专利名称：作为ep的制作方法
技术领域：
本发明涉及EP4受体拮抗剂、包含这类化合物的药物组合物和这类化合物与组合物治疗各种疾病的用途。
背景技术：
前列腺素类激素包含前列腺素(PG)和血栓烷(Tx)，它们的受体分为不同的五类(DP、EP、FP、IP和TP)，分别基于它们对五种天然存在的前列腺素类激素PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2和TxA2的敏感性(Coleman，R.A.，Prostanoid Receptors.IUPHAR compendium of receptor characterisationand classification，第2版，338-353，ISBN 0-9533510-3-3，2000)。EP受体(其内源性配体是PGE2)已被细分为四种类型，称为EP1、EP2、EP3和EP4。这四种类型的EP受体已被克隆，分子和药理水平都是不同的(Coleman，R.A.，2000)。
EP4拮抗剂已经显示可用于治疗疼痛，特别是治疗原发性头痛症，包括偏头痛，和继发性头痛症，例如药物诱发的头痛(WO 00/18405和WO01/72302)。脑脉管系统舒张和随后疼痛刺激性血管周三叉神经的感觉传入神经的刺激被认为在偏头痛的病理生理学中扮演重要角色。与环加氧酶的活化和PGE2的生成有关的无菌炎性反应也在偏头痛的病理生理学中有牵连。PGE2水平已经显示在偏头痛发作期间上升，PGE2通过直接扩张脑动脉和刺激三叉神经释放血管作用性/促炎性肽而对偏头痛有贡献。PGE2的这些作用在全部或部分程度上受EP4受体的介导。因而，通过与EP4受体结合并且防止EP4受体的刺激，EP4拮抗剂可以用于治疗偏头痛的疼痛。
EP4拮抗剂也可以用于治疗大量其他病症和疾病。例如，它们可以用于治疗与类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年关节炎有关的疼痛；
治疗肌肉与骨骼疼痛、下背部与颈部疼痛、扭伤与劳损、神经病性疼痛、交感神经介导的疼痛、肌炎、与癌症和纤维肌痛(fibromyalgia)有关的疼痛、与流感或其他病毒感染(例如感冒、风湿热)有关的疼痛、与肠部障碍(例如非溃疡性消化不良、肠易激综合征)有关的疼痛、非心源性胸部疼痛、与心肌缺血有关的疼痛、术后疼痛、头痛、牙痛和痛经。神经病性疼痛综合征包括糖尿病性神经病、坐骨神经痛、非特异性下背部疼痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、HIV相关性神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛和由物理创伤所致疼痛；治疗炎性疾病，包括类风湿性与骨关节炎、牛皮癣、皮炎、视网膜炎、结膜炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、炎性肠疾病、结肠炎、肾炎、齿龈炎和肝炎；治疗癌症，包括家族性腺瘤性息肉病、子宫内膜癌、结肠直肠与宫颈癌；治疗牵涉骨生成或吸收改变的骨障碍，例如骨质疏松；女性保健，治疗子宫肌层与子宫内膜障碍；治疗胃肠疾病，包括腹泻；治疗免疫障碍，例如自体免疫疾病、免疫缺陷疾病、器官移植和增加HIV感染的潜伏期；治疗异常血小板功能的疾病(例如阻塞性血管疾病)；制备具有利尿性质的药物，以治疗或预防各种水肿、高血压、经前期紧张、泌尿结石、尿少、高磷酸盐尿、系膜增生性肾小球性肾炎、慢性肾衰竭等；治疗阳痿或勃起功能障碍和女性性功能障碍；治疗毛发生长障碍；治疗睡眠障碍，例如发作性睡眠和失眠；治疗与低血压有关的休克状态(例如脓毒性休克)和心血管疾病；治疗神经变性疾病，预防继发于中风、心脏停搏、心肺旁路手术、创伤性脑损伤或脊髓损伤的神经元损伤；治疗耳鸣；
治疗依赖性；和治疗糖尿病的并发症。
尽管EP4拮抗剂是已知的，不过需要发现新的EP4拮抗剂，特别是相对于其他EP受体、即EP1、EP2和EP3有选择性的EP4拮抗剂。
发明概述本发明的第一方面提供式(I)化合物 或其盐、溶剂合物和化学保护形式，其中R2和R5之一是(i)H或可选被取代的C1-4烃基；或者(ii)可选被取代的C5-7芳基；R2和R5的另一个是另一个基团；m和n可以是0或1，m+n＝1或2；RN是H或可选被取代的C1-4烃基；R3是(i)羧基；(ii)式(II)基团 (iii)式(III)基团 其中R是可选被取代的C1-7烃基、C5-20芳基或NRN3RN4，其中RN3和RN4
独立地选自可选被取代的C1-4烃基；或者(iv)四唑-5-基。
该化合物优选地不是N-(5-苯基-2-甲基-3-糠酰基)-对-氨基苯基乙酸，即R2＝CH3，R5＝苯基，RN＝H，n＝0，m＝1，R3＝羧基。
本发明的第二方面提供用在治疗方法中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第三方面提供药物组合物，包含如第一方面所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗被EP4受体的拮抗作用所减轻的病症。
本发明的另一方面提供治疗能够被EP4受体的拮抗作用所减轻的病症的方法，该方法包括对需要治疗的患者给以有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
能够被EP4受体的拮抗作用所减轻的病症如上所讨论，确切地包括原发性头痛症，最确切为偏头痛。
本发明还提供体外或体内拮抗EP4受体的方法，包括使细胞与有效量的式(I)化合物接触。
在有些实施方式中，与其他三种EP受体、即EP1、EP2和EP3的拮抗作用相比，上述化合物可以是具有选择性的。这种选择性允许靶向本发明化合物的作用，在某些病症的治疗中具有可能的益处。
定义单齿基团(也就是具有一个共价连接点的基团)烃基本文所用的术语“烃基”涉及从具有1至7个碳原子(另有指定除外)的烃化合物的碳原子上除去氢原子所得一价部分，它可以是脂族的或脂环族的，并且可以是饱和或不饱和的。因而，术语“烃基”包括烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等小类，见下讨论。
就烃基而言，前缀(例如C1-4、C1-7)表示碳原子数或碳原子数的范围。例如，本文所用的术语“C1-4烃基”涉及具有1至4个碳原子的烃基。烃基的实例包括C1-4烃基(“低级烃基”)和C1-7烃基。注意前一前缀可以因其他限制而异；例如，就不饱和烃基而言，前一前缀必须至少是2；就环状烃基而言，前一前缀必须至少是3；等等。
饱和烃基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)和庚基(C7)。
饱和直链烃基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
饱和支链烃基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。
烯基本文所用的术语“烯基”涉及具有一条或多条碳-碳双键的烃基。烯基的实例包括C2-4烯基和C2-7烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
炔基本文所用的术语“炔基”涉及具有一条或多条碳-碳叁键的烃基。炔基的实例包括C2-4炔基和C2-7炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
环烃基本文所用的术语“环烃基”涉及也是环状基团的烃基；也就是从碳环化合物的碳环的脂环原子上除去氢原子所得一价部分，该碳环可以是饱和或不饱和的，该部分具有3至7个碳原子(另有指定除外)，包括3至7个环原子。因而，术语“环烃基”包括环烯基和环炔基小类。优选地，每个环具有3至7个环原子。环烃基的实例包括C3-7环烃基。
环烃基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些饱和单环烃化合物环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)、甲基环己烷(C7)；不饱和单环烃化合物环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)、甲基环己烯(C7)。
杂环基本文所用的术语“杂环基”涉及从杂环化合物的环原子上除去氢原子所得一价部分，该部分具有3至20个环原子(另有指定除外)，其中1至10个是环杂原子。优选地，每个环具有3至7个环原子，其中1至4个是环杂原子。
在上下文中，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示环原子数或环原子数的范围，无论碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基。杂环基的实例包括C3-20杂环基、C5-20杂环基、C3-15杂环基、C5-15杂环基、C3-12杂环基、C5-12杂环基、C3-10杂环基、C5-10杂环基、C3-7杂环基、C5-7杂环基和C5-6杂环基。
单环杂环基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些N1氮丙啶(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、isoazole)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、氮杂(C7)；O1环氧乙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)(C5)、氧杂环己烷(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂(C7)；S1硫杂环丙烷(C3)、硫杂环丁烷(C4)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C5)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(C6)、硫杂环庚烷(C7)；O2二氧戊环(C5)、二烷(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；O3三烷(C6)；N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；N1O1四氢唑(C5)、二氢唑(C5)、四氢异唑(C5)、二氢异唑(C5)、吗啉(C6)、四氢嗪(C6)、二氢嗪(C6)、嗪(C6)；N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫吗啉(C6)；N2O1二嗪(C6)；O1S1氧硫杂环戊烯(oxathiole)(C5)和氧硫杂环己烷(噻烷)(C6)；和N1O1S1噻嗪(C6)。
芳基本文所用的术语“芳基”涉及从芳族化合物的芳族环原子上除去氢原子所得一价部分，该部分具有3至20个环原子(另有指定除外)。优选地，每个环具有5至7个环原子。
在上下文中，前缀(例如C3-20、C5-7、C5-6等)表示环原子数或环原子数的范围，无论碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6芳基”涉及具有5或6个环原子的芳基。芳基的实例包括C3-20芳基、C5-20芳基、C5-15芳基、C5-12芳基、C5-10芳基、C5-7芳基、C5-6芳基、C5芳基和C6芳基。
环原子可以都是碳原子，如“碳芳基”。碳芳基的实例包括C3-20碳芳基、C5-20碳芳基、C5-15碳芳基、C5-12碳芳基、C5-10碳芳基、C5-7碳芳基、C5-6碳芳基、C5碳芳基和C6碳芳基。
碳芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、薁(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)。
包含稠合环、至少一个是芳族环的芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的基团二氢茚(例如2，3-二氢-1H-茚)(C9)、茚(C9)、异茚(C9)、四氢萘(1，2，3，4-四氢萘)(C10)、苊(C12)、芴(C13)、phenalene(C13)、醋菲(acephenanthrene)(C15)和醋蒽(C16)。
作为替代选择，环原子可以包括一个或多个杂原子，即“杂芳基”。杂芳基的实例包括C3-20杂芳基、C5-20杂芳基、C5-15杂芳基、C5-12杂芳基、C5-10杂芳基、C5-7杂芳基、C5-6杂芳基、C5杂芳基和C6杂芳基。
单环杂芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些N1吡咯(azole)(C5)、吡啶(吖嗪)(C6)；O1呋喃(氧杂环戊二烯)(C5)；S1噻吩(硫杂环戊二烯)(C5)；N1O1唑(C5)、异唑(C5)、异嗪(C6)；N2O1二唑(呋咱)(C5)；N3O1三唑(C5)；N1S1噻唑(C5)、异噻唑(C5)；N2咪唑(1，3-二唑)(C5)、吡唑(1，2-二唑)(C5)、哒嗪(1，2-二嗪)(C6)、嘧啶(1，3-二嗪)(C6)、吡嗪(1，4-二嗪)(C6)；N3三唑(C5)、三嗪(C6)；和
N4四唑(C5)。
包含稠合环的杂芳基的实例包括但不限于C9(具有2个稠合环)衍生自苯并呋喃(O1)、异苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、异吲哚(N1)、中氮茚(N1)、二氢吲哚(N1)、异二氢吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯并唑(N1O1)、苯并异唑(N1O1)、苯并二氧杂环戊烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并噻吩(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S1)；C10(具有2个稠合环)衍生自色烯(O1)、异色烯(O1)、色满(O1)、异色满(O1)、苯并二烷(O2)、喹啉(N1)、异喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、萘啶(N2)、蝶啶(N4)；C11(具有2个稠合环)衍生自苯并二氮杂(N2)；C13(具有3个稠合环)衍生自咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、啶(N2)、吡啶并吲哚(N2)；和C14(具有3个稠合环)衍生自吖啶(N1)、呫吨(O1)、噻吨(S1)、oxanthrene(O2)、吩噻(phenoxathiin)(O1S1)、吩嗪(N2)、吩嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。
如果杂芳基或杂环基含有氮环原子，那么该环原子在可能时可以处于氧化状态，如N-氧化物。
上述基团无论单独还是作为另一取代基的一部分，本身可以可选地被一个或多个基团取代，取代基选自它们本身、额外的下列单齿取代基和亚烃氧基。
卤代-F、-Cl、-Br和-I。
羟基-OH。
醚-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烃基(也被称为C1-7烃氧基，见下讨论)、C3-20杂环基(也被称为C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(也被称为C5-20芳氧基)，优选C1-7烃基。
C1-7烃氧基-OR，其中R是C1-7烃基。C1-7烃氧基的实例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(乙氧基)、-O(nPr)(正丙氧基)、-O(iPr)(异丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(异丁氧基)和-O(tBu)(叔丁氧基)。
氧代(酮基、-酮)＝O。
硫酮(硫代酮)＝S。
亚氨基(亚胺)＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烃基。亚氨基的实例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。
甲酰基(醛、甲醛)-C(＝O)H。
酰基(酮基)-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如C1-7烃基(也被称为C1-7烃基酰基或C1-7烃酰基)、C3-20杂环基(也被称为C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也被称为C5-20芳基酰基)，优选C1-7烃基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(叔丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯基酮)。
羧基(羧酸)-COOH。
硫代羧基(硫代羧酸)-C(＝S)SH。
硫羟羧基(Thiolocarboxy)(硫羟羧酸(thiolocarboxylic acid))-C(＝O)SH。
硫羰羧基(硫羰羧酸)-C(＝S)OH。
亚氨酸-C(＝NH)OH。
异羟肟酸-C(＝NOH)OH。
酯(羧酸酯、羧酸的酯、氧羰基)-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
酰氧基(反酯)-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
酰氨基(氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、甲酰胺)-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如关于氨基所定义。酰氨基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(-O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及这样的酰氨基，其中R1和R2与它们所附着的氮原子一起构成杂环结构，例如哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫吗啉代羰基和哌嗪子基羰基。
酰基氨基-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烃基，R2是酰基取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烃基。酰基酰胺基团的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起构成环状结构，例如琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和苯邻二甲酰亚氨基 琥珀酰亚氨基 马来酰亚氨基 苯邻二甲酰亚氨基硫代酰氨基(硫代氨甲酰基)-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如关于氨基所定义。硫代酰氨基的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
脲基-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3独立地是氨基取代基，如关于氨基所定义，R1是脲基取代基，例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烃基。脲基的实例包括但不限于-NHCONH2、NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2和-NMeCONEt2。
胍基-NH-C(＝NH)NH2。
四唑基具有四个氮原子和一个碳原子的五元芳族环， 氨基-NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，例如氢、C1-7烃基(也被称为C1-7烃基氨基或二-C1-7烃基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烃基，或者在“环状”氨基的情况下，R1和R2与它们所附着的氮原子一起构成具有4至8个环原子的杂环。氨基可以是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHR1)或叔氨基(-NHR1R2)，在阳离子形式中，可以是季铵(-+NR1R2R3)。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫吗啉代。
脒(脒基)-C(＝NR)NR2，其中每个R是脒取代基，例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烃基。脒基的实例包括但不限于-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NMe2和-C(＝NMe)NMe2。
硝基-NO2。
亚硝基-NO。
氰基(腈、甲腈)-CN。
氢硫基(硫醇、巯基)-SH。
硫醚(硫化物)-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烃基(也被称为C1-7烃硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。C1-7烃硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
二硫化物-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基(也被称为C1-7烃基二硫化物)。C1-7烃基二硫化物的实例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。
锍化物(亚磺酰基、亚砜)-S(＝O)R，其中R是锍化物取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。锍化物基团的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
砜(磺酰基)-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基，例如包括氟化或全氟化C1-7烃基。砜基的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲磺酰基、甲磺酰)、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3(乙磺酰基)、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)2CH2CF3(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH2NH2(牛磺酰基)、-S(＝O)2Ph(苯磺酰基、苯磺酰)、4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)、4-氯苯磺酰基(氯苯磺酰基)、4-溴苯磺酰基(溴苯磺酰基)、4-硝基苯基(硝苯磺酰基)、2-萘磺酰基(萘磺酰基)和5-二甲氨基萘-1-磺酰基(丹磺酰基)。
亚磺酸(亚磺基)-S(＝O)OH、-SO2H。
磺酸(磺基)-S(＝O)2OH、-SO3H。
亚磺酸酯(亚磺酸的酯)-S(＝O)OR，其中R是亚磺酸酯取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。亚磺酸酯基团的实例包括但不限于-S(＝O)OCH3(甲氧基亚磺酰基；亚磺酸甲酯)和-S(＝O)OCH2CH3(乙氧基亚磺酰基；亚磺酸乙酯)。
亚磺酰氧基-OS(＝O)R，其中R是亚磺酰氧基取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。亚磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3。
氨磺酰(氨磺酰基、亚磺酸酰胺、亚磺酰胺)-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如关于氨基所定义。氨磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh。
磺酰氨基(sulfinamoyl、磺酸酰胺、磺酰胺)-S(＝O)2NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如关于氨基所定义。磺酰氨基的实例包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2N(CH2CH3)2和-S(＝O)2NHPh。
磺氨基-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如关于氨基所定义，R是磺氨基取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。磺氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
亚磺氨基-NR1S(＝O)R，其中R1是氨基取代基，如关于氨基所定义，R是亚磺氨基取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。亚磺氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。
如已经提及，上述基团可以被取代，确切的实例包括但不限于C3-20芳基-C1-7烃基，这包括苄基(苯甲基，PhCH2-)、二苯甲基(Ph2CH-)、三苯甲基(三苯基甲基，Ph3C-)、苯乙基(苯基乙基，Ph-CH2CH2-)、苯乙烯基(Ph-CH＝CH-)和肉桂基(Ph-CH＝CH-CH2-)。
双齿基团(也就是具有两个共价连接点的基团；连接基团)亚烃基本文所用的术语“C1-3亚烃基”涉及从具有1至3个碳原子的直链烃化合物的两个不同碳原子上除去两个氢原子所得双齿部分，它可以是饱和或不饱和的。因而，术语“亚烃基”包括亚烯基和亚炔基小类。
在上下文中，前缀C1-3表示碳原子数或碳原子数的范围。
饱和C1-3亚烃基的实例包括-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-(亚乙基)和-CH2CH2CH2-(亚丙基)。
不饱和C1-3亚烃基的实例(酌情可以称为“C2-3亚烯基”或“C2-3亚炔基”)包括-CH＝CH-(亚乙烯基)、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-、-C≡C-CH2-和-CH2-C≡C-。
C1-3亚烃基可以被任意上述单齿取代基取代。
亚烃氧基本文所用的术语“亚烃氧基”涉及式-O(CH2)nO-双齿基团，其中n是1或2。
包括其他形式除非另有指定，以上还包括熟知的这些取代基的离子、盐、溶剂合物和被保护形式。例如，对羧酸(-COOH)的称谓还包括阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、其盐或溶剂合物以及常规被保护形式。类似地，对氨基的称谓包括质子化形式(-N+HR1R2)、氨基的盐或溶剂合物，例如盐酸盐，以及氨基的常规被保护形式。类似地，对羟基的称谓还包括阴离子形式(-O-)、其盐或溶剂合物以及羟基的常规被保护形式。
异构体、盐、溶剂合物和被保护形式某些化合物可以存在一种或多种特定的几何、旋光、对映、非对映、差向异构、立体异构、互变异构、构象或端基异构型，包括但不限于顺式-与反式-型；E-与Z-型；c-、t-与r-型；内-与外-型；R-、S-与内消旋-型；D-与L-型；d-与1-型；(+)与(-)型；酮基-、烯醇-与烯醇化物-型；syn-与anti-型；顺错-与反错-型；α-与β-型；轴向与平伏型；船-、椅-、扭曲-、信封-与半椅-型；及其组合，以下统称为“异构体”(或“异构型”)。
注意，除了下面关于互变异构型的讨论，特别要从本文所用的术语“异构体”中排除在外的是结构(或构造)异构体(也就是在原子之间的连接而非仅仅是原子的空间位置有差别的异构体)。例如，对甲氧基-OCH3的称谓不被解释为对其结构异构体、即羟甲基-CH2OH的称谓。类似地，对邻-氯苯基的称谓不被解释为对其结构异构体、即间-氯苯基的称谓。不过，对一类结构的称谓也可以包括属于这种类别的结构异构型(例如，C1-7烃基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-与叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-与对-甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互变型，例如酮基-、烯醇-和烯醇化物-型，例如在下列互变对中酮基/烯醇(阐述如下)、亚胺/烯胺、酰胺、亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮(hydroxyazo)和硝基/酸式硝基。
酮基烯醇烯醇化物注意，在术语“异构体”中具体包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任意同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任意同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任意同位素形式，包括16O和18O；等等。
除非另有指定，对特定化合物的称谓包括所有这类异构型，包括其(完全或部分)外消旋和其他混合物。这类异构型的制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和色谱手段)方法是本领域已知的或者采取本文所教导的方法或已知方法容易以已知方式得到。
除非另有指定，对特定化合物的称谓也包括其离子、盐、溶剂合物和保护形式，例如如下文所讨论。
可能适宜或者需要制备、纯化和/或处理相应的活性化合物的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
例如，如果化合物是阴离子型或者具有可以是阴离子型的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，那么可以与适合的阳离子生成盐。适合的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+，碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+，和其他阳离子如Al3+。适合的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4+)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。有些适合的取代的铵离子的实例是从下列化合物衍生的那些乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH3)4+。
如果化合物是阳离子型或者具有可以是阳离子型的官能团(例如，-NH2可以是-NH3+)，那么可以与适合的阴离子生成盐。适合的无机阴离子的实例包括但不限于从下列无机酸衍生的那些盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
适合的有机阴离子的实例包括但不限于从下列有机酸衍生的那些2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。适合的聚合有机阴离子的实例包括但不限于从下列聚合酸衍生的那些鞣酸、羧甲基纤维素。
可能适宜或者需要制备、纯化和/或处理相应的活性化合物的溶剂合物。术语“溶剂合物”在本文中在常规意义上用于表示溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的配合物。如果溶剂是水，那么溶剂合物适宜被称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
可能适宜或者需要制备、纯化和/或处理活性化合物的化学保护形式。术语“化学保护形式”在本文中以常规意义使用并涉及这样的化合物，其中一个或多个反应性官能团被保护免于在指定条件下(例如pH、温度、辐射、溶剂等)发生不需要的化学反应。在实践中，采用熟知的化学方法可逆地赋予官能团以无反应性，它们将在指定条件下是反应性的。在化学保护形式中，一个或多个反应性官能团是被保护的或保护基团(已知也称被掩蔽的或掩蔽基团或者被封闭的或封闭基团)的形式。通过保护反应性官能团，可以进行牵涉其他未保护的反应性官能团的反应，而不影响被保护的基团；通常在随后的步骤中可以除去保护基团，而不实质性影响分子的其余部分。例如参见Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wiley和Sons，1999)。
多种这类“保护”、“封闭”或“掩蔽”方法在有机合成中是普遍使用和熟知的。例如，可以衍生化具有两个在指定条件下将是反应性的不等价反应性官能团的化合物，以赋予一个官能团“被保护”，因此在指定条件下是无反应性的；如此保护后，化合物可以被用作反应剂，它仅有效地具有一个反应性官能团。所需反应(牵涉另一个官能团)完全后，被保护的基团可以“去保护”，恢复其原来的官能度。
例如，羟基可以被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲代甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如，醛或酮基团可以分别被保护为醛缩醇(R-CH(OR)2)或酮缩醇(R2C(OR)2)，其中羰基(＞C＝O)例如与借助伯醇的反应转化为二醚(＞C(OR)2)。在酸的存在下使用大为过量的水，借助水解作用容易再生出醛或酮基团。
例如，胺基团可以被保护为例如酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)，例如乙酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲代甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；2-(苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在适合的情况下(例如环状胺)，为N-氧化物基团(＞N-O·)。
例如，羧酸基团可以被保护为酯，例如C1-7烃基酯(例如甲基酯、叔丁基酯)；C1-7卤代烃基酯(例如C1-7三卤代烃基酯)；三C1-7烃基甲硅烷基-C1-7烃基酯；或C5-20芳基-C1-7烃基酯(例如苄基酯、硝基苄基酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。
例如，硫醇基团可以被保护为硫醚(-SR)，例如苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
就治疗病症而言，本文所用的术语“治疗”一般涉及治疗和疗法，无论是人类还是动物(例如在兽医应用中)，其中达到一定的所需治疗作用，例如病症进展的抑制，包括进展速率的降低、进展速率的终止、病症的改善和病症的治愈。也包括作为预防性措施的治疗(即预防)。
本文所用的术语“治疗有效量”涉及活性化合物或者包含活性化合物的材料、组合物或剂型在按照所需治疗方案给药时有效产生与合理的利益/风险比相称的、一定所需治疗作用的量。适合的剂量范围通常从0.01至20mg/kg/天，优选从0.1至10mg/kg/天。
组合物和它们的给药组合物可以被配制成用于任意适合的给药途径和手段。药学上可接受的载体或稀释剂包括用在适合于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)给药的制剂中的那些。制剂可以适宜呈单元剂型，并可以借助药学领域任意熟知的方法制备。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种附属成分的载体结合的步骤。一般而言，制剂是这样制备的将活性成分与液体载体或微细粉碎的固体载体或此二者均匀和紧密地结合，然后如果必要的话使产物成形。
就固体组合物而言，可以使用常规的无毒固体载体，例如包括药用级别的甘露糖醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。如上所定义的活性化合物可以被配制成栓剂，例如使用聚烷撑二醇、乙酰化甘油三酯等作为载体。药学上可给药的液体组合物例如可以这样制备将如上所定义的化合物和可选的药物助剂溶解、分散等在载体中，例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，由此形成溶液或悬液。如果需要，所要给药的药物组合物还可以含有少量无毒辅助物质，例如湿润或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸盐等这类剂型的实际方法是已知的，或者对本领域技术人员而言是显而易见的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，pub.Lippincott，Williams & Wilkins，2000。无论如何，所要给药的组合物或制剂将含有有效减轻受治疗者症状量的活性化合物。
可以制备含有0.25至95％活性成分的剂型或组合物，余量由无毒载体构成。
就口服给药而言，药学上可接受的无毒组合物通过掺入任意常用的赋形剂而制成，例如药用级别的甘露糖醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。这类组合物采取溶液、悬液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等形式。这类组合物可以含有1％-95％活性成分，更优选2-50％，最优选5-8％。
肠胃外给药一般以注射为特征，既有皮下、肌肉内也有静脉内方式。注射剂可以制备为常规形式，为液体溶液或悬液、适合于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体剂型，或者乳剂。适合的赋形剂例如有水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等。另外，如果需要的话，所要给药的药物组合物还可以含有少量无毒辅助物质，例如湿润或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸盐、三乙醇胺乙酸钠等。
在这类肠胃外组合物中含有活性化合物的百分比高度依赖于其特有的属性以及化合物的活性和受治疗者的需要。不过，活性成分在溶液中的百分比为0.1％至10％是可用的，如果组合物是固体还将更高，随后会稀释至上述百分比。优选地，组合物将在溶液中包含0.2-2％活性成分。
字首组合词为方便起见，很多化学部分用熟知的缩写代表，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、仲丁基(sBu)、异丁基(iBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。
为方便起见，很多化合物是熟知的缩写代表，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亚甲基氯，DCM)、乙腈(ACN)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。
通用合成方法其中R3是式(II)的本发明化合物 可以从其中R3是羧基的本发明类似化合物与式1化合物的反应加以合成 式1反应在碱性条件中进行，优选地借助偶联剂，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
其中R3是式(III)的本发明化合物 可以从式2化合物 式2与式3化合物的反应加以合成
式3其中X是OH或卤代基，其中如果X是OH，那么优选使用碱性条件和偶联剂。
其中R3是四唑-5-基的化合物可以从式4化合物合成 式4在碱的存在下用叠氮化钠处理。
式4化合物可以通过偶联式5和式6a化合物加以合成 式5 式6a这样一种偶联步骤可以利用偶联剂进行，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐。
其中R3是羧基的化合物可以从式7化合物、通过例如使用氢氧化钠进行水解反应而合成 式7其中RO通常是C1-4烃基。
式7化合物可以通过偶联式5和6b化合物加以合成
式5 式6b这样一种偶联步骤可以如上所述利用偶联剂进行，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐。
在式5化合物中，如果R5是芳基，那么它们可以从式8化合物 式8通过式9a化合物(或等价的式9b酯)的Suzuki偶联而合成R5-B(OH)2式9a 式9bSuzuki偶联可以使用例如[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)作为钯催化剂来实现。
式8化合物可以从式10化合物合成 式10将式10化合物用溴化剂如三溴化吡啶处理。
其中R2或R5是被-O-CHF2取代的苯基的化合物可以从其中该苯基被-OH取代的对应化合物、通过将这种化合物用碱和氯二氟甲烷处理而合成。
优选下列优选可以彼此组合，就本发明的每一方面而言可能是不同的。
R5优选地是可选被取代的C5-7芳基，R2优选地是H或可选被取代的C1-4烃基。
R2优选地选自H或可选被取代的C1-3烃基，更优选H、甲基、CF3或异丙基，最优选地，R2是甲基。
R5优选地是C6芳基，更优选苯基。R5可以被取代，优选的取代基包括C1-7烃氧基，更优选C1-4烃氧基，例如-OMe、-OCF3、-OEt、-OCHF2，-OCHF2是最优选的。
R3优选地是(i)式(II)基团 或者(ii)式(III)基团 式(II)基团是更优选的。在有些实施方式中，R3优选地是羧基。
若R3是式(II)或(III)，R优选地选自可选被取代的C5-20芳基和可选被取代的C5-20芳基-C1-7烃基，其中该C1-7烃基更优选地是甲基。在这些基团中，C5-20芳基优选地是C6芳基。这类基团可以优选地被C1-4烃基(例如甲基)和羟基或卤代基(例如氟)取代。因而，优选的R基团包括但不限于苯基、苄基、2-氟-苯基、4-羟基-苯基、2-三氟甲基-苯基、5-甲基-吡啶-2-基。
如果式(II)或(III)中的R是C1-7烃基，它更优选地是C1-4烃基，例如甲基或丙基。
优选地，n+m＝1，更优选地，n是0，m是1。
RN优选地是H或甲基，更优选地是H。
特别优选的本发明化合物包括(4-{[5-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(4)；(4-{[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(6)；{4-[(5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸(10)；(4-{[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(13)；(4-{[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(18)；4-{[(5-甲基-2-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸(20)；2-甲基-5-苯基-呋喃-3-甲酸[4-(2-苯磺酰氨基-2-氧代-乙基)-苯基]-酰胺(21)；5-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[4-(2-苯磺酰氨基-2-氧代-乙基)-苯基]-酰胺(22)；5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸[4-(2-苯磺酰氨基-2-氧代-乙基)-苯基]-酰胺(23)；5-苯基-呋喃-3-甲酸{4-[2-氧代-2-(甲苯-2-磺酰氨基)-乙基]-苯基}-酰胺(24)；5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸[4-(2-苯磺酰氨基-2-氧代-乙基)-苯基]-酰胺(25)；5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸{4-[2-氧代-2-(甲苯-2-磺酰氨基)-乙基]-苯基}-酰胺(26)；5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸{4-[2-氧代-2-(丙烷-1-磺酰氨基)-乙基]-苯基}-酰胺(27)；5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸{4-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-磺酰氨基)-2-氧代-乙基]-苯基}-酰胺(28)；5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸{4-[2-氧代-2-(噻吩-2-磺酰氨基)-乙基]-苯基}-酰胺(29)；5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸{4-[2-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-乙基]-苯基}-酰胺(30)；5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸[4-(2-氧代-2-苯基甲磺酰氨基-乙基)-苯基]-酰胺(31)；5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸{4-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯磺酰氨基)-乙基]-苯基}-酰胺(32)；
5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸{4-[2-(4-羟基-苯磺酰氨基)-2-氧代-乙基]-苯基}-酰胺(35)；和5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸{4-[2-(2-氟-苯磺酰氨基)-2-氧代-乙基]-苯基}-酰胺(36)。
对EP4的Ki(见下)除以对其他EP受体的Ki(见下)，可以量化化合物拮抗EP4受体优于其他EP受体(即EP1、EP2、EP3)的选择性。所得比例优选地为10或以上，更优选100或以上。
合成实施例一般实验细节所有反应均在惰性氮气氛下进行。
若产物经过快速色谱纯化，所用固定相是色谱用硅胶0.035至0.070mm(220至440目)(例如Fluka硅胶60)。施加～10psi的氮压，以加速柱的洗脱。薄层色谱(TLC)在涂有含有荧光指示剂(254nm)的硅胶(例如Fluka 60778)的铝箔平板上进行。
石油醚表示沸点为40-60℃的部分。
有机溶液经硫酸镁干燥，另有指定除外。
PS-TsCl表示聚苯乙烯清除剂树脂(加载率1.97mmol/g)-ArgonautTechnologies(P/N 800277)。
制备型HPLC系统制备型HPLC在C18-反相柱(10×2.1cm i.d Genesis柱，粒径7μm)上进行，用乙腈(含有0.1％三氟乙酸)在水(含有0.1％三氟乙酸)中的梯度洗脱，流速5ml/min。梯度始于50％乙腈，以每分钟1％的速率增至90％乙腈/水，另有规定除外。在230nm下进行UV检测，另有规定除外。
LC/MS系统所用液相色谱/质谱(LC/MS)系统如下。
LC/MS系统A质谱仪-带有电喷雾源的Platform LC，在正与负离子模式下操作。HP1100系统在2.0ml/min下运行，200μl/min分至ESI源，在线HP1100DAD检测和SEDEX ELS检测。
移动相A)含有0.1％甲酸的水B)含有0.1％甲酸的乙腈梯度
柱子-Luna 3μC18(2)30×4.6mmLC/MS系统B质谱仪-带有电喷雾源的Platform II，在负离子模式下操作。HP1100系统在2.0ml/min下运行，200μl/min分至ESI源，在线HP1100 DAD检测和SEDEX ELS检测。
移动相A)含有0.1％二乙胺的水B)乙腈梯度
柱子-XTerra MS C18 3.5μm 4.6×30mmLC/MS系统C质谱仪-带有电喷雾源的Finnigan TSQ700，在负离子模式下操作。HP1050系统在2.0ml/min下运行，200μl/min分至ESI源，在254nm下进行在线HP1050单波长UV检测。
移动相A)含有0.1％二乙胺的水B)乙腈梯度
柱子-XTerra MS C18 3.5μm 4.6×30mmLC/MS系统D质谱仪-带有电喷雾源的Finnigan TSQ700，在正或负离子模式下操作。HP1050系统在2.0ml/min下运行，200μl/min分至ESI源，在254nm下进行在线HP1050单波长UV检测。
移动相A)含有0.1％甲酸的水B)含有0.1％甲酸的乙腈梯度
柱子-Higgins Clipius C18 5μm 100×3.0mm实施例1[(烃基-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基-乙酸的合成(a){4-[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸(2)
(i)将二异丙基乙胺(427mg)加入到搅拌着的2-甲基-5-苯基-呋喃-3-甲酸(334mg，1.6mmol)与4-氨基苯基乙酸乙基酯(296mg，1.65mmoles)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(628mg，1.65mmoles)，将溶液在室温搅拌18小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，用水、10％碳酸钠水溶液、1M盐酸水溶液洗涤，最后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂后，将残余物用环己烷研制，干燥，得到{4-[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸乙基酯(1)(466mg)，为胶状物。LC/MS系统D；Rt＝10.64mins，m/z(ES+)＝364(C22H21NO4的M+H)。
(ii)将氢氧化钠(150mg)的水(5ml)溶液加入到搅拌着的{4-[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸乙基酯(1)(150mg，0.41mmoles)的乙醇(20ml)溶液中，将混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物用水(10ml)稀释，用1M盐酸水溶液酸化至pH 2。收集沉淀，用水洗涤，残余物用环己烷研制。从异丙醇中重结晶，得到化合物(2)(135mg)，为白色固体。LC/MS系统C；Rt＝4.06mins，m/z(ES-)＝334(C20H17NO4的M-H)。
(b)(4-{[5-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(4) (i)按照类似于实施例1(a)(i)的方式，从5-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(160mg，0.56mmol)和4-氨基苯基乙酸乙基酯(100mg，0.56mmoles)合成(4-{[5-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯(3)。得到190mg产物，为胶状物。LC/MS系统A；Rt＝4.15mins，m/z(ES+)＝448(C23H20F3NO5的M+H)。
(ii)按照类似于实施例1(a)(ii)的方式，从(4-{[5-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯(3)(180mg，0.403mmoles)合成化合物(4)。收集所得沉淀，用水洗涤，残余物用环己烷研制，得到化合物(4)(140mg)，为白色固体。LC/MS系统D；Rt＝8.07mins，m/z(ES+)＝420(C21H16F3NO5的M+H)。
(c)(4-{[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(6) (i)按照类似于实施例1(a)(i)的方式，从5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-2-甲酸(250mg，1.077mmol)和4-氨基苯基乙酸乙基酯(193mg，1.077mmoles)合成(4-{[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯(5)。得到80mg化合物，为胶状物。LC/MS系统A；Rt＝4.03mins，m/z(ES+)＝394(C23H23NO5的M+H)。
(ii)按照类似于实施例1(a)(ii)的方式，从{4-[(5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸乙基酯(5)(50mg，0.143mmoles)合成化合物(6)。收集所得沉淀，用水洗涤，残余物用环己烷研制，得到化合物(6)(14mg)，为白色固体。LC/MS系统D；Rt＝7.25mins，m/z(ES+)＝322(C19H15NO4的M+H)。
(d){4-[(5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸(10) (i)向搅拌着的三溴化吡啶(14.3g，44.6mmoles)的乙酸(20ml)溶液加入3-糠酸(5g，44.6mmoles)。将所得混合物在40℃加热16小时。蒸发乙酸；将残余物溶于二氯甲烷(50ml)，用水洗涤(3×50ml)，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残余物经过HPLC纯化(梯度含有0.1％三氟乙酸的20％乙腈/80％水至80％乙腈/20％水，速率1％/min)，得到5-溴-呋喃-3-甲酸(7)，为白色固体。LC/MS系统A；Rt＝2.52mins，m/z(ES-)＝189/191(C5H3BrO3的M-H)。
(ii)按照类似于实施例1(a)(i)的方式，从5-溴-呋喃-3-甲酸(7)(225mg，1.18mmol)和4-氨基苯基乙酸乙基酯(213mg，1.18mmoles)合成{4-[(5-溴-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸乙基酯(8)。得到403mg产物，为褐色固体。LC/MS系统A；Rt＝3.49mins，m/z(ES+)＝352/354(C15H14BrNO4的M+H)。
(iii)将{4-[(5-溴-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸乙基酯(8)(200mg，0.57mmoles)、苯基代硼酸(69.2mg，0.57mmoles)、[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(50mg，0.06mmoles)与2M碳酸铯水溶液(1.2ml，2.4mmoles)的甲苯(20ml)溶液回流16小时。蒸发溶剂，将残余物用水(20ml)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并有机层，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(用90％环己烷/10％乙酸乙酯至50％环己烷/50％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到{4-[(5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸乙基酯(9)(53mg).LC/MS系统A；Rt＝3.84mins，m/z(ES+)＝(C21H19NO4的M+H)。
(iv)按照类似于实施例1(a)(ii)的方式，从{4-[(5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸乙基酯(9)(50mg，0.143mmoles)合成化合物(10)。收集所得沉淀，用水洗涤，残余物用环己烷研制，得到化合物(10)(14mg)，为白色固体。LC/MS系统D；Rt＝7.25mins，m/z(ES+)＝322(C19H15NO4的M+H)。
(e)(4-{[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(13) (i)将{4-[(5-溴-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸乙基酯(828mg，2.35mmoles)(8)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯酚(518mg，2.35mmoles)、[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(50mg)与2M碳酸铯水溶液(3.5ml，3.5mmoles)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液在100℃微波反应器中加热15分钟。蒸发溶剂，残余物经过快速色谱纯化(用100％环己烷至50％环己烷/50％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到(4-{[5-(4-羟基-苯基)-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯(11)(328mg)。LC/MS系统A；Rt＝3.35mins，m/z(ES+)＝366(C21H19NO5的M+H)。
(ii)向搅拌着的(4-{[5-(4-羟基-苯基)-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯(328mg，0.898mmoles)(11)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液加入碳酸钾(190mg，1.35mmoles)和碘化钾(75mg，0.449mmoles)。在80℃向溶液通入氯二氟甲烷达5小时，然后中断。将反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应冷却至室温，加入水猝灭，直至观察不到泡腾。所得溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(梯度100％环己烷至50％环己烷/50％乙酸乙酯)，得到(4-{[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯(12)(60mg)，为黄色固体。LC/MS系统A；Rt＝3.91mins，m/z(ES+)＝416(C22H19F2NO5的M+H)。
(iii)按照类似于实施例1(a)(ii)的方式，从(4-{[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯(12)(55mg，0.132mmoles)合成化合物(13)。收集所得沉淀，用水洗涤，残余物用环己烷研制，得到化合物(13)(41.8mg)，为白色固体。LC/MS系统D；Rt＝8.86mins，m/z(ES+)＝388(C2H15F2NO5的M+H for)。
(f)(4-{[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(18) (i)将氢氧化钠(4.5g)的水(10ml)溶液加入到搅拌着的5-溴-2-甲基-呋喃-3-甲酸甲基酯(5g，23mmoles)的甲醇(70ml)溶液中，将混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物用水(10ml)稀释，用1M盐酸水溶液酸化至pH 2。收集沉淀，用水洗涤，在40℃干燥，得到5-溴-2-甲基-呋喃-3-甲酸(14)(4g)。LC/MS系统A；Rt＝2.86min。
(ii)按照类似于实施例1(a)(i)的方式，从5-溴-2-甲基-呋喃-3-甲酸(14)(1.8g，8.78mmoles)和(4-氨基-苯基)-乙酸乙基酯(1.6g，8.9mmoles)合成{4-[(5-溴-2-甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸乙基酯(15)。得到3.08g产物，为胶状物。LC/MS系统A；Rt＝3.73mins，m/z(ES+)＝367(C16H16BrNO4的M+H)。
(iii)将{4-[(5-溴-2-甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸乙基酯(3g，8.19mmoles)(15)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯酚(1.8g，8.19mmoles)、[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(300mg，10％)与2M碳酸铯水溶液(15ml，15mmoles)的N，N-二甲基甲酰胺(35ml)溶液在100℃微波反应器中加热15分钟。蒸发溶剂，残余物经过快速色谱纯化(用100％环己烷至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到(4-{[5-(4-羟基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯(16)(1.9g)。LC/MS系统A；Rt＝3.54mins，m/z(ES+)＝380(C22H21NO5的M+H)。
(iv)向搅拌着的(4-{[5-(4-羟基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯(1.9g，5mmoles)(16)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液加入碳酸钾(1.04g，7.5mmoles)和碘化钾(416mg，2.5mmoles)。在80℃向溶液通入氯二氟甲烷达5小时，然后中断。将反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应冷却至室温，加入水猝灭，直至观察不到泡腾。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，合并有机层，用盐水(200ml)洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(梯度100％环己烷至50％环己烷/50％乙酸乙酯)，得到(4-{[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯(17)(694mg)，为白色固体。LC/MS系统A；Rt＝4.13mins，m/z(ES+)＝430(C23H21F2NO5的M+H)。
(v)按照类似于实施例1(a)(ii)的方式，从(4-{[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯(17)(694mg，1.62mmoles)合成化合物(18)。收集所得沉淀，用水洗涤，残余物用环己烷研制，得到化合物(18)(643mg)，为白色固体。LC/MS系统D；Rt＝9.46mins，m/z(ES+)＝402(C21H17F2NO5的M+H)。
实施例24-{[(5-甲基-2-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸(20)的合成 (i)按照类似于实施例1(a)(i)的方式，从5-甲基-2-苯基-呋喃-3-甲酸(79mg，0.39mmol)和4-氨基甲基苯甲酸乙基酯(70mg，0.39mmoles)合成4-{[(5-甲基-2-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙基酯(19)。得到99mg产物，为胶状物。LC/MS系统A；Rt＝3.88mins，m/z(ES+)＝364(C22H21NO4的M+H)。
(ii)按照类似于实施例1(a)(ii)的方式，从4-{[(5-甲基-2-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙基酯(19)(90mg，0.247mmoles)合成化合物(20)。收集所得沉淀，用水洗涤，残余物用环己烷研制，得到化合物(20)(51mg)，为白色固体。LC/MS系统D；Rt＝6.82mins，m/z(ES+)＝336(C20H17NO4的M+H)。
实施例3烃基-苯基-呋喃-3-甲酸[4-(2-磺酰氨基-2-氧代-乙基)-苯基]酰胺的合成(a)2-甲基-5-苯基-呋喃-3-甲酸[4-(2-苯磺酰氨基-2-氧代-乙基)-苯基]-酰胺(21)
将搅拌着的{4-[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸(2)(10mg，0.030mmoles)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.7mg，0.030mmoles)与4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(3.5mg)的二氯甲烷(10ml)溶液用苯磺酰胺(9mg，0.060mmoles)处理。将混合物在室温搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，用0.1M盐酸水溶液和盐水洗涤，最后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂后，残余物经过HPLC纯化(梯度含有0.1％三氟乙酸的20％乙腈/80％水至80％乙腈/20％水，速率1％/min)，得到化合物(21)(10mg)，为白色固体。LC/MS系统D；Rt＝9.98mins，m/z(ES+)＝475(C26H22N2O5S的M+H)。
(b)5-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[4-(2-苯磺酰氨基-2-氧代-乙基)-苯基]-酰胺(22) 按照类似于实施例3(a)的方式，从(4-{[5-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(4)(40mg，0.095mmoles)合成化合物(22)。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷，用0.1M盐酸水溶液和盐水洗涤，最后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂后，残余物用环己烷研制，滤出白色固体，经过HPLC纯化(梯度含有0.1％三氟乙酸的20％乙腈/80％水至80％乙腈/20％水，速率1％/min)，得到化合物(22)(12mg)，为白色固体。LC/MS系统D；Rt＝9.08mins，m/z(ES+)＝559(C27H21F3N2O6S的M+H)。
(c)5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸[4-(2-苯磺酰氨基-2-氧代-乙基)-苯基]-酰胺(23)
按照类似于实施例3(a)的方式，从(4-{[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(6)(100mg，0.273mmoles)合成化合物(23)。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷，用0.1M盐酸水溶液和盐水洗涤，最后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂后，残余物用环己烷研制，滤出白色固体，经过HPLC纯化(梯度含有0.1％三氟乙酸的20％乙腈/80％水至80％乙腈/20％水，速率1％/min)，得到化合物(23)(50mg)，为白色固体。LC/MS系统D；Rt＝8.58mins，m/z(ES+)＝405(C27H24N2O6S的M+H)。
(d)5-苯基-呋喃-3-甲酸{4-[2-氧代-2-(甲苯-2-磺酰氨基)-乙基]-苯基}-酰胺(24) 按照类似于实施例3(a)的方式，从{4-[(5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸(10)(40mg，0.125mmoles)、并且用甲苯-2-磺酰胺代替苯磺酰胺合成化合物(24)。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过HPLC纯化(梯度含有0.1％三氟乙酸的20％乙腈/80％水至80％乙腈/20％水，速率1％/min)，得到化合物(24)(4mg)，为灰白色固体。LC/MS系统D；Rt＝9.85mins，m/z(ES+)＝475(C26H22N2O5S的M+H)。
(e)从(4-{[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(18)衍生的化合物 将搅拌着的(4-{[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(18)(20mg，0.050mmoles)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.1mg，0.010mmoles)与4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(6mg，0.050mmoles)的二氯甲烷(10ml)溶液用磺酰胺(RSS(＝O)2NH2)(0.055mmoles)处理。将混合物在室温搅拌1.5小时(化合物25和26)、2小时(化合物31)或16小时(化合物27至30、32和36)。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过HPLC纯化(梯度含有0.1％三氟乙酸的20％乙腈/80％水至80％乙腈/20％水，速率1％/min)，得到所需化合物。
(f)5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸{4-[2-(4-羟基-苯磺酰氨基)-2-氧代-乙基]-苯基}-酰胺(35) (i)将氢氧化钠(116mg，2.9mmoles)的水(10ml)溶液加入到搅拌着的4-羟基-苯磺酰胺(500mg，2.9mmoles)的水(30ml)溶液中。将该混合物用乙酸酐(295mg，2.9mmoles)处理，在室温搅拌4.5小时。滤出反应混合物，所得固体用水洗涤，得到乙酸4-氨磺酰基-苯基酯(33)(348mg)，为黄色固体。LC/MS系统A；Rt2.06mins。
(ii)按照类似于实施例3(e)的方式，将(4-{[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸(18)(50mg，0.125mmoles)用乙酸4-氨磺酰基-苯基酯(33)(29.2mg，0.137mmoles)处理。将混合物在室温搅拌16小时。浓缩反应混合物，产物(34)无需进一步纯化即如所述用于步骤(iii)。LC/MS系统A；Rt3.89mins，m/z(ES+)＝599(C29H24F2N2O5S的M+H)。
(iii)将甲醇钠(6.8mg，0.125mmoles)和水(1ml)加入到搅拌着的乙酸4-[2-(4-{[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苯基)-乙酰基氨磺酰基]-苯基酯(34)(74.5mg，0.125mmoles)的甲醇(10ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，浓缩，残余物经过HPLC纯化(梯度含有0.1％三氟乙酸的20％乙腈/80％水至80％乙腈/20％水，速率1％/min)，得到化合物(35)(18mg)，为白色固体。LC/MS系统D；Rt＝9.48mins，m/z(ES-)＝555(C27H22F2N2O7S的M-H)。
实施例4生物学结果对人EP受体的结合能力从稳定转染人EP受体cDNA的细胞中制备膜。简言之，将细胞培养至融合，从培养瓶中刮取，离心(800g，8分钟，4℃)。将细胞用冰冷的匀化缓冲液洗涤两次，其中含有10mM Tris-HCl、1mM EDTA.2Na、250mM蔗糖、1mM PMSF、0.3mM消炎痛，pH 7.4，匀化，同前重新离心。将上清液贮存在冰上，将沉淀重新匀化，重新自旋。汇集上清液，在40000g、4℃下离心10分钟。将所得膜沉淀贮存在-80℃备用。
就测定而言，将表达人EP4、EP3、EP2或EP1的膜温育在Millipore(MHVBN45)平板中，其中含有测定缓冲液、放射性标记的[3H]PGE2和0.1至10000nM浓度的化合物。在适合的温度下将温育进行适合的时间，以便达到平衡。在10μM PGE2存在下测定非特异性结合。使用适当的洗涤缓冲液，借助多头抽真空装置过滤，分离已结合的和游离的放射性标记，借助闪烁计数测定已结合的放射性标记。每种缓冲液的成分包括在下表1中。
利用Cheng-Prusoff方程，从导致50％放射性配体置换的浓度(IC50)计算每种化合物对每种受体的亲和性或pKi
这种方法按照以下所述Kenakin，T.P.，Pharmacologic analysis ofdrug receptor interaction.Raven Press，纽约，第2版。
表1
结果示于下表2，以pKi值表示。
表权利要求
1.式(I)化合物 或其盐、溶剂合物和化学保护形式，其中R2和R5之一是(i)H或可选被取代的C1-4烃基；或者(ii)可选被取代的C5-7芳基；R2和R5的另一个是另一个基团；m和n可以是0或1，m+n＝1或2；RN是H或可选被取代的C1-4烃基；R3是(i)羧基；(ii)式(II)基团 (iii)式(III)基团 其中R是可选被取代的C1-7烃基、C5-20芳基或NRN3RN4，其中RN3和RN4独立地选自可选被取代的C1-4烃基；或者(iv)四唑-5-基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R5是可选被取代的C5-7芳基，R2是H或可选被取代的C1-4烃基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R2选自H或可选被取代的C1-3烃基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2是甲基。
5.根据权利要求2至4任意一项的化合物，其中R5是C6芳基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R5优选地是苯基。
7.根据前述权利要求任意一项的化合物，其中C5-7芳基被选自C1-7烃氧基的取代基取代。
8.根据前述权利要求任意一项的化合物，其中R3是(i)式(II)基团 或者(ii)式(III)基团
9.根据权利要求8的化合物，其中R选自可选被取代的C5-20芳基和可选被取代的C5-20芳基-C1-7烃基。
10.根据权利要求8的化合物，其中R是C1-7烃基。
11.根据前述权利要求任意一项的化合物，其中n+m＝1。
12.根据权利要求11的化合物，其中n是0，m是1。
13.根据前述权利要求任意一项的化合物，其中RN是H或甲基。
14.根据权利要求1至13任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在治疗方法中的用途。
15.药物组合物，包含根据权利要求1至13任意一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
16.根据权利要求1至13任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗被EP4受体拮抗作用减轻的病症。
17.根据权利要求16的用途，其中可被EP4受体拮抗作用减轻的病症是原发性头痛症。
18.根据权利要求17的用途，其中该原发性头痛症是偏头痛。
全文摘要
式(I)化合物(如右图)或其盐、溶剂合物和化学保护形式，其中R
文档编号A61K31/41GK1894231SQ200480037433
公开日2007年1月10日 申请日期2004年10月15日 优先权日2003年10月16日
发明者D·E·克拉克, N·V·哈里斯, G·芬顿, G·海德, K·A·J·斯图特勒, J·M·萨顿, A·W·奥克斯福德, R·J·戴维斯, R·A·科尔曼, K·L·克拉克 申请人:阿斯特兰德英国有限公司