专利名称：用于治疗或预防淀粉样变性病的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于施用诸如1，10-二氮杂菲等锌螯合剂的组合物和该组合物在预防和治疗淀粉样变性病中的用途。
背景技术：
淀粉样变性不只是一种疾病，而是获得性或遗传性来源的各种疾病组成的一组疾病，这些疾病的特征是数种不同类型的具有类似性质并称为淀粉样蛋白的蛋白纤丝之一发生胞外沉积。淀粉样蛋白沉积可以是没有已知前驱症状的原发性(初发性)过程或相对于某些其它症状为继发性的过程，并可以局限于特定部位或延及全身(全身性)。淀粉样蛋白沉积物会引起多种常见和罕见的疾病，并且可能涉及很多不同的淀粉样蛋白。例如，阿兹海默氏症(Alzheimer′s Disease)和库贾氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)是以脑中的淀粉样蛋白沉积物为特征的两种截然不同的疾病，但是所涉及的蛋白并不相同。
在阿兹海默氏症中的淀粉样蛋白沉积物的主要组分是本文称为Aβ(β淀粉样蛋白，Amyloid-β)的多肽。Aβ还积聚在脑血管壁和脑血管腔中。阿兹海默氏症的主要形式是偶发性，并具有晚发性，同时有一小部分病例为家族性而具有早发性。阿兹海默氏症的一些家族性病例与Aβ前体蛋白上不同位点的一个或多个突变密切相关，所述蛋白的基因位于染色体21上。但是，这些突变是否为导致患者患上阿兹海默氏症的原因还未得到实验证实。
斑块并不为阿兹海默氏症所独有。老年斑还存在于唐氏综合征(Down syndrome)和年老的人和动物的脑中。非痴呆老人的许多斑块有时类似于阿兹海默氏症病例中所见的斑块(Katzman等，1988，Ann.Neurol.23138-144)。
已证明合成的Aβ的沉淀可由多种环境因素如低pH、高盐浓度和诸如锌、铜和汞等金属的存在造成(Bush等，1995，Science 2681921-1923)。据报道，Aβ本身可以以1∶1(锌∶Aβ)的摩尔比和高亲和性结合力(KD＝107nM)特异性并饱和性地与锌结合(Bush等，1994，J.Biol.Chem.26912152-12158)。这种结合发生在锌的生理浓度(Bush等，1994，Science，2651464-1467)。
有这样的可靠推测，即从患有阿兹海默氏症的患者中去除淀粉样蛋白沉积物，可以缓解阿兹海默氏症的症状。因为正迫切地寻找治疗阿兹海默氏症的方法，因此，曾多次尝试制备用于去除淀粉样蛋白沉积物的药物。
1993年5月27日的国际公开号WO 93/10459公开了通过施用锌结合剂来治疗阿兹海默氏症的方法。其中提到将植酸、去铁胺(desferri-oximine)、柠檬酸钠、EDTA、1，2-二乙基-3-羟基-吡啶-4-酮和1-羟乙基-3-羟基-2-甲基-吡啶-4-酮作为优选的化合物。
1991年4月11日的德国公开号DE 3932338公开了诸如8-羟基喹啉等铝螯合剂在治疗阿兹海默氏症中的用途。
1994年12月13日的美国专利号5,373,021公开了双硫仑及其盐和类似物。根据该专利，所公开的化合物可以用来减少因阿兹海默氏症引起的神经性损伤。
迄今为止已知的提议用于治疗阿兹海默氏症的化合物具有妨碍它们普遍使用的多个缺点。其中的很多化合物不能透过血脑屏障，因此不易到达淀粉样蛋白发生沉积的区域。双硫仑虽然可以透过血脑屏障，但其缺点是，当患者将其与乙醇共用时会导致包括头疼、恶心、呕吐、出汗、口渴、虚弱和低血压等在内的多种不良反应。
已发现诸如氯碘羟喹等很多锌螯合剂可以穿过血脑屏障。但是，有望奏效的药物存在严重的副作用。日本政府于1970年9月官方禁止销售氯碘羟喹。该禁令的启动是因为氯碘羟喹被认为会导致亚急性脊髓视神经病(SMON)。随后，根据国际卫生组织的建议，世界上绝大多数其它国家都从市场上收回了氯碘羟喹。
SMON的发展是先出现腹部紊乱再逐渐出现急性或亚急性发作，其特征是腿部感觉迟钝、感觉障碍、不同程度的运动无力和失明。与这些临床发现对应的是，SMON揭示了外周神经、脊索、后柱、心脏脊髓束(cardiac-spinal tract)和视觉神经中的病理学对称性退化。
尽管氯碘羟喹在全世界范围内都曾作为处方药而不仅仅是在日本，但是SMON事故却只局限于日本。除了日本的SMON事例外，在公开文献中还未有由于施用氯碘羟喹而引起的全身性病理特征的报道。
美国专利5487884描述了一些螯合剂用于降低因接触紫外辐射而导致的皮肤老化作用的用途，所述螯合剂包括2，2’-联吡啶胺；1，10-二氮杂菲；二-2-吡啶基酮；2-糠偶酰二肟；2，3-二(2-吡啶基)吡嗪；1-羟基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶酮；2，3-二羟基苯甲酸；乙二胺-N，N-二(2-羟基苯乙酸)二甲酯；1，1’-羰基二咪唑；1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮；2，4，6-三(2-吡啶基)-1，3，5-三嗪；1-吡咯烷二硫代羧酸；二乙基二硫代氨基甲酸；6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮；2，2’-联吡啶；1，2-环己烷二酮二肟；3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮；2，3-二(2-吡啶基)-5，6-二氢哌嗪；3-(4-苯基-2-吡啶基)-5-苯基-1，2，4-三嗪；5-羟基-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮；2，3-二羟基吡啶；2，2’-联喹啉；2，2’-二哌嗪；3-(2-吡啶基)-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪；4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶；4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸；苯基2-吡啶基酮肟；去铁胺B；5，7-二氯-8-羟基喹啉；2，3-二羟基萘；2，3，5，6-四(2’-吡啶基)哌嗪；2，4-二(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)吡啶；二-2-吡啶基-乙二醛；6-羟基-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮；2，4-蝶啶二醇；3-(4-苯基-2-吡啶基)-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪；N-苯甲酰-N-苯基羟基胺；3-氨基-5，6-二甲基-1，2，4-三嗪；2，6-吡啶二羧酸；2，4，5-三羟基嘧啶；和4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1，2-苯二醇。
美国专利6,001,852研究了锌螯合剂的作用，并报道重要的一类(非特异性金属螯合)副作用和药物特异性(SMON，亚急性脊髓视神经病)副作用，该副作用需要通过使用提供1～4周的“清洗期”的间歇疗法组合来降低不期望的副作用和与维生素B12疗法组合的组合疗法进行抑制。
目前需要以下的锌螯合剂组合物和使用锌螯合剂的治疗方法所述锌螯合剂应进行穿过血脑屏障的有效递药，同时应更加有效地控制副作用。
本说明书所引用的任何参考文献包括任何专利和专利文件能否构成现有技术尚未得到承认。具体地，应该理解，除非另有说明，本文引用的任何文件不构成对以下情况的承认任何这些文件构成澳大利亚或任何其它国家的本领域公知常识部分。对这些文件的讨论陈述的是文件的作者所声称的内容，而本申请人保留质疑本文所引用的任何文件的准确性和相关性的权利。
发明内容
本申请人发现，诸如1，10-二氮杂菲等锌螯合剂可以透皮施用，以有效控制循环中的锌水平。透皮增强剂和锌螯合剂的选择可以使锌螯合剂的剂量维持低水平，从而显著地降低或避免体内其它金属的任何临床显著的非特异性螯合。
因此，本发明的第一方面提供治疗或预防患者中的淀粉样变性病的方法，该方法包括对患者的皮肤区域局部施用以下组合物，该组合物包含一种或多种锌螯合剂；和一种或多种透皮增强剂。
优选所述组合物还包含药学可接受的挥发性溶剂。
本发明的第二方面提供锌螯合剂在制备透皮组合物中的用途，所述透皮组合物用于通过对患者皮肤进行局部施用而治疗淀粉样变性病。
本发明的第三方面提供用于治疗或预防淀粉样变性病的组合物，该组合物包含一种或多种锌螯合剂；一种或多种透皮增强剂；和优选该组合物还包含药学可接受的挥发性溶剂。
本发明的组合物可以并且优选包含一种或多种诸如雌二醇等雌激素。存在一种或多种与锌螯合剂的组合的雌激素，可以在预防或治疗诸如阿兹海默氏症等淀粉样变性病时提供另外的益处。
本发明使用一种或多种透皮增强剂来促进药物的透皮输送。本发明可以使用诸如凝胶剂、洗剂和贴片剂等传统剂型。
优选通过将所述组合物喷到患者皮肤上来施用所述组合物。除了使经皮吸收效率提高外，由于本发明的组合物对于皮肤来说是非封闭性的，因此，相比诸如透皮贴片等更具封闭性的递药方法，该组合物的局部喷施在很多情况中所导致的刺激更小。
在本发明的递药组合物中，根据具体施用途径和剂型的需要，可以加入一种或多种选自以下物质的其它组分活性剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂以及所述组分中两种或两种以上组成的混合物。所用组分的量和类型应当与本发明的透皮增强剂以及锌螯合剂相容。可能需要共溶剂或其它常规助剂如表面活性剂来保持溶液或悬浮液中的锌螯合剂在所需要的浓度。
在以上各种情况中，尽管可以预见本发明还可以包含甚至更多的特定锌螯合剂，但是为了避免体内其它生理上相关金属的非特异性螯合，可以使锌螯合剂的用量最小化。本发明的显著优点之一是使可以用来减少Aβ沉积物的锌螯合剂维持在相对较低的剂量，同时避免或减小以前报道过的严重的副作用的出现。由于此类药物的透皮施用未见报道，因此没有预料到可以实现有效透皮施用、穿过血脑屏障的输送和Aβ沉积物的溶解所需要的特征的组合。
在附图中图1显示了对于含有或不含有透皮增强剂水杨酸辛酯(octisalate)的透皮喷雾组合物，渗透人表皮的1，10-二氮杂菲相对于时间(小时)的累积量(μg/cm2)。误差棒表示SEM(标准误差均值)。
图2显示对于含有或不含有透皮增强剂水杨酸辛酯(octisalate)的透皮喷雾组合物，渗透人表皮的雌二醇相对于时间(小时)的累积量(μg/cm2)。误差棒表示SEM。
具体实施例方式
在描述本发明时，将按照下面所给出定义使用以下术语。
本文使用的术语“局部(的)”和“透皮(的)”取其最宽泛意义上的含义，该术语是指对包括人在内的动物的皮肤表面或粘膜施用药物，使得该药物通过皮肤组织和/或进入该动物的血流中，从而提供局部性或全身性的效果。使用术语“透皮(的)”旨在包括透过粘膜的药物施用，即对动物的粘膜表面施用药物，使得该药物通过粘膜组织并进入血流中。除非另有说明或暗示，术语“局部递药”和“透皮递药”将以可互换的形式进行使用。在本文中使用时，术语“透皮施用”和“经皮施用”包括透粘膜施用和粘膜施用。这些措词当然还包括经由其它类型的皮如皮肤进行施用。
本文使用的术语“角质层”取其最宽泛意义上的含义，该术语是指皮肤的外层，其由多层(约15层)末端分化的角化细胞层组成，所述角化细胞主要由蛋白物质角蛋白构成，角蛋白以“砖和灰浆”方式与“灰浆”一起排列，所述“灰浆”由主要以胆固醇、神经酰胺和长链脂肪酸组成的脂基质组成。角质层构成限制活性剂穿过皮肤而扩散的限速屏障。
本文使用的术语“透皮增强剂”取其最宽泛意义上的含义，该术语是指加快活性剂穿过皮肤或粘膜的经皮输送速度的试剂，或者改善活性剂对诸如动物等生物体的使用和递送的试剂，而不管该试剂是用于局部施用还是全身性施用。
本文使用的术语“非封闭性(的)”取其最宽泛意义上的含义，该术语是指没有通过贴片装置、固定储存器、施用盒、胶带、绷带或粘性膏药等长时间保持在皮肤上的施用部位的手段来限制或封闭皮肤而隔绝周围环境。
本发明的组合物优选含有约0.1％～约10％的锌螯合剂、约0.1％～约10％的透皮增强剂和约45％～约99.8％的挥发性溶剂，并可选地含有约0.1％～约2％的雌激素。
在另一优选的实施方案中，所述挥发性液体是约80％～98％的乙醇、异丙醇或它们的混合物。更优选本发明的组合物含有1％～5％的锌螯合剂、约2％～8％的透皮增强剂和约45％～90％的乙醇、异丙醇或它们的混合物；5％～45％的水；并选择性地含有0.5％～5％的增稠剂。
适当的锌螯合剂是以下的锌螯合剂具有容易进行透皮递药的结构并具有足够的脂溶性和水溶性以便从淀粉样蛋白沉积物中除去锌，从而使Aβ沉积物重新溶解和/或防止它们形成。锌螯合剂的适当结构为优选分子量低于500道尔顿、熔点低于200摄氏度、氢键供体少于或等于3，辛醇-水的分配系数为1～4并且在水中的溶解度大于10mg/ml。所述适当的锌螯合剂的优选化学种类为二氮杂菲和它们的衍生物，如1，10-二氮杂菲；芳基丙酸和它们的衍生物，如布洛芬和氟比洛芬；以及以下的任何其它化合物符合以上定义的物化性质(分子量低于500道尔顿、熔点低于200摄氏度、氢键供体少于或等于3，辛醇-水的分配系数为1～4并且在水中的溶解度大于10mg/ml)并且证实具有一个或多个供锌离子所用的化学结合位点，所述位点由以下条件确定当使用公知的三维分子模拟软件如5.0版的“ChemDraw”3D运行MM2力场以进行位阻能量计算时，锌离子与有关的化合物结合的负结合能大于20千卡/摩尔。
适当的锌螯合剂包括但不限于3-巯基-D-缬氨酸、二(二乙基氨基硫羰基)二硫化物、N，N，N’，N’-四(2-吡啶基甲基)-乙二胺、N-(6-甲氧基-8-喹啉基)-对甲苯磺酰胺、8-羟基喹啉、8-羟基喹啉-5-磺酸、二乙基二硫代氨基甲酸酯、二氮杂菲及其衍生物、吡啶二羧酸酯、二苯基硫卡巴腙、双硫腙、甲氰咪胺、吡啶二羧酸、氯碘羟喹或前述任一种物质的药学可接受的盐或衍生物。
另外的锌螯合剂包括但不限于双氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、吲哚美辛、酮洛芬、萘丁美酮、阿扎丙宗、舒林酸、美洛西康、噻洛芬酸、氟比洛芬、托芬那酸、保泰松、苄达明(benzydamide)、阿司匹林、水杨酸或前述任一种物质的药学可接受的盐或衍生物。虽然这些药物中的许多药物在其它药物治疗说明中是已知的，但是在淀粉样变性病的治疗中所需要的剂量通常不同于(通常较低)它们更为常规的用途。
用于本发明的组合物和方法中的锌螯合剂优选为1，10-二氮杂菲。
考虑到具体制剂和局部施用的面积，锌螯合剂的浓度和组合物的施用量应足以提供有效血药浓度的锌螯合剂。
提供淀粉样变性病的最佳治疗或提供抵抗淀粉样变性病的发展的保护所需的锌螯合剂的剂量取决于该螯合剂的种类和性质。相关性质包括诸如锌等金属的螯合效力和该螯合剂穿过血脑屏障的效率。另外，透皮增强剂的递送所需的螯合剂的性能将因透皮增强剂和螯合剂的种类差别而异。应该理解，对于递送不同的金属螯合剂，可能需要选择不同的与之相应的透皮增强剂。优选地，螯合剂向全身循环中释放的释放速度曲线实质上接近于零级，以便减少与替代剂型中常见的最大浓度(Cmax)相对于平均浓度(Cavg)的高比例有关的潜在副作用。优选施用本发明的组合物能够提供12小时、更优选24小时的治疗有效的血清水平。
透皮增强剂可以选自作为亲脂非挥发性液体的各类增强剂，所述液体的蒸气压在大气压和32摄氏度的正常皮肤温度下低于10mmHg。优选地，透皮增强剂的分子量为200道尔顿～400道尔顿。
透皮增强剂可以选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、二元醇和二醇酯、1，3-二氧戊烷和1，3-二噁烷、含有至少12个碳原子的大环酮、噁唑烷酮和噁唑烷酮衍生物、2-(N，N-二取代氨基)-烷酸烷基酯、(N，N-二取代氨基)-烷醇烷酸酯、防晒剂酯类(sunscreen esters)以及它们的混合物。更优选透皮增强剂选自以下所列的物质例如油酸、油醇、环十五烷酮(CPE-218TM)、失水山梨糖醇单油酸酯、单油酸丙三醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单月桂酸聚乙二醇酯、2-正壬基1，3-二氧戊烷(SEPATM)、2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)或其盐衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、肉豆蔻酸异丙酯、二甲基异山梨醇、4-癸基噁唑烷-2-酮(SR-38TM，TCPI，Inc.)、3-甲基-4-癸基噁唑烷-2-酮、二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯以及它们的混合物。
优选所述透皮增强剂的种类为安全的皮肤可耐受的酯类防晒剂。
最优选所述酯为二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯或水杨酸辛酯。
在本发明的一个优选实施方式中，所述组合物进一步含有至少一种雌激素。
优选所述雌激素选自雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、美雌酮、己烯雌酚、己二烯雌酚、表雌三醇、哌嗪雌酮硫酸酯、折仑诺以及它们的混合物。最优选的雌激素为雌二醇。
其它适当的雌激素是能够提供与雌二醇所提供的以下生理反应类似的生理反应的雌激素以通常为1μg/天～25μg/天、更优选为5μg/天～20μg/天的全身剂量递送雌二醇时所提供的生理反应。
本发明的递药系统优选含有(i)有效量的至少一种锌螯合剂或其前药；(ii)至少一种非挥发性的透皮增强剂；和(iii)至少一种挥发性液体。
所述透皮增强剂适用于输送所述锌螯合剂而使之穿过包括人在内的动物的皮肤表面或粘膜，由此，当所述挥发性液体蒸发时，可在所述表面或粘膜内形成含有所述增强剂和生理活性剂或前药的混合物的储存库或仓库。
所述透皮增强剂对动物的皮肤表面或粘膜是低毒性的，而且也是动物的皮肤表面或粘膜所能忍受的。
在施用非封闭性经皮或透皮递药系统后，优选该递药系统的挥发性组分蒸发并且皮肤上施用该递药系统的区域变成指触干燥的。更优选皮肤上的所述区域在3分钟内、更加优选在1分钟内变成指触干燥的。
优选的本发明的挥发性液体包括安全的皮肤可耐受的溶剂，如乙醇和异丙醇。如二甲基醚等气溶胶推进剂可以构成本发明所用的挥发性液体。
令人意外的是，所确定的这组透皮促渗性化合物增强了活性剂及其前药透过皮肤和粘膜的吸收，同时又避免了现有技术中的促渗剂的明显药理缺陷和毒性。另外，本发明的这组化合物对皮肤外层(即角质层，过去它是经皮药物吸收所难以逾越的屏障)意外地表现出显著的渗透性和直接性(substantivity)。
本发明的递药系统可以借助气溶胶式施用器、喷雾式施用器、泵压(pump-pack)式施用器、刷、拭子等施用器施用于皮肤。优选地，所述施用器提供剂量固定或可调的定量施用，如计量式喷雾器、储能的计量式给药泵或手动的计量式给药泵。在一个实施方式中，所述施用是通过诸如喷雾器等局部施用的计量式给药装置进行的。
本发明的递药系统可以通过泵压来推进或者更优选通过使用诸如烃、氢化碳氟化合物、氮、一氧化二氮、二氧化碳或醚(优选二甲基醚)等推进剂来推进。所述非封闭性的递药系统优选为单相体系，因为这可以降低制造的复杂性并且容易使剂量均化。对未治疗的皮肤进行多剂量施用以获得所需结果可能也是必要的。
现在将参照以下实施例来对本发明进行描述。应该理解，所提供的实施例是为了对本发明进行说明，它们决不是为了对本发明的范围进行限制。
实施例实施例1在透皮喷雾组合物中使用水杨酸辛酯对1，10-二氮杂菲的透皮性的促进。
对照制剂试验制剂
如图1所示，加入安全的防晒剂酯型透皮增强剂水杨酸辛酯(octisalate)，使得1，10-二氮杂菲穿过皮肤的透皮递送显著升高至1.3倍(p＜0.01)。
使用切下的人表皮作为模型膜进行扩散实验。这些实验使用基于前述文献的不锈钢流过式扩散池(Cooper，E.R.J.Pharm.Sci.1984，73，1153-1156)在24小时内持续进行，不同的是，所述扩散池经调节使扩散面积增加到1.0cm2。制剂用限定剂量技术(Franz，T.J.Curr.Probl.Dermatol.1978，7，58-68)来施用，以模拟5μL/cm2的施用剂量下的临床定量给药条件。将一张不锈钢丝网直接置于扩散池受体室(receptor chamber)中的皮肤下方，以保持受体溶液的涡流低于所述皮肤。通过微盒蠕动泵(microcassette peristaltic pump，Watson Marlow 505S，英国)使扩散池的流速维持在约1.0ml/cm2。通过加热棒使该池保持在32±0.5℃，并以一定的间隔将样品收集到自动级分收集器(Isco Retriever II，Lincoln，NE)上的适当规格的塑料瓶中。受体溶液(在稀释的磷酸盐缓冲液中的20％乙醇和0.1％w/v的叠氮化钠)保持皮肤之下的渗透状态。
使用以下条件直接通过RP-HPLC分析样品的1，10-二氮杂菲；柱Waters Symmetry C18柱(3.9×150mm)，支持规格为5μm；移动相经0.01M的KH2PO4缓冲的20％的乙腈，pH＝2.80；流速0.9mL/min；吸光波长235nm；和注射体积20μL。
实施例2在透皮喷雾组合物中使用其它安全的防晒剂酯型透皮增强剂对雌二醇的透皮性的促进。
对照制剂试验制剂
按照实施例1进行扩散实验。
如图2所示，加入安全的防晒剂酯型透皮增强剂水杨酸辛酯(octisalate)，意外地使得雌二醇穿过皮肤的透皮递送显著升高至1.3倍(p＜0.05)。
实施例3组合的透皮喷雾组合物
实施例4组合的透皮喷雾组合物
实施例5透皮凝胶组合物组合物1 组合物2
实施例6组合的透皮凝胶组合物
实施例7增强的基质型透皮贴片组合物组合物1 组合物2
实施例8增强的透粘膜(口腔的)喷雾组合物
实施例9组合的透皮乳膏组合物
权利要求
1.治疗或预防患者中的淀粉样变性病的方法，该方法包括对患者的皮肤区域局部施用以下组合物，该组合物包含一种或多种锌螯合剂；和一种或多种透皮增强剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含药学可接受的挥发性溶剂。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含一种或多种雌激素。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含雌二醇。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物的形式选自凝胶剂、洗剂、喷雾组合物和贴片剂。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物的形式为喷雾组合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述组合物通过将该组合物喷到所述患者的皮肤上进行施用。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种选自以下物质的其它组分活性剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂以及这些组分中的两种或两种以上组成的混合物。
9.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物中存在共溶剂和表面活性剂中的至少一种物质，以使溶液或悬浮液中的锌螯合剂保持在所用的浓度。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述透皮施用提供了持续低剂量的锌螯合剂，以减少或防止出现Aβ沉积物。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约0.1％～约10％的锌螯合剂、约0.1％～约10％的透皮增强剂和约45％～约99.8％的挥发性溶剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述挥发性液体选自乙醇、异丙醇以及它们的混合物。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含1％～5％的锌螯合剂、约2％～8％的透皮增强剂和约45％～90％的乙醇、异丙醇或它们的混合物以及5％～45％的水。
14.如权利要求11所述的组合物，该组合物进一步包含增稠剂。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含0.1％～2％的雌激素。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述锌螯合剂的分子量低于500道尔顿、熔点低于200摄氏度、氢键供体少于或等于3，辛醇-水的分配系数为1～4，并且在水中的溶解度大于10mg/ml。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述锌螯合剂选自二氮杂菲以及它们的衍生物。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述锌螯合剂具有一个或多个供锌离子所用的化学结合位点，所述位点由以下条件确定当使用公知的三维分子模拟软件如5.0版的“ChemDraw”3D运行MM2力场以进行位阻能量计算时，锌离子与有关的化合物结合的负结合能大于20千卡/摩尔。
19.适当的锌螯合剂，其包括但不限于3-巯基-D-缬氨酸、二(二乙基氨基硫羰基)二硫化物、N，N，N’，N’-四(2-吡啶基甲基)-乙二胺、N-(6-甲氧基-8-喹啉基)-对甲苯磺酰胺、8-羟基喹啉、8-羟基喹啉-5-磺酸、二乙基二硫代氨基甲酸酯、二氮杂菲及其衍生物、吡啶二羧酸酯、二苯基硫卡巴腙、双硫腙、甲氰咪胺、吡啶二羧酸、氯碘羟喹或前述任一种物质的药学可接受的盐或衍生物。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述锌螯合剂选自双氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、吲哚美辛、酮洛芬、萘丁美酮、阿扎丙宗、舒林酸、美洛西康、噻洛芬酸、氟比洛芬、托芬那酸、保泰松、苄达明、阿司匹林、水杨酸以及前述任一种物质的药学可接受的盐或衍生物。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述锌螯合剂向全身循环中释放的释放速度曲线实质上接近于零级，由此减少与口服施用时的最大浓度(Cmax)相对于平均浓度(Cavg)的高比例有关的潜在副作用。
22.如权利要求1所述的方法，其中该方法提供12小时的治疗有效的血清水平。
23.如权利要求1所述的方法，其中所述透皮增强剂选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、二元醇和二醇酯、1，3-二氧戊烷和1，3-二噁烷、含有至少12个碳原子的大环酮、噁唑烷酮和噁唑烷酮衍生物、2-(N，N-二取代氨基)-烷酸烷基酯、(N，N-二取代氨基)-烷醇烷酸酯、防晒剂酯以及它们的混合物。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述透皮增强剂选自油酸、油醇、环十五烷酮(CPE-218TM)、失水山梨糖醇单油酸酯、单油酸丙三醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单月桂酸聚乙二醇酯、2-正壬基1，3-二氧戊烷(SEPATM)、2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)或其盐衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、肉豆蔻酸异丙酯、二甲基异山梨醇、4-癸基噁唑烷-2-酮(SR-38TM，TCPI，Inc.)、3-甲基-4-癸基噁唑烷-2-酮、二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯以及它们的混合物。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述增强剂选自安全的皮肤可耐受的酯类防晒剂。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述安全的皮肤可耐受的酯类防晒剂选自二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯或水杨酸辛酯。
27.如权利要求3所述的方法，其中所述雌激素选自雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、美雌酮、己烯雌酚、己二烯雌酚、表雌三醇、哌嗪雌酮硫酸酯、折仑诺以及它们的混合物。
28.用于治疗或预防患者中的淀粉样变性病的透皮组合物，该透皮组合物包含一种或多种锌螯合剂；和一种或多种透皮增强剂。
29.如权利要求28所述的透皮组合物，其中所述组合物进一步包含药学可接受的挥发性溶剂。
30.如权利要求28所述的透皮组合物，该透皮组合物进一步包含一种或多种雌激素。
31.如权利要求28所述的透皮组合物，该透皮组合物进一步包含雌二醇。
32.如权利要求28所述的透皮组合物，该透皮组合物的形式选自凝胶剂、洗剂、喷雾组合物和贴片剂。
33.如权利要求28所述的透皮组合物，该透皮组合物的形式为喷雾组合物。
34.如权利要求28所述的透皮组合物，该透皮组合物包含一种或多种选自以下物质的其它组分活性剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂以及这些组分中的两种或两种以上组成的混合物。
35.如权利要求28所述的透皮组合物，该透皮组合物包含共溶剂和表面活性剂中的至少一种物质，所述共溶剂或表面活性剂的存在量使溶液或悬浮液中的锌螯合剂保持在所用的浓度。
36.如权利要求28所述的透皮组合物，其中所述透皮组合物提供持续低剂量的锌螯合剂，以减少或防止Aβ沉积物。
37.如权利要求28所述的透皮组合物，该透皮组合物包含约0.1％～约10％的锌螯合剂、约0.1％～约10％的透皮增强剂和约45％～约99.8％的挥发性溶剂。
38.如权利要求37所述的透皮组合物，其中所述挥发性液体选自乙醇、异丙醇以及它们的混合物。
39.如权利要求28所述的透皮组合物，该透皮组合物包含1％～5％的锌螯合剂、约2％～8％的透皮增强剂和约45％～90％的乙醇、异丙醇或它们的混合物以及5％～45％的水。
40.如权利要求39所述的透皮组合物，该透皮组合物进一步包含增稠剂。
41.如权利要求28所述的透皮组合物，该透皮组合物进一步包含0.1％～2％的雌激素。
42.如权利要求28所述的透皮组合物，其中所述锌螯合剂的分子量低于500道尔顿、熔点低于200摄氏度、氢键供体少于或等于3，辛醇-水的分配系数为1～4并且在水中的溶解度大于10mg/ml。
43.如权利要求28所述的透皮组合物，其中所述锌螯合剂选自二氮杂菲以及它们的衍生物。
44.如权利要求28所述的透皮组合物，其中所述锌螯合剂具有一个或多个供锌离子所用的化学结合位点，所述位点由以下条件确定当使用公知的三维分子模拟软件如5.0版的“ChemDraw”3D运行MM2力场以进行位阻能量计算时，锌离子与有关的化合物结合的负结合能大于20千卡/摩尔。
45.如权利要求28所述的透皮组合物，其中所述锌螯合剂选自3-巯基-D-缬氨酸、二(二乙基氨基硫羰基)二硫化物、N，N，N’，N’-四(2-吡啶基甲基)-乙二胺、N-(6-甲氧基-8-喹啉基)-对甲苯磺酰胺、8-羟基喹啉、8-羟基喹啉-5-磺酸、二乙基二硫代氨基甲酸酯、二氮杂菲及其衍生物、吡啶二羧酸酯、二苯基硫卡巴腙、双硫腙、甲氰咪胺、吡啶二羧酸、氯碘羟喹或前述任一种物质的药学可接受的盐或衍生物。
46.如权利要求28所述的透皮组合物，其中所述锌螯合剂选自双氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、吲哚美辛、酮洛芬、萘丁美酮、阿扎丙宗、舒林酸、美洛西康、噻洛芬酸、氟比洛芬、托芬那酸、保泰松、苄达明、阿司匹林、水杨酸以及前述任一种物质的药学可接受的盐或衍生物。
47.如权利要求28所述的透皮组合物，其中所述锌螯合剂向全身循环中释放的释放速度曲线实质上接近于零级，由此减少与口服施用时的最大浓度(Cmax)相对于平均浓度(Cavg)的高比例有关的潜在副作用。
48.如权利要求28所述的透皮组合物，其中所述透皮增强剂选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、二元醇和二醇酯、1，3-二氧戊烷和1，3-二噁烷、含有至少12个碳原子的大环酮、噁唑烷酮和噁唑烷酮衍生物、2-(N，N-二取代氨基)-烷酸烷基酯、(N，N-二取代氨基)-烷醇烷酸酯、防晒剂酯以及它们的混合物。
49.如权利要求28所述的透皮组合物，其中所述透皮增强剂选自油酸、油醇、环十五烷酮(CPE-218TM)、失水山梨糖醇单油酸酯、单油酸丙三醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单月桂酸聚乙二醇酯、2-正壬基1，3-二氧戊烷(SEPATM)、2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)或其盐衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、肉豆蔻酸异丙酯、二甲基异山梨醇、4-癸基噁唑烷-2-酮(SR-38TM，TCPI，Inc.)、3-甲基-4-癸基噁唑烷-2-酮、二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯以及它们的混合物。
50.如权利要求28所述的透皮组合物，其中所述增强剂选自安全的皮肤可耐受的酯类防晒剂。
51.如权利要求28所述的透皮组合物，其中所述安全的皮肤可耐受的酯类防晒剂选自二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯或水杨酸辛酯。
52.如权利要求31所述的透皮组合物，其中所述雌激素选自雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、美雌酮、己烯雌酚、己二烯雌酚、表雌三醇、哌嗪雌酮硫酸酯、折仑诺以及它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及用于在患者中治疗或预防淀粉样变性病的方法，该方法包括对患者的皮肤区域局部施用包含一种或多种锌螯合剂和一种或多种透皮增强剂的组合物。
文档编号A61K31/60GK1882340SQ200480034342
公开日2006年12月20日 申请日期2004年11月19日 优先权日2003年11月19日
发明者蒂莫西·马提亚·穆尔詹, 尼娜·弗朗西丝·威尔金斯 申请人:艾克若克斯Dds有限公司