新嘧啶衍生物和包含其作为活性成分的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及选自以下的化合物及其可药用盐以及包含其作为活性成分的药物组合物：由化学式1表示的化合物，其用于抑制1型二酰基甘油O-酰基转移酶的活性。本发明化合物可用作治疗由DGAT1之活性诱导的疾病(例如肥胖、Ⅱ型糖尿病、血脂异常、代谢综合征等)的有效治疗剂而无副作用。在化学式1中，A、B、X以及R5-7与本说明书中所定义的那些相同。
【专利说明】新嘧啶衍生物和包含其作为活性成分的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及选自新嘧啶衍生物或其可药用盐的化合物以及包含该化合物作为活性成分的药物组合物，所述化合物用于抑制I型二酰基甘油O-酰基转移酶(diacylglycerOl 0~acy I transferase type I, DGAT1)的活性。【背景技术】
[0002]甘油三酯或三酰基甘油代表了真核生物中储存能量的主要形式。在哺乳动物中，这样的化合物的合成主要在小肠、肝和脂肪细胞中进行。甘油三酯或三酰基甘油的主要作用包括膳食脂肪的吸收、新合成的脂肪酸的包装和在脂肪组织中的储存(参见Subauste和Burant, Endocrine & Metabolic Disorders (2003)3,263-270)。
[0003]二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)也被称为甘油二酯酰基转移酶，它是甘油三酯合成中的关键酶。在由I，2-二酰基甘油(DAG)和长链脂酰辅酶A作为底物合成三酰基甘油中，DGAT催化最终的、限速的步骤。因此，DGAT在细胞的DAG代谢中起着必不可少的作用，并且对于甘油三酯产生和能量储存稳态非常重要(参见Mayorek等，EuropeanJournalofBiochemistry(1989)， 182,395-400)。
[0004]由甘油三酯代谢的失衡(吸收和从头合成二者)引起的过度生物累积可导致多种疾病的发病。这样的疾病包括肥胖、胰岛素抵抗综合征、II型糖尿病、血脂异常、代谢综合征(X综合征)以及冠心病(参见Kahn，Nature Genetics (2000) 25,6-7 ；Yanovski,New England Journal o厂 Medicine (2002)346, 591-602) ;Lewis等,EndocrineReviews(2002)23, 201 ；Brazil, Nature Reviews Drug Discovery(2002) 1,408 ;Malloy 和Kane, AdvancesinInternal Medicine(2001)47, 111 ;Subauste 和 Burant, Endocrine&MetabolicDisorders (2003) 3, 263-270 ;以及 Yu 和 Ginsberg, Annals o 厂 MedicinE (2004) 6,252-261)。因此，能够通过抑制或降低DGAT酶的活性来减少由DAG合成甘油三酯的化合物将有作为治疗剂用于治 疗与甘油三酯之异常代谢有关的疾病的价值。
[0005]已知的DGAT抑制剂包括:二苯并氧氮杂革酮(q啦吾久[.硎更芒)(参见Ramharack 等，EP1219716 和 Burrows 等，第 26 届 Nati0nalMedicinalChemistrySymoposium(1998)海报C-22)、经取代的氨基-嘧啶并-噁嗪(参见FOx等，W02004/047755)、查尔酮(例如黄腐酌' )(参见 Tabata 等，Phytochemistry (1997) 46,683.687 ；和 CatSatSChi等，Journal 妒 Nutrition (2004) 134,1340.1346)、经取代的憐酸节酯(参见 Kurogi等，JournalofMedicinalChemistry(1996) 39, 1433.1437 ；Goto 等，ChemidtryandPharmaceuticalBulletin(1996)44,547.551；Ikeda 等，ThirteellthInternatiolla /SYmposiumon / 4thetsclerosis (2003)，摘要 2P.0401 ;以及Miyata 等，JP2004-067635)、芳基烷基酸衍生物(参见smith等，W02004/100881和US2004/0224997)、呋喃和噻吩衍生物(参见W02004/022551)、吡咯并[1,2b]哒嗪衍生物(参见FOx等，wo2005/103907)以及经取代的磺酰胺(参见 Budd Haeberlein 和 Buekett，Wo2005 / 044250)。
[0006]还已知的DGAT抑制剂是:2.溴.棕榈酸(参见BiJiimieaetBiophvsica/4cta(1992) 1125,203-209)、2-溴-辛酸(参见 MayOrek 和 Bar-Tana，Journal 妒 B，ologica / Chemistry ( 1985) 260,6528-6532)、roselipin (王翟剖坦二)(参见 N0riko 等，Journal0fAntibiotics (1999) 52,815.826) > amidepsin(。} 口 I 但)(参见 Tomoda 等，Journalof / Antibiotics (1995) 48,942.7)、isochromophilolle (。I 垒王王且理亡)、异戍烯基黄酮类(参见 Chung 等，Planta Medica (2004) 70, 258.260)、聚乙块(参见 Lee 等，
[0007]Planta Medica (2004) 70，197.200)、金黄霉素类(正翟^剥芒)(参见 Lee 等，Journa / ofAntiboitics (2003) 56,967.969)、丹参酮(参见 Ko 等，ArchiveSofPh armaceuticalResearch (2002) 25,446-448)、吉非贝齐(参见 Zhu 等，AthegosclegOSis (2002) 164，221-228)以及经取代的喹诺酮类(参见 Ko 等，plantaMedica(2002)68，1131-1133)。它们也被称为DGAT活性的调节剂(参见M0nIa和Graham,US2004/0185559)。
[0008]已知上述DGAT抑制剂在治疗肥胖、胰岛素抵抗综合征、II型糖尿病、血脂异常、代谢综合征以及冠心病方面有效(参见Fox等，W02004/047755)。然而，本领域仍然需要其他DGAT抑制剂，其IC5tl值小于约IliM并且在治疗代谢疾病(例如，肥胖、II型糖尿病和代谢综合征)方面有效。
【发明内容】
[0009]因此，本发明的一个目的是提供新的嘧啶衍生物或其可药用盐，所述新的嘧啶衍生物用于抑制I型二酰基甘油O-酰基转移酶的活性。
[0010]本发明的另一个目的是提供含有该化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
[0011]根据本发明的一个方面，提供了新的嘧啶衍生物或其可药用盐，所述新的嘧啶衍生物用于抑制I型二酰基甘油O-酰基转移酶的活性。
[0012]根据本发明的另一个方面，提供了含有该化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
[0013]在下文中对本发明进行了详细解释。
[0014]本发明提供了选自式(I)化合物及其可药用盐的化合物:
[0015]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其可药用盐:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中: X各自独立地是S或NR，其中R是H或CV4烷基；a 是R2JYhl,或?、，H H、Ν HH ， 其中C是c3_8环烷基、c6_14芳基、c5_13杂芳基或c3_13杂环烷基，其中所述杂芳基或杂环烷基未经取代或者经卤素取代，并且所述芳基未经取代或者经以下基团取代:卤素、仏(:1-6烷基、经卤素取代的Cu烷基、Cy烷氧基、CV6烷基氨基、二 Cu烷基氨基、c5_13杂芳基或c3_13杂环烷基，R4是O或S ; B是未取代的或取代的C6_14芳基； R5是经选自以下的取代基取代的C1^烷基:羧基、Cf4烷氧基羰基、氨基羧基和羟基，羧基C3_8环烷基，羧基Cu烷基酰胺基或CV6烷基磺酰基；并且R6和R7各自独立地是H或卤素。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自:1)2-(4-(4-(4-(3-苯基脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸；2)2-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸；3)4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯甲酸； 4)2-(4-(4-(4-(3-(3，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸； 5)2-(4-(4-(4-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸；6)2-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯并酰胺基)乙酸； 7)2-(4-(4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 8)⑶-2-(4- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯并酰胺基)-3_甲基丁酸；9)3-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 10)2-(4-(4-(4-(3-乙基脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 11)2-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸甲酯；12)2-(4-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸；13)2-(4-(4-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 14)2-(4-(4-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸；15)2-(4-(4-(4-(嘧啶-2-基氨基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸；16)2-(4-(4-(4-(3-吡啶-3-基脲基)苯基)噻吩并【3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 17)2-(4-(4-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 18)2-(4-(4-(4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 19)2-(4-(4-(4-(3-(4-(二甲基氨基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸；20)2-(4-(4-(4-(3-(4-氯吡啶-2-基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸；21)2- (4- (4- (4- (3-吡啶-2-基脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸；22)2- (4- (4- (4- (3-吡啶-4-基脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸；23)4-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丁酸；24)3-(4-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 25)3-(4-(4-(4-(3-(3，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 26)3-(4-(4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸；27)3-(4-(4-(4-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 28)3-(4-(4-(4-(3-(4-(二甲基氨基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 29)3-(4-(4-(4-(3-(2，3-二氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 30)3-(4-(4-(4-(3-(4-氯吡啶-2-基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 31)2-(4-(4-(4-(3-环己基脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸；32)2-(4-(4-(4-(3-哒嗪-3-基脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 33)3-(4-(4-(4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 34)3-(4-(4-(4-(3-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸；35)1-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)环丙羧酸； 36)2- (4- (4- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2_甲基丙酸； 37)3-(4-(4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 38)3-(4-(4-(4-(3-(2-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸；39)3-(4-(4-(4-(3-对甲苯基脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸；40)3-(4-(4-(4-(3-(5-氟-2-甲基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 41)3-(4-(4-(4-(3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 42)3-(4-(4-(4-(3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 43)3-(4-(4-(4-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 44)3-(4-(4-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 45)3-(4-(4-(4-(3-(2，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 46)3-(4-(4-(4-(3-(4-吗啉代苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 47)3-(4-(4-(4-(3-(2，3，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 48)3-(4-(4-(4-(3-(2-氯 -5-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸；49)3-(4-(4-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸；50)3-(4-(4-(4-(3-环己基脲基)苯基)噻吩并[3，2-D]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 51)3-(4-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-5_甲基-5H-吡咯并【3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 52)3-(4-(4-(4-(3-(4-(1Η-吡咯-1-基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 53)3-(4-(4-(4-(3-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 54)3-(4-(4-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 55)3-(4-(4-(4-(3-(1-甲基哌啶_4_基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 56)3- (4- (4- (4- (3- (4-(批咯烷-1-基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 57)3-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酰胺； 58)1-(3-氯苯基)-3-(4-(7-(4-(3-羟丙基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_4_基)苯基)服； 59)3-(4-(4-(4-(3-(4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸；60)3- (4- (4- (4- (3- (4-(噁恶唑-2-基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 61)3-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 62)3-(4-(4-(4-(3-(2-氟-3-( 二氟甲基)苯基)服基)苯基)噻吩并[3,2_d] U密啶-7-基)苯基)丙酸； 63)3-(4-(4-(4-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 64)3-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)_2_氟苯基)丙酸；以及 65)1-(3-氯苯基)-3-(4-(7-(4-(甲基砜)苯基)噻吩并【3，2_d]嘧啶_4_基)苯基)脲。
4.用于制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括: (a)使7-溴-4-氯噻吩并【3，2-d]嘧啶或N-取代的7-溴-4-氯-吡咯并【3，2-d]嘧啶与4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷_2_基)苯基氨基甲酸叔丁酯进行Suzuki偶联反应，从而通过取代噻吩并【3，2-d]嘧啶或吡咯并【3，2-d]嘧啶之4位的氯、再次重复Suzuki偶联反应、之后进行去保护反应来得到式(II)化合物；并且
5.药物组合物，其用于抑制I型二酰基甘油O-酰基转移酶(DGATl)的活性，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物作为活性成分。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其用于预防或治疗由DGATl活性介导的疾病或病症。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述疾病或病症选自:肥胖、高脂血症、高甘油三酯血症、脂质代谢疾病、胰岛素抵抗综合征、葡萄糖耐受不良、糖尿病、糖尿病并发症、白内障、妊娠糖尿病、非酒精性脂肪肝病、多囊性卵巢综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病性硬化、局部缺血性心脏病、食欲过盛、高血压、脑血管疾病、冠状动脉病、脂肪肝、呼吸异常、背痛、膝关节病、痛风以及胆石病。
【文档编号】A61P3/10GK103764661SQ201280041923
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2011年7月27日
【发明者】朴哲玄, 金元政, 郑煐熹, 金南斗, 张永佶, 金孟燮 申请人:韩美药品株式会社