专利名称：酸性喹啉衍生物和它们预防和/或治疗高血糖症相关性病变的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹啉衍生物在治疗与高血糖症和/或胰岛素抵抗综合征有关的病变、特别是非胰岛素依赖性糖尿病或II型糖尿病中的用途。
犬尿氨酸代表色氨酸代谢的主要途径。T.W.Stone等已经提出犬尿氨酸可能在糖尿病中扮演角色的假设(T.W.Stone等人，Nature Reviews，vol.1，2002年8月，609-620)，不过没有提示喹啉衍生物作为抗糖尿病剂的用途。
而且，D.Edmont等已经描述过喹啉的2-羧基胍衍生物的抗糖尿病效应(D.Edmont等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，vol.10，16，2000，1831-1834)。不过，没有提示不含羧基胍基团的喹啉衍生物的抗糖尿病效应。
本发明涉及下列通式(I)衍生物在制备用于预防和/或治疗高血糖症相关性病变的药物中的用途 其中X彼此独立地代表碳原子或者氮、氧或硫原子；如果X代表碳原子，它可以可选地被取代，取代基选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、-CN、卤素、-O-芳基、-O-杂芳基、环烷基、杂环基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；或者两个相邻的碳原子可以构成与芳基核稠合的芳族环；R1和R2可以相同或不同，独立地代表选自以下的基团-氢，-烷基、链烯基、炔基，各自可选地和独立地被一个或多个下列基团取代-CN、卤素、芳基、联芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、环烷基、杂环烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；其中芳基可选地和独立地被一个或多个基团取代，取代基选自-CN、卤素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-烷基-C(＝O)OH、-O-烷基芳基、杂环烷基、-NRR′、-OH；-S(O)pR，其中p代表0、1或2；-O-芳基、全卤代烷基、-COOH、COOR；杂芳基可选地和独立地被一个或多个基团取代，取代基选自卤素、-COOH、COOR和杂环烷基；杂环烷基可选地和独立地被一个或多个烷基或＝O取代；-环烷基或杂环烷基，各自可选地和独立地被烷基或烷氧基取代；-芳基或杂芳基，各自可选地和独立地被一个或多个基团取代，取代基选自-CN、卤素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-O-烷基芳基、杂环烷基；-NRR′、-OH、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；-O-芳基、全卤代烷基、-COOH、COOR；R和R′选自H和烷基；代表单键或双键；以及互变异构形式、对映体、非对映异构体和差向异构体，和药学上可接受的盐。
优选地，每一X代表碳原子；优选地，每一X代表可选被卤原子取代的碳原子；优选地，喹啉环6位碳被卤原子取代，优选氟。
如果R1和/或R2代表烷基、链烯基或炔基，它们优选地可选地被-CN、卤素、-O-芳基、-O-杂芳基、环烷基、杂环烷基、-COOH、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、联芳基或芳基取代，其中芳基可选地被-CN、卤素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、烷基-COOH、-O-烷基芳基或杂环烷基取代。
优选地，R1代表烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、芳基或杂芳基，它们可选地如上文或下文所定义地被取代。
优选地，R1代表烷基或链烯基，它们可选地如上文或下文所定义地被取代。
优选地，R1代表烷基或链烯基，优选烷基，可选地和独立地被一个或多个基团取代，取代基选自-CN、芳基、杂环烷基、联芳基、卤素、-C(＝O)-芳基、-O-芳基、-C(＝O)-烷基、环烷基、-C(＝O)-烷基、-COOH、-O-杂芳基、-C(＝O)NRR′、-C(＝O)-环烷基、-O-杂环烷基；其中芳基可选地和独立地被一个或多个卤素、-CN、-O-烷基芳基、芳基、烷基、-O-烷基、杂环烷基、-烷基-C(＝O)-OH、-烷基-C(＝O)O-烷基取代；杂芳基可选地被杂环烷基、卤素或-COOH取代；杂环烷基可选地和独立地被一个或多个选自＝O和烷基的基团取代。
优选地，R1代表烷基或链烯基，其中氧原子α位碳被-COOH、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基或-C(＝O)NRR′取代，其中烷基和芳基可选地如上文或下文所定义地被取代，RR′如上文或下文所定义。
优选地，R1代表烷基或链烯基，各自可选地被卤素、-O-杂芳基或-C(＝O)-芳基取代，其中芳基可选地被一个或多个-O-烷基取代，杂芳基可选地被一个或多个-COOH或卤素取代。
优选地，R2代表氢原子或烷基，优选甲基。
优选地，R和R′代表氢原子或者甲基或乙基。
优选地，式(I)化合物由下列通式(II)所代表
其中R1和R2如上所定义；R3和R4可以相同或不同，独立地代表选自下列的基团烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、-CN、卤素、-O-芳基、-O-杂芳基、环烷基、杂环基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′和-S(O)pR，其中p代表0、1或2，或者R3和R4可以一起构成与苯基环相邻的杂环；以及互变异构形式、对映体、非对映异构体和差向异构体，和药学上可接受的盐。
优选地，R3和R4代表H、-O-烷基和/或卤原子，优选卤素在6位；优选地，R3和/或R4代表氟或H。
如果R3和R4一起构成与苯基环相邻的杂环，它们尤其可以代表环-O-(CH2)n-O-，其中n是整数1至4。
如下式(I)化合物是最为关注的，因此构成本发明的一部分，其中X和R2如上所定义；且R1代表烷基，其中氧原子α位碳被-COOH、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基或-C(＝O)NRR′取代，其中烷基和芳基可选地如上文或下文所定义地被取代，RR′如上文或下文所定义。
它们由下列通式(III)所代表
其中X、R2、R、R′和如上所定义；ALK代表烷基或链烯基，可选地被一个或多个下列基团取代-CN、卤素、芳基、联芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、环烷基、杂环烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；R”选自-OH、烷基、芳基、环烷基、-O-烷基和-NRR′，其中烷基可选地被一个或多个下列基团取代-CN、卤素、芳基、联芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、环烷基、杂环烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；且芳基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自-CN、卤素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-烷基-C(＝O)OH、-O-烷基芳基、杂环烷基、-NRR′、-OH；-S(O)pR，其中p代表0、1或2；-O-芳基、全卤代烷基、-COOH、COOR；杂芳基可选地和独立地被一个或多个基团取代，取代基选自卤素、-COOH和杂环烷基；杂环烷基可选地和独立地被一个或多个烷基或＝O取代；R是H、烷基或链烯基，可选地被一个或多个下列基团取代-CN、卤素、芳基、联芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、环烷基、杂环烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；以及互变异构形式、对映体、非对映异构体和差向异构体，和药学上可接受的盐。
在通式(III)中，优选地，X和R2如上所定义；R”代表-OH、烷基、芳基、环烷基、-O-烷基或-NRR′，其中芳基可选地被-O-烷基芳基、-O-烷基、烷基、芳基或卤素取代；ALK代表可选被芳基取代的烷基；R代表H；X各自代表碳原子，可选地被卤原子取代，优选氟；进而更优选地位于喹啉环系的6位；R2代表H或者烷基，优选甲基。
式(I)化合物尤其可以选自4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-6-甲氧基喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[(2′-氰基联苯-4-基)甲氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(氰基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(2-氯乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(烯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(戊氧基)喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(2-苯基乙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯
6-氟-4-(2-苯氧基乙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(3-苯基丙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯4-(2-联苯-4-基-2-氧代乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[4-(4-氯苯氧基)丁氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{[5-(4-氟苯氧基)戊基]氧基}喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{2-[(4-吗啉-4-基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]乙氧基}喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{2-[4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]乙氧基}喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(1-萘氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-{2-[2-(苄氧基)苯基]-2-氧代乙氧基}-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(2-萘氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[1-(乙氧羰基)-3-苯基丙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(2，3-二甲基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{2-[4-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]乙氧基}喹啉-2-甲酸甲酯4-{2-[4-(苄氧基)苯基]-2-氧代乙氧基}-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(3-氯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(3-氯-2-甲基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯
4-(1-乙基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[(1-甲基己基)氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(3-苯氧基丙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸4，4′-[(2E)-丁-2-烯-1，4-二基双(氧基)]双(6-氟喹啉-2-甲酸)6-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]喹啉-2-甲酸4-[(2′-氰基联苯-4-基)甲氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-6-甲氧基喹啉-2-甲酸钠4-(氰基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(2-氯乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(烯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(3-氯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(3-氯-2-甲基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-(戊氧基)喹啉-2-甲酸4-(环己基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸6-氟-4-(2-苯基乙氧基)喹啉-2-甲酸6-氟-4-(3-苯基丙氧基)喹啉-2-甲酸4-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸4-[4-(4-氯苯氧基)丁氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸
4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-{[5-(4-氟苯氧基)戊基]氧基}喹啉-2-甲酸4-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-{2-[(4-吗啉-4-基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]乙氧基}喹啉-2-甲酸4-{2-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]乙氧基}-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸4-(1-羧基-3-苯基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-[2-(2，3-二甲基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸以及互变异构形式、对映体、非对映异构体和差向异构体，和药学上可接受的盐。
更优选地，式(I)化合物可以选自-4-(4-溴-2-氟苄氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸-4-(4-溴-2-氟苄氧基)-6-甲氧基喹啉-2-甲酸(钠盐)-4-({(E)-4-[2-羧基-6-氟-4-喹啉基)氧基]-2-丁烯基}氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-6-氟-4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)喹啉-2-甲酸-4-(2′-氰基联苯-4-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸-4-(3-氯-丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯-4-(3-氯-2-甲基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯以及互变异构形式、对映体、非对映异构体和差向异构体，和药学上可接受的盐。
按照本发明，烷基代表1至20个碳原子、优选1至5个碳原子的直链或支链饱和烃类基团。
如果它们是线性的，尤其可以提到甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基。
如果它们是支化的或者被一个或多个烷基取代，尤其可以提到异丙基、叔丁基、2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基戊基和3-甲基庚基。
根据本发明的烷氧基是式-O-烷基的基团，其中烷基如上所定义。
在卤原子中，更确切地提到氟、氯、溴和碘原子，优选氟。
链烯基代表直链或支链烃类基团，包含一个或多个烯属不饱和度。在链烯基中，尤其可以提到的有烯丙基或乙烯基。
炔基代表直链或支链烃类基团，包含一个或多个炔属不饱和度。在炔基中，尤其可以提到乙炔。
环烷基是3至10个碳原子的单环、二环或三环饱和或部分不饱和的非芳族烃类基团，尤其例如环丙基、环戊基、环己基或金刚烷基，还有相应的含有一个或多个不饱和度的环。
芳基表示6至10个碳原子的单环或二环烃类芳族系统。
在烷基中，尤其可以提到的有苯基或萘基团，更确切地被至少一个卤原子取代。
在烷基芳基中，尤其可以提到的有苄基或苯乙基。
杂芳基表示5至10个碳原子的单环或二环芳族系统，包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。可以提到的杂芳基有吡嗪基、噻吩基、唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、萘啶基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噌啉基、三嗪基、苯并呋咱基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、中氮茚基、异唑基、异喹啉基、异噻唑基、二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基和咔唑基，以及从它们的融合或者与苯基核的融合所衍生的相应基团。优选的杂芳基包括噻吩基、吡咯基、喹喔啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异唑基、异噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、咔唑基和噻二唑基，以及从与苯基核的融合所衍生的基团，更确切为喹啉基、咔唑基和噻二唑基。
杂环烷基表示5至10个碳原子的单环或二环饱和或部分不饱和的非芳族系统，包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。在杂环烷基中，尤其可以提到的有环氧乙基、环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、二硫杂环戊烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、二烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢噻喃基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、二氢呋喃基、2-咪唑啉基、2，3-吡咯啉基、吡唑啉基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基和二氢噻喃基，以及从与苯基核融合所衍生的相应基团，更确切为吗啉基、二氧杂环戊烷基、苯并噻唑烷基、吡咯烷基和苯并吡咯烷基环。
表述“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的、相对无毒的无机和有机酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以在最终的化合物分离和纯化期间就地制备。确切而言，酸加成盐可以这样制备分别使经过纯化的化合物的其纯化形式与有机或无机酸反应，再分离如此生成的盐。酸加成盐的实例有氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙磺酸盐、二-对-甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐-月桂基磺酸盐以及类似物(例如参见S.M.Berge等人，″Pharmaceutical Salts″J.Pharm.Sci，661-19(1977)，引用在此作为参考)。酸加成盐也可以这样制备分别使经过纯化的化合物的其酸形式与有机或无机碱反应，再分离如此生成的盐。酸加成盐包括胺盐和金属盐。适合的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。钠和钾盐是优选的。适合的无机碱加成盐从金属碱制备，后者包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。适合的胺碱加成盐是从胺制备的，后者的碱度足以生成适合的盐，优选地包括因为它们的毒性低并且就医药用途而言可接受而经常用在医药化学中的碱氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸，和二环己胺以及类似物。
本发明也涉及通式(I)化合物的互变异构形式、对映体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐。
含有充分酸性官能基或充分碱性官能基或此二者的如上所定义的本发明式(I)化合物可以包括有机或无机酸或者有机或无机碱的相应药学可接受盐。
通式(I)化合物可以应用或采用任何本身已知的方法和/或在本领域技术人员的能力范围内加以制备，尤其参见Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Pub.，1989，或者应用或采用下列实施例所述方法，或者作为替代选择，更确切地按照Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 10(16)，2000，1831-34所述下列方法制备 流程1
通过在醇性介质、优选甲醇中加热，使化合物(1)与乙炔二甲酸酯缩合。使所得化合物(2)在溶剂如二苯醚或Dowtherm A中、在回流下环化。将所得化合物(3)在碱性介质、优选DMF中、在碳酸钾的存在下、于50℃O-烷基化，然后将所得酯(4)在醇性介质中优选用苛性钠皂化。
然后用相应的醇R2-OH酯化(4)，得到其中R2不是H的式(I)化合物。
按照另一主题，本发明因而也涉及上述式(III)化合物的制备方法，包括以下步骤在适合的有机溶剂中、在碱性介质中、在室温与溶剂沸点之间的温度下，使式(3)化合物 其中X和如上所定义，与式R1-Hal化合物反应，其中Hal代表卤原子，R1如上所定义；和可选地，如果R2不是甲基，包括以下步骤在醇性溶剂中、在碱存在下，皂化所得产物；可选地，如果R2不是H，继之以以下步骤在醇性溶剂中、在酸性介质中，用相应的式R2-OH的醇酯化所得产物，其中R2如上所定义。
可选地，所述方法也可以包括分离所得产物的步骤。
在下文所述反应中，如果在最终产物中需要它们的话，可能有必要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基或羧基，以避免它们不期望地参与反应。可以按照标准实践使用常规保护基团，例如参见T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley和Sons，1991；J.E.W.McOmie，Protective Groups in OrganicChemistry，Plenum Press，1973。
经由常规手段可以从反应混合物中回收如此制备的化合物。例如，化合物可以这样回收从反应混合物中蒸馏溶剂，或者如果必要的话，在从溶液混合物中蒸馏除去溶剂后，将剩余物倒入水中，继之以用水不可混性有机溶剂萃取，再从萃取液中蒸馏溶剂。另外，如果需要，也可以借助各种技术纯化产物，例如重结晶、重沉淀或各种色谱技术，尤其柱色谱或制备型薄层色谱。
将被领会到的是，按照本发明有用的化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立地是R或S构型。将为本领域技术人员所显而易见的是，按照本发明有用的某些化合物也可能表现几何异构现象。应当理解，本发明包括上式(I)化合物的个别的几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。应用或采用已知方法可以从它们的混合物中分离这种类型的异构体，例如色谱技术或重结晶技术，或者它们分别从适合的中间体异构体制备。
出于本文的目的，应理解在对既定基团的引用中包括互变异构形式，例如硫代基/巯基或氧代基/羟基。
酸加成盐是与其中存在碱性官能基如氨基、烷基氨基或二烷基氨基的按照本发明有用的化合物形成。药学上可接受的、即无毒的酸加成盐是优选的。所选择的盐经过优选，以与普通药物载体相容并适合于口服或肠胃外给药。按照本发明有用的化合物的酸加成盐可以这样制备应用或采用已知方法，使游离碱与适当的酸反应。例如，按照本发明有用的化合物的酸加成盐可以这样制备将游离碱溶于水或含有适当酸的适合溶剂或碱化水溶液，通过蒸发溶液分离溶剂，或者使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在这种情况下盐直接分离出来，或者可以通过浓缩溶液得到盐。在适合用于制备这些盐的酸中，有盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、各种有机羧酸和磺酸，例如乙酸、柠檬酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、脂肪酸、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甘油磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、硫氰酸盐、2-萘磺酸盐、十一烷酸盐、烟酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐(heptonate)、己酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐等。
应用或采用已知方法，可以从盐再生按照本发明有用的化合物的酸加成盐。例如，用碱例如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理，可以从它们的酸加成盐再生按照本发明有用的母体化合物。
应用或采用已知方法，可以从它们的碱加成盐再生按照本发明有用的化合物。例如，用酸例如盐酸处理，可以从它们的碱加成盐再生按照本发明有用的母体化合物。
如果按照本发明有用的化合物含有羧基或者充分酸性的生物等排体，可以生成碱加成盐。可以用于制备碱加成盐的碱优选地包括若与游离酸合并则生成药学上可接受的盐的那些，即其阳离子在盐的药用剂量下对患者无毒的盐，以便游离碱固有的有益抑制效应不被归因于阳离子的副作用所否定。药学上可接受的盐、包括从碱土金属盐衍生的那些，在本发明的范围内包括从下列碱衍生的那些氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等。
按照本发明有用的化合物可以在本发明方法期间容易地制备或生成为溶剂化物的形式(例如水合物)。按照本发明有用的化合物的水合物可以通过从水性/有机溶剂混合物中重结晶、使用有机溶剂例如二烷、四氢呋喃或甲醇而容易地制备。
应用或采用已知方法，可以制备碱性产物或中间体，例如参照实施例所述方法或其明显的化学等价方式。
按照本发明，式(I)化合物具有降血糖活性。它们能够减轻高血糖症，更确切为非胰岛素依赖性糖尿病的高血糖症。
胰岛素抵抗是以胰岛素作用减少为特征(参见Presse Medicale，1997，26(No 14)，671-677)，牵涉大量病理条件，例如糖尿病，更确切为非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病或NIDDM)、血脂异常、肥胖和某些微血管与大血管并发症，例如动脉粥样硬化、高血压、炎性过程、大血管病、微血管病、视网膜病和神经病。
在这方面，例如可参照Diabetes，vol.37，1988，1595-1607；Journal ofDiabetes and Its Complications，1998，12，110-119或Horm.Res.，1992，38，28-32。
确切而言，本发明化合物显示强大的抗高血糖症活性。
式(I)化合物因而可用于治疗高血糖症相关性病变。
本发明也涉及通式(I)化合物制备药物组合物的用途，所述组合物用于预防和/或治疗高血糖症相关性病变，更确切为糖尿病。
根据本发明的药物组合物可以呈现用于肠胃外、口服、直肠、经粘膜(permucous)或经皮给药的形式。
它们因而可被制成可注射溶液或悬液或者多剂量瓶的形式、素片或包衣片、糖衣片、纸囊剂、凝胶胶囊剂、丸剂、扁囊剂、粉剂、栓剂或直肠胶囊、溶液或悬液的形式，供在极性溶剂中经皮使用，或者供经粘膜使用。
适合于这类给药的赋形剂是纤维素或微晶纤维素衍生物、碱土金属碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性淀粉和乳糖，供固体剂型使用。
就直肠使用而言，可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯是优选的赋形剂。
就肠胃外使用而言，水、水溶液、生理盐水和等渗溶液是最适用的载体。
剂量可以在宽泛的范围内变化(0.5mg至1000mg)，这根据治疗适应症和给药途径以及患者的年龄和体重。
下列实施例阐述而非限制本发明。所用原料是已知产物或者按照已知工艺制备。
除非另外提及，百分比基于重量表示。
实施例14-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸-2-(4-氟苯基氨基)丁-2-烯二酸二甲基酯向500ml无水甲醇引入50ml(0.51M)4-氟苯胺(98％)，继之以滴加70.5ml(0.56M)乙炔二甲酸甲酯(98％)。将反应混合物在55℃加热，同时搅拌3小时，然后在减压下蒸发。使残余物通过二氧化硅进行纯化。得到113.2g黄色的油。收率87％。
1H NMR(CDCl3)9.74(1H，s)；7.06(4H，m)；5.55(1H，s)；3.88(3H，s)；3.84(3H，s)。
-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯在氮气氛下使250ml Dowtherm A回流(约235℃)。然后逐滴引入41g(0.16M)2-(4-氟苯基氨基)丁-2-烯二酸二甲基酯。分离出所生成的甲醇。在引入结束后维持回流10分钟。然后将反应混合物冷却至约50℃，继之以加入250ml石油醚有固体沉淀出来。抽吸滤出，用石油醚洗涤三次，然后在减压下干燥。
得到27.4g米色固体。在减压下蒸发除去反应介质中的石油醚和残余甲醇，得到第二批，再次加热至240℃达30分钟。冷却和用石油醚稀释(2体积)后，如上处理所得沉淀，得到2.6g固体。合并两批，用400ml热丁醇洗涤。抽吸过滤和在减压下干燥后，得到26.3g固体。收率73％。m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)12.2(1H，s)；7.9(1H，m)；7.7(1H，m)；7.5(1H，m)；3.85(3H，s)。
-4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯向80ml DMF引入8.0g(0.036M)6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯和15.0g(0.108M)碳酸钾。将反应混合物在50℃搅拌1小时。加入3.0ml(0.037M)碘代乙烷并在50℃加热12小时后，将反应介质倒入400ml软化水中。有褐色固体沉淀出来。滤出固体，用水、再用异丙醚充分洗涤，最后在40℃真空干燥。得到5.54g褐色固体。收率61％。m.p.＝149℃。
1H NMR(DMSO-d6)8.35(1H，m)；7.9(2H，m)；7.7(1H，m)；4.6(2H，q)；4.2(3H，s)；1.75(3H，t)。
-4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸(1)将14.0g(0.056M)4-乙氧基-6-氟-2-喹啉-甲酸甲酯在100ml溶液中的悬液回流5小时，所述溶液在100ml甲醇和100ml软化水中包含2.32g(0.056M)氢氧化钠(97％)。将已变得澄清的溶液冷却，然后用6N盐酸溶液酸化至pH＝1。
然后将反应介质倒入700ml冰水混合物。将所生成的沉淀搅拌另外1小时，滤出，用软化水洗涤直至滤液为中性，然后用异丙醚洗涤，最后在真空下干燥。得到11.66g白色固体。收率88％。m.p.＝207℃。
1H NMR(DMSO-d6)8(1H，m)；7.65(2H，m)；7.42(1H，s)；4.27(2H，q)；1.39(3H，t)。
举例而言，按照实施例1的工艺制备下列化合物(2)4-(4-溴-2-氟苄氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸m.p.＝＞250℃1H NMR(DMSO-d6)8.5-7.7(7H，m)；5.75(2H，s)。
(3)4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸m.p.＝＞250℃1H NMR(DMSO-d6)8.15-7.3(8H，m)；5.85(2H，s)。
(4)4-(4-溴-2-氟苄氧基)-6-甲氧基喹啉-2-甲酸，钠盐m.p.＝＞250℃1H NMR(DMSO-d6)28.3(1H，m)；7.85-7.45(6H，m)；5.55(2H，s)；4(3H，s)。
(5)4-({(E)-4-[(2-羧基-6-氟-4-喹啉基)氧基]-2-丁烯基}氧基)-6-氟-2-喹啉甲酸m.p.＝＞250℃1H NMR(TFA)9.07-8.57(8H，m)，7.06(2H，s)；6.11(4H，s)。
(6)6-氟-4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)喹啉-2-甲酸m.p.＝＞250℃1H NMR(DMSO-d6)8.5(1H，m)7.86(3H，m)；5.8(1H，m)；5.08(1H，s)；5.05(1H，s)；2.02(6H，s)。
(7)4-(2′-氰基联苯-4-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸m.p.＝＞250℃1H NMR(DMSO-d6)8.35(1H，m)；7.99-7.34(12H，m)；5.57(2H，s)。
4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸m.p.＝205℃1H NMR(DMSO-d6)8.01(1H，m)；7.69-7.42(3H，m)；4.27(2H，q)；1.40(3H，t)。
实施例24-烯丙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸-4-烯丙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯向容器分别加入374mg(2.7mM)碳酸钾、然后199.95mg(0.904mM)6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯溶于4ml热二甲基甲酰胺的溶液。在50℃加热、同时搅拌1小时后，向反应介质加入109.36(0.904mM)烯丙基溴。继续在50℃搅拌4小时，然后在室温搅拌8小时。将介质用20ml软化水稀释。搅拌同时有固体沉淀出来。滤出，用软化水洗涤，然后干燥。
-4-烯丙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸将上述酯用包含等体积甲醇的一当量标准苛性钠在60℃水解1小时。然后将反应介质置于15ml软化水中，用乙酸乙酯洗涤两次，用标准盐酸溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，然后在减压下浓缩。分析所得固体。
举例而言，按照实施例2的工艺制备下列化合物
胰岛素分泌试验按照Endocrinology，1992 vol.130(1)pp.167-178所述方法
C相当于根据本发明的供试化合物的浓度。
INS.SEC.相当于胰岛素分泌的百分比。
N0STZ大鼠中抗糖尿病活性的研究如下测定式(I)化合物经由口服途径对借助链脲佐菌素(steptozotocin)诱发的大鼠非胰岛素依赖性糖尿病实验模型的抗糖尿病活性。
借助新生期(在出生当天)注射链脲佐菌素，获得大鼠非胰岛素依赖性糖尿病模型。
所用糖尿病大鼠为八周龄。从出生当天到实验当天，在动物笼中饲养动物，调节温度为21至22℃，接受固定的昼(7a.m.-7p.m.)夜(7p.m.-7a.m.)循环。它们的饲料由供养饲料组成，水和食物随意获取，在试验之前禁食两小时除外，在此期间除去食物(吸收后状态)。
经口服用供试产物处置大鼠达一天(D1)或四天(D4)。最后一次给予产物后2小时和用戊巴比妥钠(Nembutal)麻醉动物后30分钟，从尾末端采集300μl血样。
举例而言，所得结果整理在下表中。
这些结果显示在糖尿病动物的情况下所述化合物降低血糖的功效。这些结果以D4(处置天数)相对于D0(处置之前)的血糖变化百分比表示。
权利要求
1.通式(I)衍生物在制备用于预防和/或治疗高血糖症相关性病变的药物中的用途， 其中X彼此独立地代表-可选被取代的碳原子，取代基选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、-CN、卤素、-O-芳基、-O-杂芳基、环烷基、杂环基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；或者两个相邻的碳原子可以构成与芳基核稠合的芳族环，或-氮、氧或硫原子；R1和R2可以相同或不同，独立地代表选自下列的基团-氢，-烷基、链烯基、炔基，各自可选地和独立地被一个或多个下列基团取代-CN、卤素、芳基、联芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、环烷基、杂环烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；其中芳基可选地和独立地被一个或多个基团取代，取代基选自-CN、卤素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-烷基-C(＝O)OH、-O-烷基芳基、杂环烷基、-NRR′、-OH、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；-O-芳基、全卤代烷基、-COOH、COOR；杂芳基可选地和独立地被一个或多个基团取代，取代基选自卤素、-COOH、COOR和杂环烷基；杂环烷基可选地和独立地被一个或多个烷基或＝O取代；-环烷基或杂环烷基，各自可选地和独立地被烷基或烷氧基取代；-芳基或杂芳基，各自可选地和独立地被一个或多个基团取代，取代基选自-CN、卤素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-O-烷基芳基、杂环烷基；-NRR′、-OH、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；-O-芳基、全卤代烷基、-COOH、COOR；R和R′选自H和烷基； 代表单键或双键；以及互变异构形式、对映体、非对映异构体和差向异构体，和药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的用途，其中在式(I)中，每一X代表碳原子，可选地被卤原子取代。
3.根据权利要求1或2的用途，其中喹啉环6位的碳被卤原子取代。
4.根据前述权利要求任意一项的用途，其中X的卤素取代基是氟原子。
5.根据前述权利要求任意一项的用途，其中R1和/或R2独立地代表氢原子、烷基、链烯基、炔基，可选地被-CN、卤素、-O-芳基、-O-杂芳基、环烷基、杂环烷基、-COOH、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、联芳基或芳基取代，其中芳基可选地被-CN、卤素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-烷基-COOH、-O-烷基芳基或杂环烷基取代。
6.根据前述权利要求任意一项的用途，其中R1代表烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、芳基或杂芳基，它们可选地如前述权利要求任意一项所定义被取代。
7.根据前述权利要求任意一项的用途，其中R1代表烷基或链烯基，可选地如前述权利要求任意一项所定义被取代。
8.根据前述权利要求任意一项的用途，其中R1代表烷基，可选地和独立地被一个或多个基团取代，取代基选自-CN、芳基、杂环烷基、联芳基、卤素、-C(＝O)-芳基、-O-芳基、-C(＝O)-烷基、环烷基、-C(＝O)-烷基、-COOH、-O-杂芳基、-C(＝O)NRR′、-C(＝O)-环烷基、-O-杂环烷基；其中芳基可选地和独立地被一个或多个卤素、-CN、-O-烷基芳基、芳基、烷基、-O-烷基、杂环烷基、-烷基-C(＝O)-OH或-烷基-C(＝O)O-烷基取代；杂芳基可选地被杂环烷基、卤素或-COOH取代；杂环烷基可选地和独立地被一个或多个选自＝O和烷基的基团取代。
9.根据前述权利要求任意一项的用途，其中R1代表烷基或链烯基，其中氧原子α位的碳被-COOH、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基或-C(＝O)NRR′取代，其中烷基和芳基可选地如前述权利要求任意一项被取代，RR′如前述权利要求任意一项所定义。
10.根据前述权利要求任意一项的用途，其中R1代表烷基或链烯基，各自可选地被一个或多个选自卤素、-O-杂芳基或-C(＝O)-芳基的取代基取代，其中芳基可选地被一个或多个-O-烷基取代，杂芳基可选地被一个或多个-COOH或卤素取代。
11.根据前述权利要求任意一项的用途，其中R2代表氢原子或烷基。
12.根据前述权利要求任意一项的用途，其中R2代表甲基。
13.根据前述权利要求任意一项的用途，其中R和R′代表氢原子或者甲基或乙基。
14.根据前述权利要求任意一项的用途，其中式(I)化合物由下列通式(II)所代表 其中R1和R2如前述权利要求任意一项所定义；R3和R4可以相同或不同，独立地代表选自下列的基团烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、-CN、卤素、-O-芳基、-O-杂芳基、环烷基、杂环基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′和-S(O)pR，其中p代表0、1或2；或者R3和R4可以一起构成与苯基环相邻的杂环；以及互变异构形式、对映体、非对映异构体和差向异构体，和药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14的用途，其中R3和R4代表H、-O-烷基和/或卤原子，或者R3和R4一起构成与苯基环相邻的杂环。
16.根据权利要求14或15的用途，其中R3和R4代表环-O-(CH2)n-O-，其中n是整数1至4。
17.根据权利要求15至17任意一项的化合物，其中R3和R4分别代表6位氟原子和氢原子。
18.根据前述权利要求任意一项的用途，其中通式(I)化合物选自4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-6-甲氧基喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[(2′-氰基联苯-4-基)甲氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(氰基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(2-氯乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(烯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(戊氧基)喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(2-苯基乙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(2-苯氧基乙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(3-苯基丙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯4-(2-联苯-4-基-2-氧代乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[4-(4-氯苯氧基)丁氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{[5-(4-氟苯氧基)戊基]氧基}喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{2-[(4-吗啉-4-基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]乙氧基}喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{2-[4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]乙氧基}喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(1-萘氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-{2-[2-(苄氧基)苯基]-2-氧代乙氧基}-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(2-萘氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[1-(乙氧羰基)-3-苯基丙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(2，3-二甲基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{2-[4-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]乙氧基}喹啉-2-甲酸甲酯4-{2-[4-(苄氧基)苯基]-2-氧代乙氧基}-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(3-氯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(3-氯-2-甲基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(1-乙基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[(1-甲基己基)氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(3-苯氧基丙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸4，4′-[(2E)-丁-2-烯-1，4-二基双(氧基)]双(6-氟喹啉-2-甲酸)6-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]喹啉-2-甲酸4-[(2′-氰基联苯-4-基)甲氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-6-甲氧基喹啉-2-甲酸钠4-(氰基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(2-氯乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(烯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(3-氯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(3-氯-2-甲基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-(戊氧基)喹啉-2-甲酸4-(环己基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸6-氟-4-(2-苯基乙氧基)喹啉-2-甲酸6-氟-4-(3-苯基丙氧基)喹啉-2-甲酸4-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸4-[4-(4-氯苯氧基)丁氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-{[5-(4-氟苯氧基)戊基]氧基}喹啉-2-甲酸4-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-{2-[(4-吗啉-4-基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]乙氧基}喹啉-2-甲酸4-{2-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]乙氧基}-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸4-(1-羧基-3-苯基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-[2-(2，3-二甲基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸以及互变异构形式、对映体、非对映异构体和差向异构体，和药学上可接受的盐。
19.根据前述权利要求任意一项的用途，其中通式(I)化合物选自-4-(4-溴-2-氟苄氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸-4-(4-溴-2-氟苄氧基)-6-甲氧基喹啉-2-甲酸(钠盐)-4-({(E)-4-[2-羧基-6-氟-4-喹啉基)氧基]-2-丁烯基}氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-6-氟-4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)喹啉-2-甲酸-4-(2′-氰基联苯-4-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸-4-(3-氯-丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯-4-(3-氯-2-甲基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯以及互变异构形式、对映体、非对映异构体和差向异构体，和药学上可接受的盐。
20.根据前述权利要求任意一项的用途，其中所述药物组合物适合于治疗糖尿病。
21.根据前述权利要求任意一项的用途，其中所述药物组合物适合于治疗II型糖尿病。
22.根据前述权利要求任意一项的用途，其中该药物组合物适合于治疗选自血脂异常和肥胖的疾病。
23.根据前述权利要求任意一项的用途，其中该药物组合物适合于治疗选自糖尿病相关性微血管与大血管并发症的疾病。
24.根据前述权利要求任意一项的用途，其中所述并发症包括高血压、动脉粥样硬化、炎性过程、微血管病、大血管病、视网膜病和神经病。
25.根据前述权利要求任意一项的用途，其中该药物组合物适合于减轻高血糖症。
26.如前述权利要求任意一项所定义的通式(I)化合物，其中R1代表烷基，其中氧原子α位的碳被-COOH、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基或-C(＝O)NRR′取代，其中烷基和/或芳基可选地如前述权利要求任意一项所定义被取代，以及互变异构形式、对映体、非对映异构体和差向异构体，和药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26的化合物，由通式(III)所代表 其中X、R2、R、R′和 如前述权利要求任意一项所定义；ALK代表烷基或链烯基，可选地被一个或多个下列基团取代-CN、卤素、芳基、联芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、环烷基、杂环烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；R”选自-OH、烷基、芳基、环烷基、-O-烷基和-NRR′，其中烷基可选地被一个或多个下列基团取代-CN、卤素、芳基、联芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、环烷基、杂环烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；芳基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自-CN、卤素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-烷基-C(＝O)OH、-O-烷基芳基、杂环烷基、-NRR′、-OH、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；-O-芳基、全卤代烷基、-COOH、COOR；杂芳基可选地和独立地被一个或多个基团取代，取代基选自卤素、-COOH和杂环烷基；杂环烷基可选地和独立地被一个或多个烷基或＝O取代；R是H、烷基或链烯基，可选地被一个或多个下列基团取代-CN、卤素、芳基、联芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、环烷基、杂环烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；以及互变异构形式、对映体、非对映异构体和差向异构体，和药学上可接受的盐。
28.根据权利要求26或27的化合物，其中R”代表-OH、烷基、芳基、环烷基、-O-烷基或-NRR′，其中芳基可选地被-O-烷基芳基、-O-烷基、烷基、芳基或卤素取代；ALK代表可选被芳基取代的烷基；R代表H；X各自代表碳原子，可选地被卤原子取代；R2代表H或者烷基；R和R′代表氢原子或者烷基。
29.根据权利要求26至28任意一项的化合物，其中X代表碳原子，可选地在喹啉环系6位被氟原子取代。
30.根据权利要求26至29任意一项所定义的式(I)或(III)化合物的制备方法，包括以下步骤在适合的有机溶剂中、在碱性介质中、在室温与溶剂沸点之间的温度下，使式(3)化合物 其中X和 如前述权利要求任意一项所定义，与式R1-Hal化合物反应，其中Hal代表卤原子，R1如权利要求26至29任意一项所定义；和可选地以下步骤在醇性溶剂中、在碱的存在下，皂化所得产物；可选地继之以以下步骤在醇性溶剂中、在酸性介质中，用相应的式R2-OH的醇酯化所得产物，其中R2如前述权利要求任意一项所定义。
31.根据权利要求30的方法，包括分离所得产物的步骤。
32.药物组合物，包含至少一种如权利要求26至29任意一项所定义的通式I或III衍生物作为活性成分。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中R1、R2、X、(II)和A如权利要求1所定义。这些化合物可以用于治疗高血糖症相关性病变。
文档编号A61P9/10GK1893949SQ200480037584
公开日2007年1月10日 申请日期2004年12月1日 优先权日2003年12月24日
发明者G·穆瓦内, J－C·科雷克, A·阿尔贝洛特德瓦克奎尔 申请人:默克专利有限公司