专利名称：用于治疗皮肤损伤的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗动物受试者(例如人)皮肤损伤，例如糖尿病性溃疡或静脉曲张性溃疡的方法和组合物。
背景技术：
长期以来，皮肤损伤特别是慢性皮肤溃疡的有效治疗一直是医学科学的一大挑战。皮肤损伤可起因于对自身免疫疾病或过敏性皮炎的长期类固醇治疗、化疗、糖尿病、褥疮和静脉疾病。这些皮肤开放性损伤经常会作为慢性病持续很长时间。其中，对静脉疾病引起的皮肤损伤的治疗是特别关注的一种病例。静脉瓣控制血液的流动，使其按照由远端到近端的方向从浅静脉流向深静脉。功能不健全的静脉瓣在小腿肌肉放松时允许血液回流，从而使静脉压比正常静脉压高。这种静脉高血压是慢性静脉机能不全(CVI)的一个主要因素。
CVI是一个通用术语，其涵盖了腿部绑腿区域(小腿)中可能出现的许多不同改变。这些改变的起因在于长时间的静脉高压，静脉高压通常是由于静脉中血流不正常造成的，但如果小腿静脉受到阻塞也可能会出现静脉高压。CVI使血液汇集并在末端流动，引起皮肤的肿胀、微红及剥落，进而可导致溃疡形成。静脉曲张性溃疡可能需要数月或数年才能痊愈，并且其复发也很常见。
传统上产生的任何溃疡都使用通常含有抗生素溶液的压力绷带进行治疗。但是，局部抗生素在治疗腿部溃疡方面已显示出疗效不足并容易产生皮肤敏化，从而使下肢具有静脉疾病的患者非常容易对敷料过敏。复发性溃疡可以通过皮肤移植和对病变静脉进行修复或分流来进行手术治疗。过去，药物治疗几乎没有什么效果。但近年来，对于静脉疾病的皮肤损伤基本病理有了更深入的理解，从而能够采取更合理的药物治疗方法。
现有的生理活性剂如曲弗明、贝卡普勒明和曲尼司特都很昂贵，并且疗效会受到它们在损伤位置周围和内部的透皮渗透性低的限制。
已经显示，螯合剂的使用显著提高了患有皮肤损伤的动物中损伤治愈的速度和程度。(Allhorn，M等，2003，J Invest Dermatol，121(3)640-646)，特别是作为由CVI引起的踝部或小腿皮肤损伤的静脉曲张性溃疡。
已经显示，过量的金属沉积会促使静脉曲张性溃疡的组织损伤长时间持续下去。2001年6月27日的WO 03/002119公开了一种通过施用金属螯合剂来预防和治疗脂硬皮症的方法。作为优选化合物，提到了芳香胺、金属羰基化合物、肟盐、烯醇化物、酚盐、儿茶酚盐(catecholate)和羟基化物。更具体地，公开了1，10-二氮杂菲的使用。避免使用过量金属被认为可以预防或治疗脂硬皮症的纤维化症状和随后充分缓解慢性炎症。
已经显示，生长因子刺激神经血管形成。US6541447公开了用于加速受试者伤口愈合的含有卵清蛋白的组合物，该组合物包含包括转化生长因子α在内的生长因子。还显示转化生长因子(TGF)调节剂，例如雌激素能够提高伤口愈合速度(Ashcroft，GS等，1997，Nature Med，3(11)1209-1215和EP0930876)。
目前，对于皮肤损伤的治疗需要更有效的组合物和方法。
并不是承认此说明书中引用的任何参考文献，包括任何专利或专利文件构成现有技术。特别应该知道，除非另有声明，此处对任何文件的引用并不是承认任何这些文件成为澳大利亚或其他国家中本领域的公知常识的一部分。对参考文献的讨论旨在表明这些文献作者的主张，且本申请人保留对此处所引用的任何文件的准确性和适当性进行质疑的权利。
发明内容
我们已经发现，可以经皮施用与TGF调节剂(例如雌激素)相结合的金属螯合剂(例如1，10-二氮杂菲)，以对皮肤损伤提供有效的预防和/或治疗。透皮增强剂、金属螯合剂和TGF调节剂的局部使用改进了损伤修复进程和使治愈的速度和程度得以提高。
本发明的第一个方面提供了一种治疗或预防动物皮肤损伤的方法，该方法包括将以下组合物局部施用于动物的皮肤区域，所述组合物包含-一种或一种以上的金属螯合剂；-一种或一种以上的转化生长因子调节剂；和-一种或一种以上的透皮增强剂。
本发明的第二个方面提供了一种用于治疗或预防皮肤损伤的经皮给药组合物，该组合物包含-一种或一种以上的金属螯合剂；-一种或一种以上的转化生长因子调节剂；和-一种或一种以上的透皮增强剂。
本发明的第三个方面提供了与金属螯合剂相结合的转化生长因子调节剂在通过局部施用于患有皮肤损伤的动物的腿部绑腿区域来提高损伤治愈的速度和程度中的应用。
本发明的另一个方面提供了至少一种TGF调节剂和至少一种金属螯合剂在制造用于治疗或预防皮肤损伤的经皮组合物中的应用。
本发明的组合物可以包含一种或一种以上的挥发性液体，例如乙醇或异丙醇。
优选在施用非封闭的透皮或经皮药物输送系统后，该输送系统的挥发性组分蒸发，且施用了药物输送系统的皮肤区域变得指触干燥。更优选所述皮肤区域在3分钟内、更优选1分钟内变得指触干燥。一旦非封闭的药物输送系统的挥发性液体蒸发，驱动非挥发性透皮增强剂和活性剂的混合物进入角质层，然后皮肤外表面上基本上不存在活性剂和非挥发性的透皮增强剂。一旦挥发性液体蒸发后，正常的触摸、穿衣、冲洗甚至清洗皮肤都不会严重影响药物的输送或者使活性剂或非挥发性透皮增强剂移位。
本发明使用一种或一种以上的透皮增强剂以增强经皮药物输送。本发明可以使用传统剂型，例如凝胶剂、洗剂或贴片剂。优选通过将该组合物喷洒在患者皮肤上来施用该组合物。
优选将该组合物每天施用于腿部的绑腿区域(小腿)，直接施用到皮肤损伤处。
在本发明的药物输送组合物中，适应于特定给药途径和剂型，可以加入选自活性剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂中的一种或一种以上的其它组分和两种或两种以上所述组分的混合物。所使用的组分的量和类型应与本发明的透皮增强剂以及金属螯合剂和TGF调节剂相匹配。可能需要共溶剂或其他标准辅剂，例如表面活性剂来将溶液或悬浮液中的螯合剂维持在所需浓度。
图1是显示透过皮肤扩散的1，10-二氮杂菲的预计累积量的图。
图2是显示透过皮肤扩散的雌二醇的预计累积量的图。
具体实施例方式
本发明的组合物优选包含约0.1％～约10％的金属螯合剂、约0.1％～约10％的TGF调节剂、约0.1％～约10％的透皮增强剂，以及可选的约45％～约99.8％的挥发性溶剂。
在另一个优选构成中，挥发性液体为乙醇、异丙醇或其混合物，范围为约80％～98％。更优选地，本发明的组合物包含约1％～5％的金属螯合剂、约1％～5％的TGF调节剂、约2％～8％的透皮增强剂、约45％～90％的乙醇、异丙醇或其混合物、5％～45％的水，以及可选的0.5％～5％的增稠剂。
合适的金属螯合剂包括8-羟基喹啉、8-羟基喹啉-5-磺酸、二乙基二硫代氨基甲酸酯、二氮杂菲及其衍生物、吡啶二羧酸酯(dipicolinate)、二苯基硫卡巴腙、双硫腙、西咪替丁、吡啶二羧酸、去铁酮、双醋瑞因、氯碘羟喹或上述任一化合物的药用盐或衍生物。
更优选地，螯合剂为1，10-二氮杂菲。
合适的TGF调节剂为雌激素，包括雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、炔雌醇甲醚、己烯雌酚、双烯雌酚、表雌三醇、哌嗪雌酮硫酯、折仑诺或上述任一化合物的药用盐或衍生物。
更优选地，雌激素为雌二醇。
考虑到特定制剂和局部给药面积，金属螯合剂和雌激素的浓度以及所施用的组合物的剂量会足以提供治疗效果。
输送所需要的螯合剂和TGF调节剂例如雌激素的透皮增强剂的工作性能随透皮增强剂、雌激素和螯合剂的性质的不同而不同。可以理解需要选择不同的透皮增强剂，以便适合输送不同的金属螯合剂。
透皮增强剂可以从以下类别增强剂中选择亲脂的非挥发性液体，其在大气压和正常皮肤温度为32摄氏度时的蒸汽压低于10mm Hg。优选地，透皮增强剂的分子量范围为200道尔顿～400道尔顿。
透皮增强剂可以选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、二醇和二醇酯、1，3-二氧戊环和1，3-二氧己环、包含至少12个碳原子的大环酮、噁唑烷酮(oxazolidinone)和噁唑烷酮衍生物、烷基-2-(N，N-二取代氨基)-烷羧酸酯、(N，N-二取代氨基)-烷醇烷羧酸酯、防晒剂酯及它们的混合物。更优选地，透皮增强剂选自包括以下物质的名单油酸、油醇、环十五烷酮(CPE-218TM)、山梨糖醇酐单油酸酯、一油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊环(SEPATM)、十二烷基-2-(N，N-二甲氨基)-丙酸酯(DDAIP)或其盐类衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己酯、豆蔻酸异丙酯、二甲基异山梨醇、4-癸基噁唑烷-2-酮(4-decyloxazolidinon-2-one，SR-38TM，TCPI，Inc.)、3-甲基-4-癸基噁唑烷-2-酮、二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯及它们的混合物。
优选透皮增强剂的类别是安全的皮肤耐受性的酯类防晒剂。
此处所用的术语“局部的”和“经皮的”广义上是指将药物施用于包括人在内的动物的皮肤表面或粘膜，以便使药物透过皮肤组织。除非另有说明或暗示，否则术语“局部药物输送”和“经皮药物输送”是交互使用的。
此处所用的术语“透皮增强剂”广义上指一种物质，该物质提高活性剂进入和/或透过皮肤经皮运送的速度，或者使用活性剂并将其输送到例如动物等生物体内，无论是局部施用还是全身输送。
优选地，所述动物是人，但是本发明也可以扩展到非人类的动物治疗中。
实施例实施例1组合的经皮喷洒组合物
图1和图2描述了通过本发明的1，10-二氮杂菲和雌二醇的经皮给药可以获得的扩散图。向经皮喷洒制剂加入水杨酸辛酯导致在24小时中透过皮肤扩散的1，10-二氮杂菲和雌二醇的量发生极其显著的增加。
实施例2组合的经皮喷洒组合物
实施例3组合的经皮喷洒组合物
权利要求
1.一种用于治疗或预防动物皮肤损伤的方法，该方法包括将以下组合物局部施用于动物的皮肤区域，所述组合物包含-一种或一种以上的金属螯合剂；-一种或一种以上的转化生长因子调节剂；和-一种或一种以上的透皮增强剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述动物患有CVI，并且所述组合物被施用到该动物腿部的绑腿区域。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含一种或一种以上的挥发性液体。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述一种或一种以上的挥发性液体选自乙醇、异丙醇和它们的混合物。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物的剂型选自凝胶剂、洗剂、贴片剂和气溶胶喷雾剂。
6.如权利要求1所述的方法，其中通过将所述组合物喷洒到动物皮肤上来施用该组合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含至少一种附加组分，该附加组分选自活性剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂和两种或两种以上所述组分的混合物。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含足以将溶液或悬浮液中的螯合剂维持在所需浓度的共溶剂和/或表面活性剂。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约0.1％～约10％的金属螯合剂、约0.1％～约10％的TGF调节剂、约0.1％～约10％的透皮增强剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述组合物包含约45％～约99.8％的挥发性溶剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述挥发性溶剂选自乙醇、异丙醇及它们的混合物，该挥发性溶剂的量的范围为约80％～约98％。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约1％～5％的金属螯合剂、约1％～5％的TGF调节剂、约2％～8％的透皮增强剂、约45％～90％的乙醇、异丙醇或它们的混合物和5％～45％的水。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述组合物还包含0.5％～5％的增稠剂。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述螯合剂包含选自8-羟基喹啉、8-羟基喹啉-5-磺酸、二乙基二硫代氨基甲酸酯、二氮杂菲及其衍生物、吡啶二羧酸酯、二苯基硫卡巴腙、双硫腙、西咪替丁、吡啶二羧酸、去铁酮、双醋瑞因、氯碘羟喹、它们的药用盐和上述化合物的衍生物中的至少一种化合物。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述螯合剂为1，10-二氮杂菲。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含至少一种雌激素，该雌激素选自雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、炔雌醇甲醚、己烯雌酚、双烯雌酚、表雌三醇、哌嗪雌酮硫酯、折仑诺或上述任一化合物的药用盐或衍生物。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述雌激素为雌二醇。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或一种以上的透皮增强剂选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、二醇和二醇酯、1，3-二氧戊环和1，3-二氧己环、包含至少12个碳原子的大环酮、噁唑烷酮和噁唑烷酮衍生物、烷基-2-(N，N-二取代氨基)-烷羧酸酯、(N，N-二取代氨基)-烷醇烷羧酸酯、防晒剂酯及它们的混合物。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或一种以上的透皮增强剂选自油酸、油醇、环十五烷酮(CPE-218TM)、山梨糖醇酐单油酸酯、一油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊环(SEPATM)、十二烷基-2-(N，N-二甲氨基)-丙酸酯(DDAIP)或其盐类衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己酯、豆蔻酸异丙酯、二甲基异山梨醇、4-癸基噁唑烷-2-酮(SR-38TM，TCPI，Inc.)、3-甲基-4-癸基噁唑烷-2-酮、二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯及它们的混合物。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或一种以上的透皮增强剂选自安全的皮肤耐受性的酯类防晒剂。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或一种以上的透皮增强剂选自二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯和水杨酸辛酯。
22.一种用于治疗或预防动物皮肤损伤的经皮给药组合物，该组合物包含-一种或一种以上的金属螯合剂；-一种或一种以上的转化生长因子调节剂；和-一种或一种以上的透皮增强剂。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或一种以上的挥发性液体。
24.如权利要求22所述的组合物，其中所述一种或一种以上的挥发性液体选自乙醇、异丙醇和它们的混合物。
25.如权利要求22所述的组合物，其中所述组合物的剂型选自凝胶剂、洗剂、贴片剂和气溶胶喷雾剂。
26.如权利要求22所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种附加组分，该附加组分选自活性剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂和两种或两种以上所述组分的混合物。
27.如权利要求22所述的组合物，其中所述组合物包含足以维持溶液或悬浮液中的螯合剂的共溶剂和表面活性剂中的至少一种。
28.如权利要求22所述的组合物，其中所述组合物包含约0.1％～约10％的金属螯合剂、约0.1％～约10％的TGF调节剂和约0.1％～约10％的透皮增强剂。
29.如权利要求28所述的组合物，其中所述组合物包含约45％～约99.8％的挥发性溶剂。
30.如权利要求28所述的组合物，其中所述挥发性溶剂选自乙醇、异丙醇及它们的混合物，该挥发性溶剂的量的范围为约80％～约98％。
31.如权利要求28所述的组合物，其中所述组合物包含约1％～5％的金属螯合剂、约1％～5％的TGF调节剂、约2％～8％的透皮增强剂、约45％～90％的乙醇、异丙醇或它们的混合物和5％～45％的水。
32.如权利要求28所述的组合物，其中所述组合物还包含0.5％～5％的增稠剂。
33.如权利要求28所述的组合物，其中所述螯合剂包含选自8-羟基喹啉、8-羟基喹啉-5-磺酸、二乙基二硫代氨基甲酸酯、二氮杂菲及其衍生物、吡啶二羧酸酯、二苯基硫卡巴腙、双硫腙、西咪替丁、吡啶二羧酸、去铁酮、双醋瑞因、氯碘羟喹、它们的药用盐和上述化合物的衍生物中的至少一种化合物。
34.如权利要求28所述的组合物，其中所述螯合剂为1，10-二氮杂菲。
35.如权利要求28所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种雌激素，该雌激素选自雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、炔雌醇甲醚、己烯雌酚、双烯雌酚、表雌三醇、哌嗪雌酮硫酯、折仑诺或上述任一化合物的药用盐或衍生物。
36.如权利要求28所述的组合物，其中所述雌激素为雌二醇。
37.如权利要求28所述的组合物，其中所述一种或一种以上的透皮增强剂选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、二醇和二醇酯、1，3-二氧戊环和1，3-二氧己环、包含至少12个碳原子的大环酮、噁唑烷酮和噁唑烷酮衍生物、烷基-2-(N，N-二取代氨基)-烷羧酸酯、(N，N-二取代氨基)-烷醇烷羧酸酯、防晒剂酯及它们的混合物。
38.如权利要求28所述的组合物，其中所述一种或一种以上的透皮增强剂选自油酸、油醇、环十五烷酮(CPE-218TM)、山梨糖醇酐单油酸酯、一油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊环(SEPATM)、十二烷基-2-(N，N-二甲氨基)-丙酸酯(DDAIP)或其盐类衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己酯、豆蔻酸异丙酯、二甲基异山梨醇、4-癸基噁唑烷-2-酮(SR-38TM，TCPI，Inc.)、3-甲基-4-癸基噁唑烷-2-酮、二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯及它们的混合物。
39.如权利要求28所述的组合物，其中所述一种或一种以上的透皮增强剂选自安全的皮肤耐受性的酯类防晒剂。
40.如权利要求28所述的组合物，其中所述一种或一种以上的透皮增强剂选自二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯和水杨酸辛酯。
全文摘要
一种用于治疗或预防动物皮肤损伤的方法，该方法包括将以下组合局部施用于动物的皮肤区域，所述组合物包含一种或一种以上的金属螯合剂；一种或一种以上的转化生长因子调节剂；和一种或一种以上的透皮增强剂。
文档编号A61K31/565GK1882341SQ200480034343
公开日2006年12月20日 申请日期2004年11月19日 优先权日2003年11月19日
发明者伊戈尔·贡达, 蒂莫西·马提亚·穆尔詹, 尼娜·弗朗西丝·威尔金斯 申请人:艾克若克斯Dds有限公司