专利名称：磺酰胺化合物在治疗糖尿病和/或肥胖中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)磺酰胺化合物作为乙酰CoA(乙酰辅酶A)二酰甘油酰基转移酶和乙酰CoA胆固醇酰基转移酶的抑制剂的新应用，及其在治疗II型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常和肥胖中的应用。
甘油三酯合成中的关键酶是酰基CoA二酰甘油酰基转移酶(DGAT)，它是在细胞的微粒体级分中发现的。DGAT在甘油磷酸酯途径中催化最终的反应，该途径被视为细胞中甘油三酯合成的主要途径。还据信该酶催化单酰甘油途径，该途径主要是在小肠的肠细胞中发现的。在这两条途径中，DGAT促进二酰甘油与脂肪酰基CoA的结合，导致形成甘油三酯。虽然不清楚DGAT对于甘油三酯合成是否是限速的，但是其催化途径中导致生成这种类型分子的唯一步骤[Lehner & Kuksis(1996)三酰甘油的生物合成.Prog.Lipid Res.35169-201]。
在1998，从序列数据库检索中鉴定了DGAT基因，因为其类似于乙酰CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因[Cases等人(1998)编码酰基CoA二酰甘油酰基转移酶—三酰甘油合成中的一种关键酶的基因的鉴定.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9513018-13023]。已经在包括很多哺乳动物组织中发现了DGAT活性，包括大鼠脂肪细胞、分化的3T3-L1脂肪细胞、小肠和哺乳动物腺体的肠细胞。DGAT在其中甘油三酯作为脂肪的贮备而用于氧化代谢的骨骼肌和心肌中有活性。
因为以前缺乏分子探针，所以对DGAT调控了解的很少。已知在脂肪细胞分化期间，DGAT显著上调。因为DGAT在甘油脂质合成途径中起重要分支点的作用，所以其活性还可以根据细胞的代谢状态被调节。已经报道了几项研究，表明激素影响DGAT活性，并且该酶可以被酪氨酸激酶进行翻译后调节。
在基因剔除小鼠中进行的研究表明，DGAT活性调节剂在II型糖尿病和肥胖的治疗中有价值。DGAT剔除(Dgat-/-)小鼠是存活的，并且能够合成甘油三酯，这是由正常禁食血清甘油三酯和正常脂肪组织组成表明的。Dgat-/-小鼠的脂肪组织比基准状态的野生型小鼠少，并且抵抗饮食诱导的肥胖。这并不是因为这些动物摄取的热量少。然而，当采用常规食物和高脂肪食物时，在Dgat-/-小鼠中的代谢速度比在野生型小鼠中高～20％[Smith等人(2000)在缺乏DGAT行小鼠中抗肥胖以及多个甘油三酯合成机制.Nature Genetics 2587-90]。在Dgat-/-小鼠中，身体活动的增加是其能量消耗增加的部分原因。Dgat-/-小鼠还表现出增高的胰岛素敏感性以及20％的葡萄糖处理速度增加。在Dgat-/-小鼠中，Leptin水平降低了50％，同时脂肪质量降低了50％。
当把Dgat-/-小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠表现出ob/ob表型[Chen等人(2002)在酰基CoA二酰甘油酰基转移酶的小鼠中增加的胰岛素和leptin敏感性，J.Clin.Invest.1091049-1055]。当把Dgat-/-小鼠与Agouti小鼠杂交时，与野生型agouti或ob/ob/Dgat-/-小鼠相比，发现了体重降低和正常的葡萄糖水平，并且胰岛素水平降低了70％。食物摄取量是相同的，但是活动增加了。棕色和白色脂肪组织中的表达改变与leptin途径的激活一致。在ob/ob小鼠中不存在这些改变。
将得自Dgat-/-小鼠小鼠的脂肪组织移植到野生型小鼠内，在这些小鼠中赋予了抗饮食诱导的肥胖的抗性以及改善了葡萄糖代谢[Chen等人(2003)在移植了缺乏酰基CoA二酰甘油酰基转移酶的白色脂肪组织的小鼠中的肥胖抗性和提高的葡萄糖代谢，J.Clin.Invest.1111715-1722]。
最近，在真菌Mortierella rammaniana中分离出来了与以前所鉴定的DGAT基因没有序列同源性的DGAT酶。已经鉴定出了关于该真菌DGAT的哺乳动物基因家族。已经克隆和表征了该家族的一个成员DGAT2[Cases等人(2001)DGAT2，第二种哺乳动物二酰甘油酰基转移酶和相关家族成员的克隆.J.Biol.Chem.27638870-38876.]。DGAT2与DGAT1没有序列同源性，但是与单酰甘油酰基转移酶(MGAT)家族具有某些同源性[Yen等人(2002)编码MGAT1，一种单酰甘油酰基转移酶的基因的鉴定.Proc.Natl.Acad.Sci.USA998512-8517]。这两种DGAT对MgCl2表现出不同的敏感性。DGAT2在昆虫细胞中的过度表达导致从油酰基CoA和二酰甘油合成的甘油三酯大大增加。DGAT1和2具有类似的甘油三酯合成最大容量以及脂肪酰基CoA特异性。在脂肪和其它组织中，各种DGAT对甘油三酯的相对贡献有待确定，虽然Dgat-/-组织(DGAT1-/-)中的残余活性较低，甚至当使用低MgCl2浓度时也是如此。最近有证据表明，在肝细胞中发现的明显DGAT活性与DGAT2有关。
酰基-CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)催化从游离胆固醇和脂肪酰基-CoA合成胆固醇酯，由此参与细胞游离固醇浓度的调节。ACAT反应的胆固醇酯产物储存在胞质液滴中，所述液滴可以保护细胞不受游离胆固醇毒性的影响。在巨噬细胞中，这些液滴的聚集导致导致形成“泡沫”细胞，这是早期动脉粥样硬化损害的标志[Brown &Goldstein(1983)Annu.Rev.Biochem.52223-261.]。在肝细胞和肠细胞中，胆固醇酯可掺入到含有载脂蛋白B的脂蛋白内，以从细胞中分泌，因此ACAT酶在肠胆固醇吸收以及脂蛋白的肝脏合成与分泌中起关键调控作用。
在1993，Chang及其合作者成功地克隆出了人ACAT基因，现在称为ACAT1[Chang等人(1993)人酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶cDNA在突变体中国仓鼠卵巢细胞中的分子克隆和功能表达.J.Biol.Chem.26820747-20755]。ACAT1的克隆导致鉴定出了第二种ACAT基因，ACAT2[Anderson等人(1998)在非人类灵长目动物中对肝脏和肠有特异性的酰基-CoA胆固醇酰基转移酶形式的鉴定.J.Biol.Chem.27326747-26754；Cases等人(1998)ACAT-2，第二种哺乳动物酰基-CoA胆固醇酰基转移酶.其克隆、表达和表征.J.Biol.Chem.27326755-26764；Oelkers等人(1998)编码酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶相关酶的两个人基因的表征.J.Biol.Chem.27326765-26771]。ACAT1具有很多疏水性区域，这与其是膜内在蛋白相一致。7个跨膜结构域当中的大部分具有在它们之间高度保守的序列。因为这些区域在DGAT酶中不是保守的，所以已假定这些区域结合膜中的胆固醇。
ACAT1 mRNA在哺乳动物组织中泛在地表达。ACAT1的表达水平在肾上腺、巨噬细胞和皮脂腺中最高；并且在人的肝脏以及肠上皮细胞中也检测到了ACAT1的表达。在人动脉粥样硬化损害中也检测到了ACAT1表达。
ACAT1似乎主要通过翻译后机制来调节，并且通过胆固醇或羟固醇(oxysterol)的结合而别构激活。
ACAT2 cDNA编码与人ACAT1具有大于40％同一性的蛋白。ACAT2还是具有多个跨膜结构域的疏水性蛋白。ACAT活性主要是在内质网中发现的。ACAT2的活性位点位于内质网膜的腔侧，而ACAT1的活性位点朝向胞质溶胶。ACAT2序列含有很多在ACAT1中发现的相同基元。
ACAT2主要在肝脏和小肠中表达。在人、非人类灵长目动物和小鼠中，ACAT2似乎是小肠中的主要ACAT。ACAT2还似乎是在成年非人类灵长目动物和小鼠的肝脏中表达的主要ACAT。
国家专利申请公开WO 94/26702描述了一组磺酰胺化合物，所述化合物用作ACAT抑制剂，可用于治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化。我们已经惊奇地发现，这些化合物还是DGAT的抑制剂，因此可用于治疗II型糖尿病和肥胖。
因此，根据本发明的第一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物在制备用于治疗II型糖尿病和/或肥胖的药物中的应用 式(I)其中X和Y独立地选自氧、硫和(-CRaRb-)n；其中n是1-4的整数，且Ra和Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、C1-6链烷酰氧基、C3-12环烷基和任选取代的苯基，或者Ra和Rb一起形成C5-12螺环烷基或羰基；条件是X和Y当中至少有一个是(-CRaRb-)n，进一步的条件是，当X和Y都是(-CRaRb-)n，并且Ra和Rb是氢，且n是1时，则R1和R3都是芳基；
R1和R3独立地选自(a)苯基或苯氧基，其中所述苯基或苯氧基任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p是0或1，并且R4和R5独立地选自氢或C1-4烷基；(b)萘-1-基或萘-2-基，其中所述萘基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5如上所定义；(c)芳基C1-6烷基；(d)C1-20烷基或C1-20链烯基；和(e)金刚烷基或C3-12环烷基；R2是氢、C1-8烷基或苄基。
优选地，只有当X是(-CRaRb-)n时，R1才可以是任选取代的苯氧基，以及只有当Y是(-CRaRb-)n时，R3才可以是任选取代的苯氧基。
根据本发明第一个方面的另一个特征，提供了在温血动物中治疗II型糖尿病和/或肥胖的方法，包括施用治疗(包括预防)有效量的式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物。
根据本发明第一个方面的另一个特征，提供了用于治疗II型糖尿病和/或肥胖的药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物以及与之混合的可药用稀释剂或载体。
根据本发明第一个方面的另一个特征，提供了式(I)化合物在制备用于抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)二酰甘油酰基转移酶和乙酰CoA胆固醇酰基转移酶的药物中的应用。
根据本发明第一个方面的另一个特征，提供了在温血动物中通过抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)二酰甘油酰基转移酶和乙酰CoA胆固醇酰基转移酶来进行治疗的方法，包括施用治疗(包括预防)有效量的式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物。
根据本发明第一个方面的另一个特征，提供了用于抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)二酰甘油酰基转移酶和乙酰CoA胆固醇酰基转移酶的药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物以及与之混合的可药用稀释剂或载体。
在本说明书中，除非另有说明，否则烷基是具有1-20个碳原子的可以为直链或支链的饱和链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基和正十八烷基。
术语“链烯基”是指具有1-20个碳原子并且具有1-3个双键的碳链。链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
术语“芳基”是指苯基或萘基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“环烷基”是指含有3-12个碳原子，优选3-8个碳原子的饱和碳环。环烷基的实例包括环戊基、环己基、环辛基、四氢萘基、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。
术语“螺环烷基”是指含有5-12个碳原子，其中一个碳原子是两个环所共用的二环饱和碳环。螺环烷基的实例包括螺环丙基、螺环丁基、螺环戊基和螺环己基。
术语“治疗”是指治疗和预防。
C1-8烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基；C1-6链烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基或戊酰基，芳基C1-6烷基的实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、二苯甲基、2，2-二苯基乙基和3，3-二苯基丁基。
应当理解，由于一个或多个不对称原子，一些本发明化合物可以以旋光或外消旋形式存在，本发明在其定义内包括具有治疗II型糖尿病和/或肥胖的性质的任何这样的旋光或外消旋形式。旋光形式的合成可通过本领域众所周知的标准有机化学技术来进行，例如由旋光材料合成，或者外消旋形式的拆分。类似地，可使用下文提及的标准实验技术来评价这些化合物的活性。
本发明还涉及具有治疗II型糖尿病和/或肥胖的性质的本发明的不同特征的化合物的任何和所有互变异构体形式。
还应当理解，一些本发明化合物可以以溶剂化例如水合以及未溶剂化形式存在。应当理解，本发明包括具有治疗II型糖尿病和/或肥胖的性质的所有这样的溶剂化形式。
优选的式(I)化合物是其中适用任一个下列定义的那些(i)R1和R3选自下列任一个(a)R1是苯基或在2，6-位上二取代的苯基，且R3是苯基或是在2，6-位上二取代的苯基；(b)每个R1和R3是在2，6-位上二取代的苯基，(c)R1是在2，6-位上二取代的苯基，且R3是在2，4，6-位上三取代的苯基；(d)R1是2，6-二(1-甲基乙基)苯基，且R3是2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，(e)R1和R3当中有一个是以下基团 其中t是0-4；w是0-4，条件是t和m之和不大于5；R6和R7独立地选自氢和C1-6烷基，或者当R6是氢时，R7可选自定义R8的基团；且R8是任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯基C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5如上所定义。
(ii)R1和R3当中有一个是苯基，更优选地，其中R1和R3当中有一个是取代的苯基，还更优选地，R1和R3当中有一个是在2，6-位上二取代的苯基。
(iii)R1和R3都是在2，6-位上二取代的苯基。
(iv)R1是在2，6-位上二取代的苯基，且R3是在2，4，6-位上三取代的苯基。
(v)R1是2，6-二(1-甲基乙基)苯基，且R3是2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
根据本发明的另一个特征，提供了下列优选组的化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物的应用(I)X选自氧、硫和(-CRaRb-)n；Y选自氧、硫和(-CRaRb-)n，条件是X或Y当中至少有一个是(-CRaRb-)n，其中n是1-4的整数，且Ra和Rb独立地选自氢、C1-6烷基、任选取代的苯基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰氧基和C3-12环烷基，或者Ra和Rb一起形成羰基或C3-10螺环烷基；R1选自任选取代的苯基、C1-10烷基和C3-10环烷基；R2是氢；R3选自任选取代的苯基、C1-10烷基、C3-8环烷基、任选取代的苯氧基；条件是只有当X是(-CRaRb-)n时，R1才可以是任选取代的苯氧基，以及只有当Y是(-CRaRb-)n时，R3才可以是任选取代的苯氧基，并且进一步条件是，R1和R3当中至少有一个是任选取代的苯基或苯氧基。
(II)X是氧；Y是(-CRaRb-)n，其中n是1-2的整数；R1是任选取代的苯基；R2是氢；R3选自任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、C1-10烷基和C3-10环烷基；且Ra和Rb独立地选自氢、C1-6烷基、任选取代的苯基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰氧基、C3-12环烷基，或者Ra和Rb一起形成羰基或C5-12螺环烷基。
(III)X是氧；Y是(-CRaRb-)n，其中n是1-4的整数，并且Ra和Rb分别独立地为氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基、环烷基、任选取代的苯基，或者Ra和Rb一起形成螺环烷基或羰基；R1和R3独立地选自(a)苯基或苯氧基，其中所述苯基或苯氧基任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p是0或1，并且R4和R5独立地选自氢或C1-4烷基；(b)萘-1-基或萘-2-基，其中所述萘基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5如上所定义；(c)芳基C1-6烷基；(d)C1-20烷基或C1-20链烯基；和(e)金刚烷基或C3-12环烷基；R2是氢、C1-8烷基或苄基。
可用于本发明方法中的特别优选的化合物是选自下列的化合物氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[金刚烷乙酰基]-2，6-二[1-甲基乙基)苯基酯氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二-(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二-(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-钠盐，[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基环丙基)-羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-苯硫基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-苯硫基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基环戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，
氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羟基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯，或其可药用盐、前药或溶剂化物。
在用作治疗糖尿病的治疗剂时，式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物以20-700mg/天的剂量水平对患者给药。对于体重约为70kg的正常成人，这相当于每天0.3-10mg/kg体重的剂量。然而，所采用的具体剂量可根据患者的需求、所治疗病症的严重程度以及所采用的化合物的活性而改变。对于具体情况，最佳剂量的确定在本领域技术人员的能力范围内。
式(I)化合物可以以前药的形式给药，前药在人体或动物体内降解以生成式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的可体内水解的酯。各种形式的前药是本领域已知的。关于这样的前药衍生物的实例，参见
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)and Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等人编写.(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编写，Chapter 5“Design and Application ofProdrugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯是例如在人或动物体内水解以生成母体酸或醇的可药用酯。对于羧基，适当可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6链烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯例如磷酸酯(包括磷酰胺环酯(phosphoramidic cyclic esters))和α-酰氧基烷基醚和有关化合物，作为酯在体内水解的结果，它们断裂以产生母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。用于与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括链烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以生成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
本发明化合物的适当可药用盐是，例如，具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无机或有机酸形成的酸加成盐，所述酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。此外，具有足够酸性的本发明化合物的适当可药用盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或与提供生理可接受阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
用于本发明方法中的化合物可按照国际专利申请WO 94/26702中描述的方法制得，该专利申请的内容引入本文以供参考。
式(I)化合物的应用是作为药物提供来在患者例如男性和/或女性中治疗肥胖和/或糖尿病。式(I)化合物可以作为药物制剂的一部分来提供，所述药物制剂还包括可药用稀释剂或载体(例如水)。药物制剂可以呈以下形式片剂、胶囊、粒剂、粉剂、糖浆剂、乳剂(例如脂质乳剂)、栓剂、膏剂、霜剂、滴剂、悬浮液(例如水或油悬浮液)或溶液(例如水或油溶液)。如果需要的话，制剂可包括一种或多种独立地选自下列的另外的物质稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂、乳糖、硅酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、椰子油和乙二醇。
本发明化合物优选口服对患者给药，但是其它给药途径例如胃肠外给药或直肠给药也是可能的。对于静脉内、皮下或肌内给药，或者可接受0.1mgkg-1-30mgkg-1(优选5mgkg-1-20mgkg-1)化合物的日剂量，化合物明天给药1-4次。静脉内、皮下或肌内剂量可通过快速浓注来给予。或者，静脉内剂量可通过在一定时间内的连续输注来给予。或者，患者可接受与胃肠外日剂量大约等效的口服日剂量，组合物每天给药1-4次。合适的药物制剂是适于在单位剂型中口服给药的制剂，例如含有10mg-1g(优选100mg和1g)本发明化合物的片剂或胶囊。
可使用缓冲剂、可药用助溶剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油或EtOH)或复合剂例如羟基-丙基β环糊精来帮助配制。
本发明所述化合物可以用作单独疗法施用，或者除了本发明的主题以外，可以与一种或多种其它物质和/或治疗联合使用。这样的联合治疗可以通过各个治疗组分的同时、顺序或分开施用的方式来达到。同时治疗可以在单一片剂或在分开的片剂中。例如在糖尿病的治疗中，药物疗法可以包括下列主要类型的治疗1)胰岛素和胰岛素类似物；2)胰岛素促分泌剂，包括磺酰脲类(例如格列本脲，格列吡嗪)，和饮食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3)胰岛素敏化剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)；4)抑制肝脏葡萄糖输出的活性剂(例如二甲双胍)；5)减少从肠内吸收葡萄糖的活性剂(例如阿卡波糖)；6)治疗长期高血糖的并发症的活性剂；7)抗肥胖剂(例如西布茶明和奥利司他)；8)抗异常脂血症剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类(statins)如普伐他汀)；PPARα激动剂(贝特类(fibrates)，例如吉非贝齐)；胆酸螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物谷甾醇(stanol)，合成抑制剂)；胆酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸以及类似物(烟酸和缓释制剂)；9)抗高血压剂，例如β阻滞剂(例如阿替洛尔，普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如尼非地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)，α拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米、苄噻嗪)；10)止血调节剂，例如抗血栓形成剂，纤维蛋白溶解的激活剂和抗血小板剂；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板剂(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法令；和11)抗炎剂，例如非甾族抗炎药(例如阿司匹林)和甾族抗炎药(例如可的松)。
试验ACAT化合物抑制ACAT的能力可使用在Field & Salone(1982)Biochemica et Biophysica，712，557-570中描述的体外试验来测定。试验评估受试化合物抑制胆固醇被油酸酰化的能力，这是通过在含有大鼠肝脏微粒体的组织制备物中测量由放射标记的油酸形成的放射标记的胆固醇油酸酯的量来实现的。
DGAT化合物抑制DGAT的能力可使用在Coleman(1992)Methods inEnzymology 209，98-102中描述的方法来测定。
实施例在大鼠和人肝脏微粒体中测定氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯抗DGAT1、DGAT2和ACAT的抑制活性。DGAT1和DGAT2可以辨别，因为DGAT2在高镁浓度(50mM或更高的浓度)没有活性，而DGAT1在高镁浓度下保持其活性。
所获得的结果以其中50％酶活性被抑制的抑制剂浓度，即IC50表示，并且如下大鼠肝脏微粒体-
人肝脏微粒体-
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物在制备用于治疗糖尿病和/或肥胖的药物中的应用 其中X和Y独立地选自氧、硫和(-CRaRb-)n；其中n是1-4的整数，且Ra和Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、C1-6链烷酰氧基、C3-12环烷基和任选取代的苯基，或者Ra和Rb一起形成C5-12螺环烷基或羰基；条件是X和Y当中至少有一个是(-CRaRb-)n，进一步的条件是，当X和Y都是(-CRaRb-)n，并且Ra和Rb是氢，且n是1时，则R1和R3都是芳基；R2是氢、C1-8烷基或苄基；R1和R3独立地选自(a)苯基或苯氧基，其中所述苯基或苯氧基任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p是0或1，并且R4和R5独立地选自氢和C1-4烷基；(b)萘-1-基或萘-2-基，其中所述萘基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5如上所定义；(c)芳基C1-6烷基；(d)C1-20烷基或C1-20链烯基；和(e)金刚烷基或C3-12环烷基。
2.权利要求1的应用，其中R1是苯基。
3.权利要求2的应用，其中R1是在2，6-位上二取代的苯基。
4.权利要求1、2或3任一项的应用，其中R3是苯基。
5.权利要求4的应用，其中R3是在2，6-位上二取代的苯基。
6.权利要求1的应用，其中R1是在2，6-位上二取代的苯基，且R3是在2，4，6-位上三取代的苯基。
7.权利要求1的应用，其中R1是2，6-二(1-甲基乙基)苯基，且R3是2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
8.权利要求1的应用，其中R1和R3当中有一个是以下基团 其中t是0-4；w是0-4，条件是t和m之和不大于5；R6和R7独立地选自氢和C1-6烷基，或者当R6是氢时，R7可选自定义R8的基团；且R8是任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯基C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基或-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5如上所定义。
9.权利要求1的应用，其中X是氧；Y是(CRaRb)n，其中n是1-4的整数，且Ra和Rb分别独立地为氢、C1-6烷基、任选取代的苯基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰氧基、环烷基，或者Ra和Rb一起形成羰基或C3-10螺环烷基；R1选自任选取代的苯基、C1-10烷基或C3-10环烷基；R2是氢；R3选自任选取代的苯基、C1-10烷基、C3-8环烷基和任选取代的苯氧基。
10.权利要求1的应用，其中X是氧；Y是(-CRaRb-)n，其中n是1-2的整数；R1是任选取代的苯基；R2是氢；R3选自任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、C1-10烷基和C3-10环烷基；Ra和Rb独立地选自氢、C1-6烷基、任选取代的苯基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰氧基、环烷基，或者Ra和Rb一起形成羰基或螺环烷基。
11.权利要求1的应用，其中X是氧；Y是(-CRaRb-)n，其中n是1-4的整数，并且Ra和Rb分别独立地为氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基、环烷基、任选取代的苯基，或者Ra和Rb一起形成螺环烷基或羰基；R1和R3独立地选自(a)苯基或苯氧基，其中所述苯基或苯氧基任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p是0或1，并且R4和R5独立地选自氢或C1-4烷基；(b)萘-1-基或萘-2-基，其中所述萘基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5如上所定义；(c)芳基C1-6烷基；(d)C1-20烷基或C1-20链烯基；和(e)金刚烷基或C3-12环烷基；R2是氢、C1-8烷基或苄基。
12.权利要求1的应用，其中所述化合物选自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[金刚烷乙酰基]-2，6-二[1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二-(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二-(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-钠盐，[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基环丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-苯硫基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-苯硫基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(11-苯基环戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羟基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯.或其可药用盐、前药或溶剂化物。
13.权利要求1的应用，其中所述化合物是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯或其可药用盐、前药或溶剂化物。
14.前述权利要求任一项的应用，其中所述应用是在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的应用。
15.前述权利要求任一项的应用，其中所述应用是在制备用于治疗肥胖的药物中的应用。
16.前述权利要求任一项的应用，其中所述应用是在制备用于治疗胰岛素抗性的药物中的应用。
17.前述权利要求任一项的应用，其中所述应用是在制备用于治疗葡萄糖耐量异常的药物中的应用。
全文摘要
式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物作为DGAT抑制剂以及在制备用于治疗II型糖尿病和/或肥胖的药物中的应用，其中X和Y独立地选自氧、硫和(－CR
文档编号A61P3/04GK1901893SQ200480039410
公开日2007年1月24日 申请日期2004年10月28日 优先权日2003年10月29日
发明者S·L·布德哈伯莱恩, L·K·布克特 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司