考。抗胆碱酯酶剂以及抗抑郁剂的公布剂量是用于不同于促进减重或者抑制增重的治疗的适应症。通常，用于本发明的抗胆碱酯酶剂以及抗抑郁剂的有效剂量可以等于或者小于(例如，约25，50，75或者100％)所公开的用于其它适应症，例如分别为阿尔茨海默氏病以及抑郁症的剂量。
一或者多种胆碱酯酶抑制剂的合适剂量将根据所选择的给药途径以及组合物的制剂，连同其它因素诸如患者的应答的不同而不同。剂量可以根据个体患者的需要随时间的增长增加或者减少。通常，最初给予患者低剂量，然后增至患者可以忍受的有效剂量。例如，新斯的明的有效肠胃外剂量为每剂量约0.5mg到约2.0mg，并且等效的口服剂量为每剂量15到30mg或更多。依酚氯铵的合适的口服剂量为每天约2mg到约10mg并且ambenonium的口服剂量为每天约2.5mg到约5mg。吡啶斯的明可以30mg到60mg剂量的“立即释放”制剂形式施用以及约180mg的缓释制剂形式施用。用于实施本方法应用的酒石酸卡巴拉汀可以每剂量约0.4mg到约6.0mg的量，以及通常每剂量约1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，4.5mg以及高达12.0mg/天的量施用。在本方法中，加兰他敏可以约2-12mg每天的剂量，以及通常约4，6，8或者10mg每天的剂量施用。多奈哌齐可以在每天约1以及10mg之间的剂量，优选每天约5mg或者10mg的剂量施用。
为了提供非限制性的例子，酒石酸卡巴拉汀的初剂量可以为每天1.25mg两次，例如，一次在早餐之前并且一次在晚餐之前(参见，PDR，第57版，2003(上述))。如果患者在本剂量减重，剂量就不会增加。如果没有减重，可以将晚餐前的剂量增至2.5mg。对于一些患者而言，主要问题在于在夜晚期间，即晚餐后进餐。在该情况下，下一步将是在晚餐剂量之后以及之前2至3小时施用1.25mg，而不是在晚餐剂量之前将剂量提高至2.5mg，总日剂量为4.5mg。最高日剂量一般为每天12mg。根据患者的需要，总日剂量可以在3个间隔之间(早晨，晚餐以及夜间)分次施用给患者。如果患者终止药物治疗一周或更长时间，可以通过起始于小剂量再次开始治疗，并且可以相对快速地增加剂量。酒石酸卡巴拉汀与其它的药物几乎没有相互作用，因为它不通过P450细胞色素进行代谢。副作用通常是胃肠性的并且可以通过调节剂量解决。如果需要，可以使用质子泵抑制剂(例如，兰索拉唑，奥梅普拉佐耳)。作为另一实例，加兰他敏的初剂量可以是伴随早餐以及晚餐每天2次施用4mg。如果这个剂量没有效果，该剂量可以增至每天两次8mg。最大剂量通常是每天两次12mg。为了提供附加的实例，通常仅一天一次施用多奈哌齐，因为其较长的持续时间。起始剂量可以为5mg并且最高剂量通常为10mg。如果患者无法耐受足量的特定胆碱酯酶抑制剂，可以与不能良好耐受的该胆碱酯酶抑制剂一起施用第二胆碱酯酶抑制剂，例如小剂量的多奈哌齐加酒石酸卡巴拉汀。
对于某些病人，通过首先只施用抗胆碱酯酶剂然后随后共施用抗胆碱酯酶以及抗抑郁剂进行该方法。对于某些病人，通过首先只施用抗抑郁剂然后随后共施用抗胆碱酯酶以及抗抑郁剂进行该方法。患者最初可以在开始施用抗胆碱酯酶以及抗抑郁剂之前只施用抗抑郁剂或者抗胆碱酯酶长达3天，5天，7天，10天，14天，20天或者30天之久。为了提供非限制性的实例，只给患者施用文拉法辛一周(7天)或者10天，然后施用文拉法辛以及酒石酸卡巴拉汀。
用于本发明的抗抑郁剂不受其作用机理的限制并且任何种类的抗抑郁剂都适用。例如，三环抗抑郁药(TCAs)及其类似物，血清素再吸收抑制剂，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，血清素激动剂及其前体药物，去甲肾上腺素再吸收抑制剂，多巴胺再吸收抑制剂以及血清素再吸收促进剂均可以和一或者多种抗胆碱酯酶剂一起施用从而引起减重或者体重稳定或者阻止增重。血清素再吸收抑制剂包括选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)以及血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)。去甲肾上腺素再吸收抑制剂包括特异性去甲肾上腺素再吸收抑制剂以及混合的去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂(NDRIs)。血清素-去甲肾上腺素-多巴胺，或者“三重再吸收抑制剂”也可用于本发明。
用于本发明的三环抗抑郁药包括amineptine，阿米替林，氯米帕明，去郁敏，多塞平，度琉平，丙咪嗪，去甲替林，普罗替林，三甲丙咪嗪，阿莫沙平，四环马普替林以及肌肉松弛药环苯扎林。还可以使用其它未列举的三环抗抑郁药及其类似物。
在一个优选实施方案中，有效量的一或者多种抗胆碱酯酶剂与有效量的选择性血清素再吸收抑制剂共施用。典型的选择性血清素再吸收抑制剂包括西酞普兰，escitalopram，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀以及舍曲林，虽然未列举的SSRIs也适用。在一个优选实施方案中，西酞普兰与一或者多种抗胆碱酯酶剂共施用。在更进一步优选的实施方案中，有效量的加兰他敏与有效量的西酞普兰共施用。在更进一步优选的实施方案中，有效量的多奈哌齐与有效量的舍曲林共施用。
在一个优选实施方案中，有效量的一或者多种血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂与一或者多种胆碱酯酶抑制剂共施用。典型的血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂包括米那普仑，米氮平，文拉法辛，度洛西汀，(-)1-(1-二甲基氨基甲基-5-甲氧基苯并-环丁烷-1-基)环己醇(S33005)，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233SR以及西布曲明，虽然也可以使用未列举的SNRIs。在一个优选实施方案中，文拉法辛与一或者多种抗胆碱酯酶剂共施用。在更进一步优选的实施方案中，有效量的文拉法辛与有效量的酒石酸卡巴拉汀共施用。在一个优选的实施方案中，有效量的度洛西汀与有效量的一或者多种抗胆碱酯酶剂共施用。
在其它的实施方案中，有效量的一或者多种选择性的去甲肾上腺素再吸收抑制剂与一或者多种胆碱酯酶抑制剂共施用。典型的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂包括瑞波西汀以及atomoxetine。
在一个优选实施方案中，有效量的一或者多种去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂与一或者多种胆碱酯酶抑制剂共施用。示范性的去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂包括amineptine，GW353162以及安非他酮。在安非他酮的情况下，代谢物被认为是负责去甲肾上腺素能再吸收的阻断。
在一个优选实施方案中，有效量的一或者多种三重(血清素-去甲肾上腺素-多巴胺)再吸收抑制剂与一或者多种胆碱酯酶抑制剂共施用。典型的三重再吸收抑制剂包括SEP-225289，DOV 216,303以及(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷盐酸盐(DOV 21,947)。
用于本发明的单胺氧化酶抑制剂包括贝氟沙通，溴法罗明，deprenyl，异唑肼，吗氯贝胺，巴吉林，苯乙肼，司来吉兰以及反苯环丙胺，连同其缓释递送以及透皮递送的形式。
其它可以与抗胆碱酯酶剂共施用从而引起减重或者稳定体重或者阻止增重的抗抑郁剂包括马普替林，噻奈普汀，奈法唑酮以及曲唑酮。
抗抑郁剂的合适的剂量将取决于所选择的给药途径以及组合物的制剂及其它因素。例如，三环抗抑郁药以约25至约600mg/天，以及通常约75至约300mg/天的剂量施用。血清素-再吸收抑制剂以约5至约400mg/天，以及通常约20至约250mg/天的剂量施用。尤其是，在实施本方法中，文拉法辛可以每剂量约9mg至约225mg施用，并且通常以约每剂量37.5mg，75mg，150mg或者225mg施用。文拉法辛通常以约25-550mg/天以及通常约37.5-375mg/天，更通常约75-225mg/天，以及最通常约37.5，75，150，225或者300mg/天施用。对于个体患者的需要，每日的文拉法辛剂量可以被分成几份，并每天施用1次，2次，3次，4次或更多次。在实施本方法中，西酞普兰以约5-60mg/天，并且优选地约10，20或者30mg/天施用。通常，西酞普兰一天施用一次，例如早晨或者晚上。然而，一些病人一天施用西酞普兰的剂量两次或更多次。包括安非他酮，奈法唑酮以及曲唑酮的典型的抗抑郁剂以约50-600mg/天，以及通常约150-400mg/天的剂量施用。单胺氧化酶抑制剂通常以约5-90mg/天的剂量以及通常约10-60/天的剂量施用。
为了提供非限制性的具体实例，SSRI西酞普兰的通常剂量为每天20mg。可以一天施用一次，通常在早晨。它使患者放松并更加容许食物摄入的减少。在西酞普兰和胆碱酯酶抑制剂之间没有已知有害的相互作用。西酞普兰可与文拉法辛一起使用。剂量范围可以为从5至60mg每天。作为另一实例，文拉法辛加强了胆碱酯酶抑制剂的效果。文拉法辛可以最初以每天30至40mg施用，在共施用一或者多种胆碱酯酶抑制剂之前1或者2星期内剂量逐渐提高至每天100至150mg。如果副作用抑制了大剂量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂的应用，文拉法辛剂量的增加可以加大体重下降。对于病态肥胖，可以使用每天375mg的剂量。文拉法辛优选与胆碱酯酶抑制剂同时施用。文拉法辛的吸收不受食物存在的影响。以一天超过300mg的剂量，15％的病人可能发生血压的轻度升高。这通过施用利尿剂，髓袢(loop)利尿药，ACE抑制剂或者血管紧张素-II受体1型抑制剂或者其它的降压药轻易地抵偿。较大剂量的文拉法辛可能同时引起心率增加。如果出现这个问题，应该降低文拉法辛的剂量。使用β阻断剂易于干扰文拉法辛的治疗效果。文拉法辛对其它药物的代谢具有很小的影响并且其它药物对文拉法辛的代谢只具有微小的影响。
本发明的组合物治疗可以预前施用以阻止不期望的增重或者保持稳定的体重，或者治疗性施用以实现期望的减重并且保持这种减重持续的时间段。通常，在实施本方法中，与一或者多种抗抑郁剂共施用的一或者多种抗胆碱酯酶剂的有效量可以合起来施用或者分别，同时或者在不同的时期施用。抗胆碱酯酶剂以及抗抑郁剂可以独立地每日施用一次，两次，三次，四次或根据需要常常更多或者更少次。优选地，一或者多种抗胆碱酯酶剂和一或者多种抗抑郁剂两者都每日一次并且同时例如作为混合物施用。优选地，一或者多种抗胆碱酯酶剂和一或者多种抗抑郁剂的组合物以缓释制剂的形式施用。
通常，根据本发明治疗的受试者在治疗后约50，60至70天可以减重至少约10，15至20磅，在治疗后约80，90，100至110天至少减重约20，25，30至35磅，以及治疗后约200，300，350至400天至少减重约35，40，45，50至55磅。通常，根据本方法治疗的个体通过实施100，150，200，250，300，350，400，450，500，550，600，700，800，900，1000天或更多天的治疗方案可以减去基线体重的约5％，更通常至少约10％，15％或者20％，并且稳定地保持这种期望的减重。重要的是，施用有效量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂以及有效量的一或者多种抗抑郁剂延长的时期促进稳定的体重状况并且在整个延长的治疗时期内阻止了不期望的增重。本发明的组合物治疗尤其适于肥胖以及过重个体，但是也可以适用于任何期望减重，保持稳定体重或者阻止不需要的增重的个体。
在一些实施方案中，进一步施用减食欲药。列举的减食欲药包括但不限于苯丙胺，methamphetamine，dextroamphetamine，芬特明，苄非他明，苯甲曲秦，芬美曲秦，安非拉酮，马吲哚，芬氟拉明以及苯丙醇胺。还可以进一步施用轻度的兴奋药。列举的兴奋药包括伪麻黄碱，methyl phenidate以及莫达非尼。
药物制剂/施用途径本发明更进一步提供了药物组合物，包括有效量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂和一或者多种抗抑郁剂的混合物。通常，药物组合物包含选自AChE的可逆的抑制剂，假不可逆的抑制剂和不可逆的抑制剂的抗胆碱酯酶剂。在某些实施方案中，药物组合物包括含有氨基甲酸酯部分的一或者多种胆碱酯酶抑制剂。在一个实施方案中，该药物组合物包括一或者多种选自酒石酸卡巴拉汀，加兰他敏和多奈哌齐的抗胆碱酯酶剂。
在某些实施方案中，该药物组合物包含一或者多种为选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)，血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)，去甲肾上腺素再吸收抑制剂，多巴胺再吸收抑制剂，去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂(NDRI)，血清素-肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂，血清素再吸收促进剂，血清素激动剂及其前体药物的抗抑郁剂。在一个实施方案中，该药物组合物包括一或者多种选自文拉法辛，度洛西汀，氟西汀，西酞普兰，escitalopram，氟伏沙明，帕罗西汀，S33005，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233SR，安非他酮，GW353162和舍曲林的抗抑郁剂。
在一个优选实施方案中，该药物组合物包括有效量的酒石酸卡巴拉汀和文拉法辛。在一个优选实施方案中，该药物组合物包括有效量的加兰他敏和西酞普兰。在一个优选实施方案中，该药物组合物包括有效量的多奈哌齐和舍曲林。在一个优选实施方案中，该药物组合物包括有效量的加兰他敏和帕罗西汀。在一个优选实施方案中，该药物组合物包括有效量的加兰他敏和度洛西汀。
一或者多种抗胆碱酯酶剂和一或者多种抗抑郁剂的组合物可以独立地或者连同其药用盐，或者以其中化合物以治疗有效量，即有效获得所期望的减重或者维持或者阻止不希望的增重的剂量与适合的载体或者赋形剂混合的药物组合物的形式施用给受试者，例如，人患者，家畜，诸如猫或者狗。
本发明的抗胆碱酯酶-抗抑郁剂组合物可以合并成多种制剂用于治疗施用。尤其是，本发明的组合物可以一同或者分别通过与合适的药用载体或者稀释剂配制成药物组合物，并且可以配制成固体，半固体，液体或者气体形式，诸如片剂，胶囊，丸剂，粉末，颗粒，糖衣丸，凝胶剂，浆剂，膏剂，溶液，栓剂，注射液，吸入剂和气雾剂形式的制剂。因而，抗胆碱酯酶-抗抑郁剂组合物的施用可以多种方式实现，包括口服，口腔，肠胃外，静脉内，皮内(例如，皮下，肌内)，透皮施用等。此外，化合物可以局部而非系统的方式施用，例如在长效或者缓释制剂中。在优选实施方案中，本发明提供了由至少一种抗胆碱酯酶剂和至少一种抗抑郁剂组成的药物组合物。
用于本发明的合适制剂参见RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，第21版，Gennaro，Ed.，Lippencott Williams & Wilkins(2003)，在此处引入作为参考。在这里描述的药物组合物可以本领域技术人员已知的方式生产，即通过常规混合，溶解，造粒，制糖衣丸，细磨，乳化，胶囊化，诱捕或者冻干方法。下列方法和赋形剂仅仅是示范性的而非限制性的方式。
在一个优选实施方案中，抗胆碱酯酶-抗抑郁剂组合物被制备成缓释，控释，延长-释放，定时释放或者延缓释放的制剂，例如已包含该治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质形式递送。已经建立了多种类型的缓释材料并且是本领域技术人员公知的。当前的延长-释放制剂包括糖衣膜片剂，多颗粒或者小丸系统，使用亲水性或者亲脂性材料的基质技术以及具有造孔赋形剂的基于蜡的片剂(参见，例如，Huang，等人，Drug Dev.Ind.Pharm.2979(2003)；Pearnchob，等人Drug Dev.Ind.Pharnz.29925(2003)；Maggi，等人Eur.J.Pharm.Biopharm.5599(2003)；Khanvilkar，等人，DrugDev.Ind.Pharm.228601(2002)；以及Schmidt，等人，Int.J.Pharm.2169(2001))。缓释递送系统可取决于它们的设计，可以在几小时或者几天期间，例如4，6，8，10，12，16，20，24小时或更长时间释放化合物。通常，缓释制剂可以使用天然存在或者合成的聚合物制备，例如，聚乙烯吡咯烷酮，诸如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；羧乙烯基亲水聚合物；疏水和/或亲水性水胶体，诸如甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素；以及羧基聚甲撑进行制备。
缓释或者延长释放制剂还可以使用天然成分，诸如矿物质，包括二氧化钛，二氧化硅，氧化锌，以及粘土进行制备(参见，美国专利6,638,521，在此处引入作为参考)。示范性的可被用于递送本发明抗胆碱酯酶-抗抑郁剂组合物的延长释放制剂包括那些描述在如下美国专利中的制剂6,635,680；6,624,200；6,613,361；6,613,358，6,596,308；6,589,563；6,562,375；6,548,084；6,541,020；6,537,579；6,528,080和6,524,621，每个都在此处引入作为参考。特别感兴趣的控释制剂包括那些描述在如下美国专利中的制剂6,607,751；6,599,529；6,569,463；6,565,883；6,482,440；6,403,597；6,319,919；6,150,354；6,080,736；5,672,356；5,472,704；5,445,829；5,312,817和5,296,483，每个都在此处引入作为参考。本领域技术人员将很容易想到也可应用其它的缓释制剂。
对于口服施用，通过与本领域公知的药用载体组合可以很容易配制抗胆碱酯酶-抗抑郁剂组合物。这种载体能够使该化合物配制为片剂，丸剂，糖衣丸，胶囊，乳剂，亲脂性以及亲水性悬浮液，液体，凝胶剂，糖浆，浆剂，悬浮液等等，用于待治疗患者的口服摄取。用于口服施用的药物制剂可以通过将化合物与固体赋形剂混合，任选研磨生成的混合物，以及如果期望在添加适合的助剂后加工颗粒的混合物获得片剂或者糖衣丸芯部。适合的赋形剂尤其是填料诸如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或者山梨糖醇；纤维素制剂诸如，例如，玉米淀粉，麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍树胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，诸如交联的聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂或者藻酸或者其诸如海藻酸钠的盐。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合的胶囊，以及由明胶以及增塑剂，诸如甘油或者山梨糖醇制成的软，密封胶囊。推入配合胶囊可以包含与填料诸如乳糖，粘合剂诸如淀粉，和/或润滑剂诸如或者或者硬脂酸镁以及任选稳定剂掺合的活性成分。在软胶囊中，该活性化合物可以溶解或者悬浮在合适的液体中，诸如脂肪油剂，液体石蜡或者液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。所有的口服制剂应该为适合于这种施用的剂量。
糖衣丸芯部提供有合适的涂层。为了这个目的，可以使用可以任选包含阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，聚羧乙烯凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液以及适合的有机溶剂或者溶剂混合物的浓缩的糖液。可以将染料或者色素添加给片剂或者糖衣丸涂层用于鉴定或者表征活性化合物药剂的不同组合物。
可以配制用于通过注射，例如通过弹丸注射或者连续注入的肠胃外施用。对于注射，抗胆碱酯酶-抗抑郁剂可以通过将它们溶解，悬挂或者乳化在水性或者非水性溶剂，诸如植物或者其它的类似油剂，合成的脂族酸甘油酯，更高级脂族酸或者丙二醇的酯中配制成制剂；并且如果需要，使用常规的添加剂诸如增溶剂，等渗剂，悬浮剂，乳化剂，稳定剂以及防腐剂。优选地，本发明的组合物可以配制在水溶液中，优选生理相容的缓冲液诸如Hanks′s溶液，林格氏溶液，或者生理盐水缓冲液中。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿瓶或者多剂量容器中，具有添加的防腐剂。组合物可以采取诸如油性或者水性介质中的悬浮液，溶液或者乳剂剂型，并且可以包含诸如悬浮，稳定和/或分散剂的制剂。
用于肠胃外施用的药物制剂包括活性化合物的水可溶性形式的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制备成合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或者介质包括脂肪油剂诸如芝麻油，或者合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或者甘油三酯或者脂质体。水性注射悬浮液可以包含提高悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇或者葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或者将化合物的溶解性提高至允许制备高浓度溶液的试剂。或者，活性成分可以为用于与合适的介质，例如无菌无热原水在使用之前组合的粉末形式。
系统施用还可以通过透粘膜或者透皮的方式。对于透粘膜或者透皮施用，适合于渗透过屏障的渗透剂被用于该制剂中。对于局部施用，该试剂被配制成膏剂，乳油，油膏剂，粉末以及凝胶剂。在一个实施方案中，透皮递送剂可以为DMSO。透皮递送系统可以包括例如贴片。对于透粘膜施用，适合于渗透过屏障的渗透剂被用于该制剂中。这种渗透剂为本领域技术人员所公知。列举的可用于本发明的透皮递送制剂包括描述在如下美国专利中的制剂6,589,549；6,544,548；6,517,864；6,512,010；6,465,006；6,379,696；6,312,717以及6,310,177，每个都在此处引入作为参考。
对于口腔施用，组合物可以采取常规方式配制的片剂或者锭剂的形式。
除了先前描述的制剂，本发明的抗胆碱酯酶-抗抑郁剂组合物还可以配制为长效制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或者肌内)或者通过肌肉注射施用。因此，例如，化合物可以与合适的聚合或者疏水材料(例如作为可以接受油中的乳剂)或者离子交换树脂，或者作为微溶衍生物，例如作为微溶盐一起配制。
药物组合物也可以包含合适的固体或者胶体相载体或者赋形剂。这种载体或者赋形剂的实例包括但是不局限于碳酸钙，磷酸钙，多种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶以及聚合物诸如聚乙二醇。
适合于本发明的药物组合物包括以治疗有效量含有活性成分的组合物。施用的组合物的量当然将依赖于待治疗的受试者，受试者的体重，疾病的严重程度，施用的方式以及开药方医师的判断。确定有效量在本领域技术人员的能力范围之内，特别是根据在这里提供的详细公开内容。通常，一或者多种抗胆碱酯酶剂以及一或者多种抗抑郁剂的组合物的有效量通过首先只施用低剂量或者少量的抗胆碱酯酶剂，只施用抗抑郁剂或者抗胆碱酯酶剂和抗抑郁剂的组合物然后逐渐地提高施用剂量，根据需要添加第二药物治疗，直到治疗的受试者观察到减重或者稳定性或者阻止增重的预期效果，具有最小或者没有毒性副作用。用于确定施用本发明组合物的合适剂量和剂量给药方案的可应用的方法描述在例如Goodnzan和Gilaan的The Pharmacological Basisof Therapeutics，第10版，Hardman，Limbird和Goodman-Gilman，编辑，McGraw-Hill(2001)，和RemngtonThe Science and Practice ofPharmacy，第21版，Gennaro，编辑，Lippencott Williams & Wilkins(2003)中，二者都在此处引入作为参考。
可以分别调节剂量和间隔以便提供足以保持治疗效果的活性化合物的血浆水平。优选地，将通过每日施用单剂量实现治疗有效的血清水平，但是有效的每日多剂量方案也包括在本发明中。在局部施用或者选择吸收的情况中，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度不相关。本领域技术人员将能够使治疗有效的局部剂量最佳化而无需过多的试验。
本发明的药物组合物可以试剂盒的形式提供。在某些实施方案中，本发明的试剂盒包括分开制剂形式的一或者多种抗胆碱酯酶剂和一或者多种抗抑郁剂。在某些实施方案中，该试剂盒包括相同制剂内的一或者多种抗胆碱酯酶剂和一或者多种抗抑郁剂。在某些实施方案中，该试剂盒在整个治疗期间在均一的剂量制剂中提供了一或者多种抗胆碱酯酶剂和一或者多种抗抑郁剂。在某些实施方案中，该试剂盒提供了根据个体的需要在治疗期间渐增或渐减剂量但是通常增至有效的剂量水平的一或者多种抗胆碱酯酶剂和一或者多种抗抑郁剂。
在一个实施方案中，该试剂盒包括含有一或者多种选自可逆的抑制剂，假不可逆的抑制剂和不可逆的抑制剂的抗胆碱酯酶剂的一或者多种药物组合物。在一个实施方案中，该试剂盒包括含有一或者多种选自酒石酸卡巴拉汀，加兰他敏和多奈哌齐的抗胆碱酯酶剂的一或者多种药物组合物。
在某些实施方案中，该试剂盒包含一或者多种选自选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)，血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SURI)，肾上腺素再吸收抑制剂，多巴胺再吸收抑制剂，去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂(NDRI)，血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂及其混合物的抗抑郁剂。在一个实施方案中，该试剂盒包括含有一或者多种选自文拉法辛，度洛西汀，氟西汀，西酞普兰，escitalopram，氟伏沙明，帕罗西汀，S33005，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233 SR，安非他酮，GW353162和舍曲林的抗抑郁剂的药物组合物。
在一个优选实施方案中，该试剂盒包括含有有效量的酒石酸卡巴拉汀和文拉法辛的一或者多种药物组合物。在一个优选实施方案中，该试剂盒包括含有有效量的加兰他敏和西酞普兰的一或者多种药物组合物。在一个优选实施方案中，该试剂盒包括含有有效量的多奈哌齐和舍曲林的一或者多种药物组合物。在一个优选实施方案中，该试剂盒包括含有有效量的加兰他敏和帕罗西汀的一或者多种药物组合物。在一个优选实施方案中，该试剂盒包括含有有效量的加兰他敏和度洛西汀的一或者多种药物组合物。
在本说明书中引用的所有公开和专利申请都在此处引入作为参考，就像所显示的每一单独的公开或者专利申请被具体和分别引入作为参考一样。虽然上述发明为了清楚理解已经通过例证和实例相当详细地进行了描述，根据本发明的教导对本领域技术人员显而易见的是只要不背离权利要求的精神或者范围，可以对本发明进行某些改变和修改。本发明将通过具体实施例的方式进行更加详细的描述。
下列实施例的给出是为了说明性的目的，并不想以任何方式限制本发明。本领域技术人员将会很容易认识到可以改变或者修饰多种非关键的参数但是产生基本上相同的结果。
实施例下列实施例举例说明了通过给个体共施用抗胆碱酯酶剂和抗抑郁剂实现长期稳定的减重的治疗方案和产生的协同作用。每一患者被指定一个字母数字代号。
权利要求
1.治疗肥胖的方法，所述方法包括给需要其的受试者施用有效量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂和一或者多种抗抑郁剂的组合物，由此治疗所述肥胖。
2.根据权利要求1的方法，其中所述一或者多种胆碱酯酶抑制剂选自可逆的胆碱酯酶抑制剂，假不可逆的胆碱酯酶抑制剂，不可逆的胆碱酯酶抑制剂及其混合物。
3.根据权利要求2的方法，其中所述一或者多种可逆的胆碱酯酶抑制剂选自他克林，多奈哌齐，edrophonium，加兰他敏及其混合物。
4.根据权利要求2的方法，其中所述一或者多种假不可逆的胆碱酯酶抑制剂选自毒扁豆碱，依斯的明，吡啶斯的明，新斯的明，ganstigmine，酒石酸卡巴拉汀，demecarium，ambenonium及其混合物。
5.根据权利要求2的方法，其中所述一或者多种不可逆的胆碱酯酶抑制剂包括有机磷酸酯。
6.根据权利要求2的方法，其中所述一或者多种不可逆的胆碱酯酶抑制剂选自sarin，metrifonate，索曼，塔崩，二异丙基氟代磷酸酯及其混合物。
7.根据权利要求1的方法，其中所述一或者多种抗抑郁剂选自三环抗抑郁剂及其类似物，血清素再吸收抑制剂，血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，去甲肾上腺素再吸收抑制剂，多巴胺再吸收抑制剂，去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂，血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂，血清素再吸收促进剂，血清素激动剂及其前体药物，单胺氧化酶抑制剂及其混合物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述三环抗抑郁剂及其类似物选自amineptine，阿米替林，氯米帕明，去郁敏，多塞平，度琉平，丙咪嗪，去甲替林，普罗替林，三甲丙咪嗪，阿莫沙平，马普替林，环苯扎林及其混合物。
9.根据权利要求7的方法，其中所述血清素再吸收抑制剂为选自西酞普兰，escitalopram，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林及其混合物的选择性血清素再吸收抑制剂。
10.根据权利要求7的方法，其中所述血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂选自米那普仑，米氮平，文拉法辛，度洛西汀，S33005，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233SR，西布曲明及其混合物。
11.根据权利要求7的方法，其中所述去甲肾上腺素再吸收抑制剂为选自瑞波西汀，atomoxetine及其混合物的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂。
12.根据权利要求7的方法，其中所述去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂选自amineptine，安非他酮，GW353162及其混合物。
13.根据权利要求7的方法，其中所述单胺氧化酶抑制剂选自贝氟沙通，溴法罗明，deprenyl，异唑肼，吗氯贝胺，巴吉林，苯乙肼，司来吉兰，反苯环丙胺及其混合物。
14.根据权利要求1的方法，包括施用有效量胆碱酯酶抑制剂和选择性血清素再吸收抑制剂的组合物。
15.根据权利要求14的方法，其中所述组合物包括有效量的加兰他敏和西酞普兰。
16.根据权利要求15的方法，其中所述加兰他敏以4mg/剂量的量施用，所述西酞普兰以20mg/剂量的量施用。
17.根据权利要求15的方法，其中所述加兰他敏和所述西酞普兰每天施用一次。
18.根据权利要求14的方法，其中所述组合物包括有效量的多奈哌齐和舍曲林。
19.根据权利要求1的方法，包括施用有效量胆碱酯酶抑制剂和血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂的组合物。
20.根据权利要求19的方法，其中所述组合物包括有效量的酒石酸卡巴拉汀和文拉法辛。
21.根据权利要求20的方法，其中所述酒石酸卡巴拉汀以0.4-6.0mg/剂量的量施用，所述文拉法辛以37.5-225mg/剂量的量施用。
22.根据权利要求20的方法，其中所述酒石酸卡巴拉汀和所述文拉法辛每天施用2次。
23.根据权利要求1的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂选自酒石酸卡巴拉汀，加兰他敏和多奈哌齐并且所述抗抑郁剂选自文拉法辛，西酞普兰，escitalopram，氟伏沙明，帕罗西汀，度洛西汀，舍曲林，安非他酮，GW353162，S33005，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233SR及其混合物。
24.根据权利要求1的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂和所述抗抑郁剂同时施用。
25.根据权利要求1的方法，其中所述组合物以控释制剂形式施用。
26.根据权利要求1的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂和所述抗抑郁剂在不同的时间施用。
27.根据权利要求1的方法，其中所述受试者在治疗约70天后减重至少约15磅。
28.根据权利要求1的方法，其中所述受试者在治疗约100天后减重至少约20磅。
29.根据权利要求1的方法，更进一步包括施用有效量的减食欲药。
30.根据权利要求29的方法，其中所述减食欲药选自苯丙胺，methamphetamine，dextroamphetamine，芬特明，苄非他明，苯甲曲秦，芬美曲秦，安非拉酮，马吲哚，芬氟拉明，苯丙醇胺及其混合物。
31.实现所期望的减重的方法，所述方法包括给需要其的受试者施用有效量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂和一或者多种抗抑郁剂的组合物，由此所述受试者减去所期望量的体重。
32.阻止不期望的增重的方法，所述方法包括给需要其的受试者施用有效量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂和一或者多种抗抑郁剂的组合物，由此阻止所述受试者增加不期望量的体重。
33.根据权利要求31或者权利要求32的方法，其中所述受试者过重。
34.根据权利要求31或者权利要求32的方法，其中所述受试者肥胖。
35.促进未患抑郁症的个体减重的方法，所述方法包括给所述个体施用足以实现减重量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂和一或者多种抗抑郁剂的组合物。
36.帮助需要其的个体减重的方法，所述方法包括在持续的时间内给所述个体施用足以帮助减重量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂和一或者多种抗抑郁剂的组合物。
37.保持个体稳定体重的方法，所述方法包括给所述个体施用有效量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂和一或者多种抗抑郁剂的组合物，由此所述个体保持稳定的体重。
38.根据权利要求37的方法，其中所述个体肥胖。
39.需要其的个体减重的方法，所述方法包括在持续的时间内给所述个体施用足以引起所述个体体重减轻量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂和一或者多种抗抑郁剂的组合物。
40.一种药物组合物，包括有效量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂和一或者多种抗抑郁剂的混合物。
41.根据权利要求40的药物组合物，其中所述一或者多种胆碱酯酶抑制剂选自可逆的胆碱酯酶抑制剂，假不可逆的胆碱酯酶抑制剂，不可逆的胆碱酯酶抑制剂及其混合物。
42.根据权利要求40的药物组合物，其中所述一或者多种可逆的胆碱酯酶抑制剂选自他克林，多奈哌齐，edrophonium，加兰他敏及其混合物。
43.根据权利要求40的药物组合物，其中所述一或者多种假不可逆的胆碱酯酶抑制剂选自毒扁豆碱，依斯的明，吡啶斯的明，新斯的明，ganstigmine，酒石酸卡巴拉汀，demecarium，ambenonium及其混合物。
44.根据权利要求40的药物组合物，其中所述一或者多种不可逆的胆碱酯酶抑制剂包括有机磷酸酯。
45.根据权利要求40的药物组合物，其中所述一或者多种不可逆的胆碱酯酶抑制剂选自sarin，metrifonate，索曼，塔崩，二异丙基氟代磷酸酯及其混合物。
46.根据权利要求40的药物组合物，其中所述一或者多种抗抑郁剂选自三环抗抑郁药及其类似物，血清素再吸收抑制剂，血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，去甲肾上腺素再吸收抑制剂，多巴胺再吸收抑制剂，去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂，血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂，血清素再吸收促进剂，血清素激动剂及其前体药物，及其混合物。
47.根据权利要求40的药物组合物，其中所述一或者多种胆碱酯酶抑制剂选自酒石酸卡巴拉汀，加兰他敏和多奈哌齐并且所述一或者多种抗抑郁剂选自文拉法辛，西酞普兰，escitalopram，氟伏沙明，帕罗西汀，度洛西汀，舍曲林，安非他酮，S33005，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233SR及其混合物。
48.根据权利要求40的药物组合物，其中所述一或者多种胆碱酯酶抑制剂包括酒石酸卡巴拉汀并且所述一或者多种抗抑郁剂包括文拉法辛。
49.根据权利要求40的药物组合物，其中所述一或者多种胆碱酯酶抑制剂包括加兰他敏并且所述一或者多种抗抑郁剂包括西酞普兰。
50.根据权利要求40的药物组合物，其中所述一或者多种胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐并且所述一或者多种抗抑郁剂包括舍曲林。
51.根据权利要求40的药物组合物，其中所述一或者多种胆碱酯酶抑制剂包括加兰他敏并且所述一或者多种抗抑郁剂包括度洛西汀。
52.根据权利要求40的药物组合物，其中所述一或者多种胆碱酯酶抑制剂包括加兰他敏并且所述一或者多种抗抑郁剂包括帕罗西汀。
53.权利要求40的药物组合物，其中所述组合物为控释组合物。
54.一种试剂盒，包括有效量的一或者多种胆碱酯酶抑制剂和一或者多种抗抑郁剂的混合物。
55.根据权利要求54的试剂盒，其中所述一或者多种胆碱酯酶抑制剂选自可逆的胆碱酯酶抑制剂，假不可逆的胆碱酯酶抑制剂，不可逆的胆碱酯酶抑制剂及其混合物。
56.根据权利要求54的试剂盒，其中所述一或者多种抗抑郁剂选自三环抗抑郁药及其类似物，血清素再吸收抑制剂，血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，去甲肾上腺素再吸收抑制剂，多巴胺再吸收抑制剂，去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂，血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂，血清素再吸收促进剂，血清素激动剂及其前体药物，及其混合物。
57.根据权利要求56的试剂盒，其中所述一或者多种胆碱酯酶抑制剂选自酒石酸卡巴拉汀，加兰他敏和多奈哌齐并且所述一或者多种抗抑郁剂选自文拉法辛，西酞普兰，escitalopram，氟伏沙明，帕罗西汀，度洛西汀，舍曲林，安非他酮，GW353162，S33005，DVS-233(desvenlafaxine)，DVS-233SR及其混合物。
全文摘要
本发明提供了通过施用至少一种抗胆碱酯酶剂和至少一种抗抑郁剂实现过重或者肥胖个体所期望的减重的方法。本发明还提供了用于同时递送至少一种抗胆碱酯酶剂和至少一种抗抑郁剂的药物组合物和试剂盒。
文档编号A61K31/343GK1905865SQ200480034007
公开日2007年1月31日 申请日期2004年11月19日 优先权日2003年11月19日
发明者约翰·C·西德 申请人:泰拉科斯有限公司