专利名称：用于治疗黄斑变性的细胞因子抑制药的制作方法
1.发明领域本发明涉及治疗、预防和控制黄斑变性(MD)以及相关综合症的方法，该方法包括单独给予或者与已知治疗法联合给予选择性细胞因子抑制药。本发明还涉及药物组合物和剂量方案。具体而言，本发明包括与手术干预和/或治疗黄斑变性的其他标准疗法联合使用选择性细胞因子抑制药。
2.发明背景2.1黄斑变性的病理学黄斑变性(MD，Macular degeneration)是一种眼疾病，其通过损害黄斑而破坏中央视觉。黄斑是视网膜的一部分，是包衬眼球内部大部分的一薄层神经细胞。视网膜中的神经细胞探测光并且把有关眼睛所看到内容的信号发送给脑。黄斑在眼球的后面靠近视网膜的中央，提供清楚、敏锐的中央视觉，动物利用中央视觉聚焦位于其前面的物体。视网膜的其余部分提供侧(周围)视觉。
有两种类型的黄斑变性，即萎缩性(“干性”)和渗出性(“湿性”)，Riordan-Eva，P.，Eye，Current Medical Diagnosis and Treatment，第41版.210-211(2002)。90％的病人患干性形式，而只有10％的病人患湿性形式。然而，湿性形式的患者可丧失最高达90％的视觉。DuBosar，R.，J.of Ophthalmic Nursing and Technology，1860-64(1998)。
黄斑变性导致患有玻璃疣的眼睛中存在脉络膜新生血管(CNVM)和/或视网膜色素上皮细胞(RPE)的地图样萎缩。Bird，A.C.，Surv.Ophthamol.39367-74(1995)。玻璃疣是基底中的圆形带白色的浅黄色斑点，位于神经视网膜外。黄斑变性的其它症状包括视网膜色素上皮细胞脱离(PED)和黄斑下盘状疤痕组织(submacular disciform scar tissue)。Algvere，P.V.，Acta Ophthalmologica Scandinavica 80136-143(2002)。
脉络膜新生血管是一种与多种视网膜疾病都有关的问题，但最常见地与黄斑变性有关。脉络膜新生血管的特征是来源于脉络膜(正好位于视网膜下方的富含血管的组织层)的异常血管生长通过视网膜层。这些新生血管十分脆弱并容易破裂，引起血液和液体汇集到视网膜层中。当血管泄漏时，它们会扰乱脆弱的视网膜组织，从而使视觉恶化。该症状的严重程度取决于脉络膜新生血管的大小以及其与黄斑的接近程度。患者的症状可能十分轻微，例如视力模糊或视觉区扭曲，或者可能更严重，如中枢盲点。
患有玻璃疣并可能具有色素异常，但是不存在脉络膜新生血管或地图样萎缩的患者一般被诊断为患有年龄相关性黄斑病(ARM)(同上)。年龄相关性黄斑病和黄斑变性的组织病理学特点是在布鲁赫(Bruch)膜内部在视网膜色素上皮细胞基底处沉积有细小颗粒状物质的连续层。Sarks，J.P.，等，Eye 2(Pt.5)552-77(1988)。这些积聚的基底沉积物被认为是来自连续的视网膜色素上皮细胞吞噬作用或光感受器外部节片材料的废品。该基底沉积物使得布鲁赫膜变厚并使其渗透性降低。已有假设认为，对水的渗透性降低损害营养物的交换，挡住了水、增强了软玻璃疣和PED的形成并最终导致视网膜色素上皮细胞萎缩(同上)。但是，目前对年龄相关性黄斑病和黄斑变性的发病机理的总体了解还不充分。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。
因为黄斑变性在老年群体(增长最快的群体)中最普遍，所以黄斑变性注定会成为主要的经济和社会问题。在发达国家年龄在60岁以上的个体中，黄斑变性是视力丧失的最常见原因。黄斑变性已经使一百七十万美国人的中央视觉丧失并且还有一千一百万人存在患病风险。DuBosar，R.，J.of Ophthalmic Nursing and Technology，1860-64(1998)。目前，还不知道其治愈方法。Rhoodhooft，J.，Bull.Soc.Belge Ophtalmol 27683-92(2000)。因此，迫切需要对黄斑变性进行有效治疗。
2.2年龄相关性黄斑变性的治疗直到最近，激光光凝术一直是用于治疗黄斑变性的唯一常规方法，而且其效果一般。激光光凝术是一种激光手术，其用强光束灼烧视网膜的小部分区域和黄斑下方的异常血管。该灼烧形成疤痕组织并封闭血管，从而使其在黄斑下不会发生泄漏。激光光凝术仅对患有湿性黄斑变性的患者有效。此外，激光光凝术仅对13％的这些患者有效。Joffe，L.等人，International Ophthalmology Clinics 36(2)99-116(1996)。激光光凝术不能治愈湿性黄斑变性，其只是有时能够减缓或防止中央视觉进一步丧失。但是，在不进行治疗的情况下，由湿性黄斑变性导致的视力丧失可能会恶化直至人完全丧失中央视觉。
激光手术最严重的缺陷是激光会损害黄斑中对光起反应的一些神经细胞，从而造成一定的视力丧失。由手术导致的视力丧失有时比因不进行治疗而导致的视力丧失更严重或更坏。但是，对于一些患者而言，激光手术开始会使视力变差，但是随着时间的流逝，其能够防止更严重的视力丧失。
最近维替泊芬(verteporfin)已被用来治疗湿性黄斑变性。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。维替泊芬是一种通过注射给药的阻断血管的光反应性染料。该染料向导致视力丧失的血管移动，然后在存在氧的情况下被照射到眼睛中的非灼烧性光束活化。维替泊芬主要通过脂蛋白在血浆中进行转运。被活化的维替泊芬产生高反应性的、短期存在的单态氧和反应性氧自由基，从而引起新血管内皮的局部损坏，这使血管闭合。已知受损的内皮通过脂-加氧酶(白三烯)和环-加氧酶(二十烷类(eicosanoid)如血栓烷)途径，释放促凝血的和血管活性的因子，从而导致血小板聚集、纤维蛋白凝块形成和血管收缩。维替泊芬表现出在一定程度上优选地在新血管系统，包括脉络膜心血管系统中积聚。但是，动物模型表明维替泊芬也在视网膜中积聚。因此，使用维替泊芬可能会同时损害视网膜结构，包括视网膜色素上皮细胞和视网膜的外核层。
目前正在研究的另一种治疗黄斑变性的策略是药理学抗血管生成疗法。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。但是抗血管生成试剂(干扰素-α)的第一临床试验表明其在治疗黄斑变性时无效并且引起不良反应的频率高。Arch.Ophthalmol.115865-72(1997)。
据报导，向玻璃体内注射曲安奈德(triamcinolone)在猴子中抑制了激光诱导的脉络膜新生血管的生长，但是在患有黄斑变性患者的随机试验中，在一年内其未能防止严重的视力丧失。Gillies，M.C.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。许多用于治疗患有黄斑变性的患者的其它抗血管生成药物正处于不同的研制阶段，包括血管稳定类固醇(angiostatic steroid)(例如醋酸阿奈可它，Alcon)和血管表皮生长因子(VEGF)抗体或其片断。Guyer，D.R.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。一种该类VEGF抗体是rhuFab。治疗黄斑变性的其它新药包括EYE 101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)，该植入物在最多三年内向眼睛内渗入甾族化合物。
虽然正在研究新的和有前景的治疗黄斑变性以及相关黄斑变性疾病的策略，但是仍然没有有效的治疗方法。因此，在现有技术中仍然需要一种有效治疗黄斑变性的方法。
2.3选择性细胞因子抑制药已经合成并检测了称为SelCIDsTM(Celgene公司)或选择性细胞因子抑制药的化合物。这些化合物强烈抑制TNF-α产生并对LPS诱导的IL1β和IL12有中度抑制作用。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58(增刊I)1107-1113(1999)。
选择性细胞因子抑制药的其它特征显示，它们是强PDE4抑制剂。PDE4是在人骨髓和淋巴谱系细胞中发现的主要的磷酸二酯酶同工酶之一。这种酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP并使其维持在低胞内水平而在调节细胞活性中发挥决定性作用(同上)。抑制PDE4活性使cAMP水平上升，导致对LPS诱导的细胞因子的调节，包括抑制单核细胞和淋巴细胞中TNF-α的产生。
3.发明概述本发明包括治疗和/或预防黄斑变性的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括控制黄斑变性(例如延长处于缓解状态的时间)的方法，所述方法包括给需要这种控制的患者施用治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括选择性细胞因子抑制药，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药与用于治疗或预防黄斑变性的另一种治疗试剂的联合应用，该治疗试剂例如但不限于甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物或其组合。
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给有此需要的患者联合施用有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和用于治疗或预防黄斑变性的常规疗法。所述常规疗法例如但不限于手术干预(例如激光光凝术疗法和光动力学疗法)。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制黄斑变性的包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。
4.发明详述本发明的第一个实施方案包括治疗和预防黄斑变性的方法，所述方法包括给有此需要的患者(例如哺乳动物，如人)施用治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还涉及治疗或预防特定类型的黄斑变性以及相关综合症，包括但不限于萎缩型(“干性”)黄斑变性、渗出型(“湿性”)黄斑变性、年龄相关性黄斑病(ARM)、脉络膜新生血管(CNVM)、视网膜色素上皮细胞脱离(PED)和视网膜色素上皮细胞(RPE)萎缩。
虽然一些黄斑变性性疾病在某些年龄组中更常见，但是本文所用术语“黄斑变性(MD)”包括所有形式的黄斑变性性疾病，而不论患者年龄如何。这些包括但不限于贝斯特氏病(Best’s disease)或卵黄状黄斑变性(Vitelliform)(在约七岁以下的患者中最常见)，斯塔加特氏病(Stargardt’s disease)，青少年黄斑营养不良(juvenile macular dystrophy)或眼底黄色斑点症(在约5岁至约20岁之间的患者中最常见)，贝尔氏病(Behr’s disease)、Sorsby’s病、Doyne’s病或蜂窝状萎缩(honeycombdystrophy)(在约30岁至约50岁的患者中最常见)，和年龄相关性黄斑变性(在约60岁或年纪更大的患者中最常见)。
引起黄斑变性的原因包括但不限于遗传，物理创伤，疾病例如糖尿病，营养不良，和感染例如细菌感染(例如麻风和特别是ENL)。
本发明的另一个实施方案包括控制黄斑变性的方法，包括给需要这种控制的患者施用预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括药物组合物，所述组合物包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和任选的载体。
本发明还包括单一单位剂型，所述剂型包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和任选的载体。
本发明的另一个实施方案包括试剂盒，所述试剂盒包括包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物。本发明还包括包含单一单位剂型的试剂盒。本发明的试剂盒还可包括额外的活性试剂。具体的试剂盒包含可用于检测或诊断黄斑变性的Amsler方格表。
不受任何理论的限制，相信某些选择性细胞因子抑制药和能够用于治疗黄斑变性症状的其它药物可以以互补或协同的方式起作用来治疗或控制黄斑变性。因此，本发明的一个实施方案包括治疗、预防和/或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。
第二活性试剂的例子包括但不限于用于治疗或预防黄斑变性的常用治疗试剂，例如甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物和抗血管生成化合物，以及在例如Physician’s Desk Reference 2003中记载的其它治疗试剂。第二活性试剂的具体实例包括但不限于维替泊芬、purlytin、血管稳定类固醇、rhuFab、干扰素-2α、整联蛋白、抗氧化剂和己酮可可碱。
本发明还包括药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂。例如，试剂盒可包含本发明的化合物和甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物或其组合，或能够缓减或减轻黄斑变性的其它药物。
相信特定的选择性细胞因子抑制药可减轻或消除与施用用来治疗黄斑变性的治疗试剂有关的不利作用，从而可以给患者施用更大量的该试剂和/或提高患者依从性。因此，本发明的另一个实施方案包括逆转、减轻或避免黄斑变性患者中与施用第二活性试剂有关的不利作用的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
如本文其它部分所述，黄斑变性的症状可用手术干预，例如但不限于光或激光治疗、放疗、视网膜色素上皮细胞移植和中央窝易位(fovealtranslocation)来治疗。不受任何理论的限制，相信这些常规治疗与选择性细胞因子抑制药联合应用非常有效。因此，本发明包括治疗、预防和/或控制黄斑变性的方法，所述方法包括在手术干预或其他基于非药物的常规治疗之前、期间或之后给患者施用选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
4.1选择性细胞因子抑制药用于本发明的化合物包括外消旋的、立体异构纯的和富含某种立体异构体的选择性细胞因子抑制药，具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构纯的和对映异构体纯的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。用于本发明的优选化合物是新泽西州Celgene公司的已知选择性细胞因子抑制药(SeICIDsTM)。
除非另有说明，在本发明中所使用的术语″选择性细胞因子抑制药″和″SelCIDsTM″包括小分子药物，例如不是肽、蛋白质、氨基酸、寡糖或其它大分子的小分子。优选的化合物抑制TNF-α产生。化合物也可对LPS诱导的IL1β和IL12有中度的抑制作用。更优选的，本发明的化合物是强PDE4抑制剂。
选择性细胞因子抑制药的具体例子包括但不限于美国专利5,605,914和5,463,063中公开的环亚胺；美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281中公开的环烷基酰胺和环烷基腈；美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美国专利5,703,098中公开的亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；美国专利6,214,857和WO 99/06041中公开的亚氨基和氨基取代的烷酰异羟肟酸；美国专利6,011,050和6,020,358中公开的取代的苯乙基砜；2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中公开的氟烷氧基-取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物；美国专利6,429,221中公开的取代的亚胺(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)；美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)；美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO 01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基团以及在4-位和/或5-位用含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮；WO 01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)。其它选择性细胞因子抑制药包括2003年3月5日提交的美国临时申请60/452,460中公开的二苯基乙烯化合物，其内容全文纳入本文作为参考。在此提到的各个专利和专利申请的内容被纳入本文作为参考。
其它的选择性细胞因子抑制药属于合成的化学化合物，其典型的例子包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具体的选择性细胞因子抑制药属于美国专利5,698,579、5,877,200、6,075,041和6,200,987以及WO 95/01348中公开的非多肽环亚胺类，这些专利分别被纳入本文作为参考。代表性的环亚胺包括具有下式的化合物 其中n的值为1，2，或3；R5是未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素；R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或 R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
这一类的具体化合物包括但不限于3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它代表性的环亚胺包括具有下式的化合物 其中Z是 或R4-式中R1是以下基团的二价残基(i)3，4-吡啶，(ii)吡咯烷，(iii)咪唑，(iv)萘，(v)噻吩，或(vi)未取代的或被苯基或取代的苯基取代的含有2-6个碳原子的直链或支链烷烃，所述苯基取代基是硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，其中，所述残基的二价键在碳原子的邻位环上；R2是-CO-或-SO2-；R3是(i)被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(ii)吡啶基，(iii)吡咯基，(iv)咪唑基，(iv)萘基，(vi)噻吩基，(vii)喹啉基，(viii)呋喃基或(ix)吲哚基；R4是丙氨酰基、精氨酰基、甘氨酰基、苯基甘氨酰基、组氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、脯氨酰基、肌氨酰基、丝氨酰基、高丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯磺酰基、甲基苯磺酰基或苯氨羰基；和n的值为1、2或3。其它代表性的环亚胺包括具有下式的化合物 式中，R5是(i)未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，所述二价键在碳原子的邻位环上；R6是-CO-、-CH2-或-SO2-；R7是(i)氢，如果R6是-SO2-，(ii)含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，或卤素，(v)1-10个碳原子的烷基，(vi)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(vii)萘基，(viii)苄氧基，或(ix)咪唑-4-基甲基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或 n的值为0、1、2或3；R8’是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的亚胺包括具有下式的化合物 式中，R7是(i)含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(ii)吡啶基，(iii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(iv)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(v)萘基，(vi)苄氧基，或(vii)咪唑-4-基甲基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基、-O-CH2-吡啶基、-O-苄基，或 式中，n的值为0、1、2或3；R8’是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、苄基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-4个碳原子的烷基或苯基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括WO 99/06041和美国专利6,214,857中公开的亚氨基和氨基取代的烷酰异羟肟酸，各专利被纳入本文作为参考。这种化合物的例子包括但不限于 式中，R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧(indanyloxy)和卤素；R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；R4’是氢或1-6个碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和n的值为0、1或2；和含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
用于本发明的其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-苯二酰亚氨基)丙酰胺；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺；3-(4-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；3-(3-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；和N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺。
用于本发明的其它选择性细胞因子抑制药包括在苯基上用氧代异吲啶(oxoisoindine)基取代的苯乙基砜。这种化合物的例子包括但不限于美国专利6,020,358中公开的那些，该专利被纳入本文作为参考，其中包括 式中，用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意两个与相邻的碳原子以及所述亚苯基环一起形成亚萘基；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或最多18个碳原子的环烷氧基；R7是羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R8’和R9’各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
应理解，为方便起见，将上述化合物定义为苯乙基砜，当R7是NR8’R9’时其中包括磺胺。
这种化合物的具体组是，其中Y是C＝O或CH2的化合物。
这种化合物的另一种具体组是，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地为是氢或甲基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COCH3的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NH2，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NHCOCH3，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-N(CH3)2，其余的是氢的化合物。
这种化合物的再一个具体组是，其中R1、R2、R3和R4之一是甲基，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是氟，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R5和R6各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或环己氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是单环烷氧基、多环烷氧基和苯并环烷氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是乙氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是甲基，乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是甲基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
其它选择性细胞因子抑制药包括2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中公开的氟烷氧基-取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；Z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；R1和R2各自独立地为-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-环烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-环烷基)，且R1和R2中至少有一个是CHF2；R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、苄基、取代的苯基或取代的苄基；R4和R5各自独立地为-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-苄基或-芳基；X1、X2、X3和X4各自独立地为-H、-卤素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的两个可以结合形成环烷基或杂环烷基环(例如，X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或X1和X4可以形成3、4、5、6或7元环，所述环可以是芳环，从而与异吲哚基环形成二环系统)；和R7和R8各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、苄基或芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它选择性细胞因子抑制药包括以下文献中公开的对映异构体纯的化合物2003年3月19日提交的美国专利申请10/392,195；2003年3月20日提交国际专利申请PCT/US03/08737和PCT/US03/08738；2003年1月7日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/438,450和60/438,448；2003年3月5日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/452,460；和2003年11月17日提交的美国专利申请10/715,184，所有文献被纳入本文作为参考。优选的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的对映异构体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映异构体。
用于本发明的优选的选择性细胞因子抑制药是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，它们可从Celgene公司(Warren，NJ.)购得。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的化学结构如下 其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281以及WO 97/08143和WO97/23457中公开的环烷基酰胺和环烷基腈，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
式中R1和R2之一是R3-X-，另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；R3是单环烷基、二环烷基或最多18个碳原子的苯并环烷基；X是碳碳键、-CH2-或-O-；R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4-10个碳原子的未取代的或被1-3个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基，低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COZ、-C≡N、-OR8、低级烷基或芳基；Z是-NH2、-OH、-NHR、-R9或-OR9；
R8是氢或低级烷基；R9是低级烷基或苄基；和n的值为0、1、2或3。
其它实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；R3是最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基；X是-CH2-或-O-；R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的4-10个碳原子的邻位二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基；(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素二取代的亚乙烯基；(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或苄基；和，n的值为0、1、2或3。
其它实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一个氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、HF2CO，F3CO或R3-X-；R3是单环烷基、二环烷基、最多18个碳原子的苯并环烷基、四氢吡喃或四氢呋喃；X是碳碳键、-CH2-、-O-或-N＝；R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4-10个碳原子的未取代的或被一个或多个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基，低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COX、-C＝N、-OR8、1-5个碳原子的烷基、或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或苄基；和，n的值为0、1、2或3。
其它代表性的化合物具有下式 式中Y是-C＝N或CO(CH2)mCH3，m是0、1、2或3；R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iv)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；R7是(i)含有1-12个碳原子的直链或支链烷基；(ii)含有1-12个碳原子的环或二环烷基；(iii)吡啶基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的环或二环烷基)，或卤素；(v)被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(vi)萘基；或(vii)苄氧基；和n的值为0、1、2或3。
其它实施方案中，具体的选择性细胞因子抑制药具有下式
式中R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素二取代的亚乙烯基；或(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；R7是(i)含有4-12个碳原子的环或二环烷基；(ii)吡啶基；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的环或二环烷基)，或卤素；(iv)被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(v)萘基；或(vi)苄氧基；和Y是COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基、或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或苄基；和n的值为0、1、2或3。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中Ar是(i)直链、支链或环状的未取代的1-12个碳原子的烷基；(ii)直链、支链或环状的取代的1-12个碳原子的烷基；(iii)苯基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(v)杂环；或(vi)被一个或多个取代基取代的杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；
R是-H、1-10个碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2COZ，其中Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基或NHR1，其中R1是H或1-10个碳原子的烷基；和Y是i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯环或杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，或ii)萘基。该化合物的具体的例子具有下式 式中Ar是3，4-二取代的苯基，其中各取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基、氨基或1-10个碳原子的烷基氨基；和Y是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、和卤素，或(ii)萘基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,703,098中公开的亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
式中R1是(i)直链、支链或环状的未取代的1-12个碳原子的烷基；(ii)直链、支链或环状的取代的1-12个碳原子的烷基；(iii)苯基；或(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的环烷基、5-12个碳原子的二环烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-10个碳原子的环烷氧基、5-12个碳原子的二环烷氧基、和卤素；R2是氢、1-8个碳原子的烷基、苄基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；R3是(i)亚乙基，(ii)亚乙烯基，(iii)3-10个碳原子的支链亚烷基，(iv)3-10个碳原子的支链亚烯基，(v)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(vi)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(vii)未取代的或被一个或多个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基；R4是-CX-、-CH2-或-CH2CX-；X是O是S；和n是0、1、2或3。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中R1是-CH2-、-CH2CO-或-CO-；R2和R3一起构成(i)未取代的或被1-10个碳原子的烷基或苯基取代的亚乙基，(ii)被两个取代基取代的亚乙烯基，所述取代基各自独立地选自1-10个碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、未取代的或被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、冰片基、苯基或卤素；R4是(i)4-8个碳原子的未取代的直链或支链烷基；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的环烷基或二环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代的氨基，1-10个碳原子的支链、直链或环状烷基，1-10个碳原子的烷氧基，苯基或卤素；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，3-10个碳原子的环烷基或二环烷基、3-10个碳原子的环烷氧基或二环烷氧基、苯基或卤素；(iv)未取代的或被一个或多个取代基取代的吡啶或吡咯烷，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；和，R5是-COX、-CN、-CH2COX、1-5个碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，其中，X是NH2、OH、NHR或OR6，其中，R是低级烷基；和其中，R6是烷基或苄基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利6,429,221中公开的取代的亚胺(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
式中R1是(i)1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基；(ii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的直链或支链烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(iii)苄基或被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；或(iv)-Y-Ph，其中Y是1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，Ph是苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；R2是-H、1-10个碳原子的支链或直链烷基、苯基、吡啶基、杂环、-CH2-芳基或-CH2-杂环；R3是i)亚乙基，ii)亚乙烯基；iii)3-10个碳原子的支链亚烷基；iv)3-10个碳原子的支链亚烯基；v)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素，vi)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；或vii)未取代的或被1-2个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；和，R4是-CX或-CH2-；X是O或S。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；X是氢或1-4个碳原子的烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意两个以及所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基、或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12；其中，R14和R15各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基；和其中，R11和R12各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基；和含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
该化合物的具体的例子具有下式
式中用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；X是氢或1-4个碳原子的烷基；(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或者(ii)相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意两个以及所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；(i)R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者(ii)R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，其中，R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12或CH2NR14R15，其中，R11和R12各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，R14和R15各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基；或者(iii)R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基、或卤素；R3是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的环烷基、最多10个碳原子的烷氧基、最多10个碳原子的环烷氧基、最多10个碳原子的亚烷基甲基、最多10个碳原子的环亚烷基甲基、苯基或亚甲二氧基；(ii)吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5一起形成碳碳键；Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。该化合物的具体的例子具有下式 式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；R3是未取代的或被一个或多个取代基取代的吡咯烷、咪唑或噻吩，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或苯基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5一起形成碳碳键；Y是-COZ、-C＝N或1-5个碳原子的低级烷基；Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。
特别优选的腈是具有下式的化合物 式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基；R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基，低级烷氧基或卤素；和R3是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、烷氧基或1-10个碳原子的环烷氧基；或(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基。
特别优选的腈具有下式 其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于WO 01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基团以及在4-位和/或5-位用含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
并包括其药学上可接受的盐和立体异构体，式中X和X’之一是＝C＝O或＝SO2，X和X’中的另一个是＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O；n是1、2或3；R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷氧基或(C3-C18)环烷基-甲氧基；R3是SO2-Y、COZ、CN或(C1-C6)羟基烷基，其中Y是(C1-C6)烷基、苄基或苯基；Z是-NR6R7、(C1-C6)烷基、苄基或苯基；R6是H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基、苄基或苯基，它们各自任选地被卤素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；R7是H或(C1-C4)烷基；R4和R5一起形成-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中R8是CH2、O、NH、CH＝CH、CH＝N或N＝CH；或R4和R5中的一个是H，R4和R5中的另一个是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或式(A)的结构，
式中Z是0或1；R9是H；(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基或(C4-C6)环烷酰基，任选被卤素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；苯基；苄基；苯甲酰基；(C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨甲酰基；被(C1-C4)烷基取代的N-取代的氨甲酰基；或甲磺酰基；和R10是H、(C1-C4)烷基、甲磺酰基或(C3-C5)烷氧基烷基羰基；或R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或(C1-C2)亚烷基，任选被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；或R4和R5都是具有式(A)的结构。
在一实施方案中，当(i)R3是-SO2-Y、-COZ或-CN，且(ii)R4或R5之一是氢时，Z不是0。在其它实施方案中，R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、或被氨基取代的(C1-C2)亚烷基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基。在其它实施方案中，R4和R5都是式(A)的结构。
具体的化合物具有下式
及其对映异构体。其它具体的化合物具有下式
进一步的例子包括但不限于2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基异吲哚啉-1，3-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]氢-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮、环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲氧基氨甲酰、4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基异吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚-4-基}乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、环戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺、N-2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺、N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、环丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、(3R)-3-[7-(乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-[7-(环丙基羰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-[7-(2-氯乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、3-(1，3-二氧代-4-吡咯基异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、4-[二(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟戊基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[二(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于WO 01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
式中用*表示的碳原子构成手性中心，R4是氢或-(C＝O)-R12，R1和R12各自独立地为1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基，或CHR*(CH2)nNR*R0，式中，R*和R0各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，和n＝0、1或2；R5是C＝O、CH2、CH2-CO-或SO2；R6和R7各自独立地为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷氧基，卤素、最多18个碳原子的二环烷基、最多18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧、2-茚满基氧、C4-C8-环亚烷基甲基或C3-C10-亚烷基甲基；R8、R9、R10和R11各自独立地为(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、卤素，或者(ii)R8、R9、R10和R11中的一个是含有低级烷基的酰胺基，R8、R9、R10和R11中其余的是氢，或者(iii)氢，如果R8和R9一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(iv)氢，如果R10和R11一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(v)氢，如果R9和R10一起为苯并。
具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于2004年3月12日提交的美国专利申请10/798,317中公开的7-氨基-异吲哚基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是H；Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH，(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)或CH2NSO2(C1-4-烷基)；R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4是H；
R5是-OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6-环烷基、苯基、苄基或芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药；或下式 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是卤素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3；Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3，C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH，(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)-二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；W是-C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4和R5独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；R7和R8各自独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基、芳基，或者可以和它们连接的碳原子一起形成3-7元杂环烷基环或杂芳环；R9是C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4烷基)-杂环基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。其它实施方案中，W是 在另一个实施方案中，代表性化合物结构式如下 式中R1、R2和R3独立地为H或C1-8-烷基，前提是R1、R2和R3中至少有一个不是H；
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于2003年3月12日提交的美国临时申请60/454,149及其于2004年3月12日由Man等提交的题为“N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途(N-alkyl-hydroxamicacid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses)”的美国专利序列号待定的美国非临时申请中公开的N烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；R1和R2独立地为C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、环烷基或(C1-8-烷基)环烷基；Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；Z2是H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4独立地为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环；R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基；R6和R7独立地为H或C1-6-烷基；R8和R9各自独立地为H、C1-9烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉代或C3-7-杂环烷基；和或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931中公开的二苯基亚乙基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，式中R1是-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；R4是-H、-NO2，氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；R5是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烯基；X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩或取代或未取代的环烷基；R9每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基；和R10每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基。在其它实施方案中，代表性的化合物具有下式 及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，式中R1和R2独立地为-H、-CN、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环；Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R3和Ra或和R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R4是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R7是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R8是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R8和Rc或和R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R9每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基或取代或未取代的环烷基；R10每次出现时独立地为或取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低级羟烷基，或者R10与它连接的氮一起形成取代或未取代的杂环，或者当合适时R10是-H；和R16和R17每次出现时独立地为-H或卤素。
本发明的化合物可通过商业购得或按照本说明书公开专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
除非另有说明，本发明所使用的术语″药学上可接受的盐″包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药物学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的选择性细胞因子抑制药的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的选择性细胞因子抑制药的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
本发明的各种选择性细胞因子抑制药含有一个或多个手性中心，并且可以存在对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物。本发明包括使用这种化合物的立体化学纯的形式，以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的本发明特定选择性细胞因子抑制药的对映异构体的混合物。在此公开的特定化合物的纯(R)或(S)对映异构体在使用时可以基本上不含其它对映异构体。
除非另外指明，本发明所使用的术语“立体异构体纯的”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不合有该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体；最优选包括大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，本发明所使用的术语″富含某种立体异构体的″表示一种组合物含有大于约60重量％的化合物的一种立体异构体，优选大于约70重量％、更优选大于约80重量％的化合物的一种立体异构体。
除非另有说明，本发明所使用的术语″对映体纯的″表示具有一个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物。类似地，术语″富含某种对映异构体的″表示具有一个手性中心的化合物立体异构体富集的组合物。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。
4.2第二活性试剂第二活性试剂可以与选择性细胞因子抑制药一起用于本发明的方法和组合物中。在优选的实施方案中，所述第二活性试剂能够抑制或缓减黄斑损伤病症，提供抗血管生成或抗炎症作用，或确保患者舒适。
第二活性试剂的实例包括但不限于甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素，植物性雌激素、抗炎性化合物、抗血管生成化合物、已知用于抑制或缓减黄斑变性症状的其它治疗试剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、前药和药物活性代谢物。在某些实施方案中，第二活性试剂是维替泊芬、purlytin、血管稳定类固醇、rhuFab、干扰素-2α或己酮可可碱。
光敏剂的实例包括但不限于维替泊芬、初卟啉锡(tin etiopurpurin)和莫特沙芬镥。维替泊芬可用于治疗湿性黄斑变性。Cour，M.等人，DrugsAging 19101-133(2002)。维替泊芬是可以通过注射给药的血管阻断性光反应性染料。
黄嘌呤衍生物的实例包括但不限于己酮可可碱。
抗-VEGF抗体的实例包括但不限于rhuFab。
甾族化合物的实例包括但不限于9-氟-11，21-二羟基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
前列腺素F2a衍生物的实例包括但不限于拉坦前列素(参见美国专利号6,225,348，其全文在此引入本文作为参考)。
抗生素的实例包括但不限于四环素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大环内酯类药物和甲硝唑(参见美国专利号6,218,369和6,015,803，其全文在此引入本文作为参考)。
植物性雌激素的实例包括但不限于染料木素、染料木甙、6’-O-Mal染料木甙、6’-O-Ac染料木甙、大豆黄素、大豆苷、6’-O-Mal大豆苷、6’-O-Ac大豆苷、黄豆黄素、黄豆苷、6’-O-Mal黄豆苷、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素及其混合物(参见美国专利号6,001,368，其全文在此引入本文作为参考)。
抗炎性试剂的实例包括但不限于曲安奈德(triamcinolone acetomide)和地塞米松(参见美国专利5,770,589，其全文引入本文以供参考)。
抗血管生成化合物的实例包括但不限于沙利度胺和免疫调节化合物(IMiDsTM，Celgene Corp，N.J.)。
干扰素的实例包括但不限于干扰素-2α。
在另一个实施方案中，第二活性试剂是谷胱甘肽(参见美国专利5,632,984，其全文引入本文以供参考)。
生长激素的实例包括但不限于基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)和转化生长因子b(TGF-b)。
神经营养因子的实例包括但不限于源自脑的神经营养因子(BDNF)。
新血管形成调节剂的实例包括但不限于2型纤溶酶原活化因子(PAI-2)。
可用于治疗黄斑变性的其它药物包括但不限于EYEl01(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)，Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)。
4.3治疗和预防方法本发明包括预防、治疗和/或控制各种类型黄斑变性的方法。
除非另有指明，本文使用的术语“预防黄斑变性”、“治疗黄斑变性”和“控制黄斑变性”包括但不限于抑制或减轻与黄斑变性有关的一种或多种症状的严重性。与黄斑变性有关的症状包括但不限于基底中玻璃疣圆形的带白色浅黄色斑点、黄斑下盘状疤痕组织、脉络膜新生血管、视网膜色素上皮细胞脱离、视网膜色素上皮细胞萎缩、来源于脉络膜(就位于视网膜下方的富含血管的组织层)的异常血管、视力模糊或视觉区扭曲、中枢盲点、色素异常、布鲁赫膜内部的细小颗粒状物质的连续层以及布鲁赫膜变厚和其渗透性降低。
除非另有指明，本文使用的术语“治疗黄斑变性”是指在黄斑变性症状发作后施用本发明的化合物或其它活性试剂，而“预防”是指在症状发作前给药，特别是对有黄斑变性危险的患者给药。有黄斑变性危险的患者的实例包括但不限于年龄在60岁以上的老年人，以及患有疾病例如但不限于糖尿病和麻风病(例如ENL)的患者。具有黄斑变性家族史的患者也是预防方案的优选候选者。除非另有指明，本文使用的术语“控制黄斑变性”包括预防已经患有黄斑变性的患者中黄斑变性的复发，和/或延长已经患黄斑变性的患者保持在缓解状态的时间。
本发明包括治疗、预防和控制患有各阶段和各特定类型的疾病的患者的黄斑变性以及相关综合症的方法，所说的疾病包括但不限于湿性黄斑变性、干性黄斑变性、年龄相关性黄斑病(ARM)、脉络膜新生血管(CNVM)、视网膜色素上皮细胞脱离(PED)和视网膜色素上皮细胞(RPE)萎缩。本发明还包括对之前已经进行过黄斑变性治疗但是对标准药物治疗和基于非药物的黄斑变性治疗没有响应的患者，以及之前没有进行过黄斑变性治疗的患者进行治疗的方法。因为患有黄斑变性的患者可能具有不同的临床表现和不同的临床结果，所以根据它/她的预后，给予患者的治疗可以不同。普通临床医师将能在不进行过度实验的情况下容易地确定可有效治疗各患者的特定第二试剂和治疗方法。
本发明方法包括给患有或可能患有黄斑变性的患者施用一种或多种选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药的推荐日剂量为约1mg-约10,000mg/天，每天一次性给予或优选地在一天内以分开剂量给予。更具体来说，该日剂量以等份分开剂量每天2次给予。具体的日剂量为约1mg-约5,000mg/天，约10mg-约2,500mg/天，约100mg-约800mg/天，约100mg-约1,200mg/天或约25mg-约2,500mg/天。在控制患者时，根据患者的全身反应，治疗应当从较低剂量开始，大概为每天约1mg-约2,500mg，如果需要的话增加至每天约200mg-约5,000mg，以单一剂量或分开剂量给予。在一具体的实施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺以每天约400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的剂量分两次给药。治疗持续约2-约20周，约4-约16周，约8-约12周，直至实现所需的疗效，或长期进行以维持所需疗效。
4.3.1与第二活性试剂进行联合治疗本发明的特定方法包括联合施用选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂或活性组分。本文公开了选择性细胞因子抑制药的实例(参见例如4.1节)；本文也公开了第二活性试剂的实例(参见例如4.2节)。
选择性细胞因子抑制药与任选的第二活性试剂的给药可以通过相同或不同的给药途径同时进行或相继进行。用于特定活性试剂的特定给药途径的适宜性将取决于活性试剂本身(例如其是否可以口服给药而在进入到血液之前不分解)和被治疗的疾病。选择性细胞因子抑制药的一种优选给药途径是口服或眼用。本发明第二活性试剂或组分的优选给药途径对于本领域技术人员而言是已知的，参见例如，Physicians’DeskReference(第57版，2003)。
在一个实施方案中，第二种活性试剂是通过口服、静脉内、肌内内、皮下、粘膜、局部或透皮途径给药，每天以约1-约2,500mg，约1mg-约2,000mg，约10mg-约1,500mg，约50mg-约1,000mg，约100mg-约750mg，或约250mg-约500mg的量给药一次或两次。
在另一个实施方案中，第二活性试剂是每周、每月、每两个月或每年给药。其它活性试剂的具体剂量可取决于所用的具体活性试剂、所治疗或预防的黄斑变性类型、黄斑变性的严重性和阶段以及对患者联合施用的选择性细胞因子抑制药和任何任选的其它活性试剂的量。在特定的实施方案中，第二活性试剂是甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物或其组合。
4.3.2施用手术干预本发明包括治疗、预防和/或控制黄斑变性的方法，所述方法包括结合手术干预(例如在手术干预之前、期间或之后)，施用选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。手术干预的实例包括但不限于光或激光治疗、放疗、视网膜色素上皮细胞移植和中央窝易位。
与手术干预的联合使用提供了独特治疗方案，其可在某些患者中产生出乎意料的效果。不受理论的限制，相信所述选择性细胞因子抑制药在与手术干预同时施用时可提供叠加或协同效果。
在一个具体的实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给有此需要的患者联合施用有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和光或激光治疗。光或激光治疗的实例包括但不限于激光光凝术疗法或光动力学疗法。
选择性细胞因子抑制药可以与手术干预同时或相继进行。在一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药在光或激光治疗之前施用。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药在光或激光治疗之后施用。在一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药在光或激光治疗期间施用。本发明化合物可以在激光手术之前至少4周；之前2周；之前1周；正好在激光手术之前，或者在手术时或在刚进行手术后，施用所述化合物进行总共约12-16周的治疗。
4.3.3周期性治疗在某些实施方案中，预防或治疗试剂对患者周期性给药。周期性治疗包括施用一段时间的第一试剂，然后施用一段时间的该试剂和/或第二试剂，并重复该顺序给药。周期性治疗可降低对一种或多种治疗试剂形成的耐药性，避免或减轻一种治疗的副作用，和/或提高治疗的效力。
在一个具体的实施方案中，预防或治疗性试剂以约6个月的周期给药，每天给药约1或2次。一个周期可包括施用治疗或预防剂和至少1或3周的停药期。施用周期的数量可以为约1-约12个周期，约2-约10个周期，或约2-约8个周期。
4.4药物组合物和单一单位剂型药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明药物组合物和剂型包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种另外的活性试剂。因此，本发明的药物组合物和剂型包含本文所公开的活性试剂(例如选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂)。本文公开了任选的其它活性试剂(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适于通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内内或动脉内)、局部(例如滴眼剂)、经眼、透皮或经皮向患者给药。剂型的实例包括但不限于片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；滴眼剂；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者肠胃外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般根据其应用而变化。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性试剂。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有更少量的一种或多种活性试剂。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的途径。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性试剂、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性试剂、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性试剂的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。因为水会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，JensT.Carstensen，《药物稳定性原则和实践》(Drug StabilityPrinciples &Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性试剂的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分的类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于给药途径。然而，本发明的典型剂型含有约1-约10,000mg选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型含有约1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在一个具体的实施方案中，优选的剂型含有约400mg、800mg或1,200mg3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的剂型含有约1-约2,500mg、约1mg-约2,000mg、约10mg-约1,500mg、约50mg-约1,000mg、约100mg-约750mg或约250mg-约500mg第二活性试剂。当然，第二活性试剂的具体量将取决于所用的具体活性试剂、所治疗或控制的黄斑变性类型以及免疫调节性化合物和任何任选的同时给予患者的额外试剂的量。
4.4.1口服剂型适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性试剂，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性试剂与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和胶囊形片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准的水或非水化技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得将活性试剂与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性试剂来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性试剂的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药的物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
优选的固体口服剂型包含选择性细胞因子抑制药、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2缓释剂型本发明活性试剂可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分别引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性试剂。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性试剂一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和胶囊形片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标提高药物疗果以超过其非受释产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性试剂)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性试剂的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3胃肠外剂型肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于玻璃体内、皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性试剂的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可使用环状糊精及其衍生物来提高选择性细胞因子抑制药及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，其引入本文作为参考。
4.4.4局部和经粘膜给药剂型本发明的局部和经粘膜给药剂型包括但不限于滴眼剂、喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于制备本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性试剂的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性试剂的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性试剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性试剂的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5试剂盒本发明的活性试剂一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程。
本发明的典型试剂盒包含由选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或包合物组成的剂型。本发明的试剂盒还可以包含一种或多种其它活性试剂或其组合。本文公开了该其它活性试剂的实例(参见例如4.2节)。
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性试剂的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。本发明的试剂盒还可以包含用于检测或诊断黄斑变性的Amsler方格表。
本发明的试剂盒还可以包含能够用于施用一种或多种活性试剂的药学上可接受的载体。例如，如果活性试剂是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性试剂可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于USP注射用水；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水化载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例以下实施例是为了举例说明本发明。而不是限制本发明的范围。
5.1体外药理学试验选择性细胞因子抑制药的生物作用之一是减少TNF-α的合成。特定选择性细胞因子抑制药促进TNF-αmRNA的降解。TNF-α可在黄斑变性中有病理学作用。
在具体的实施方案中，体外试验测定了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学性质。试验检测了该化合物对不同细胞因子的生成的影响。体外研究了该化合物对人PBMC和全血在LPS-刺激后生成TNF-α的抑制作用。体外试验表明，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学活性比沙利度胺强5-50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学作用可能来源于其对炎性细胞因子生成的抑制作用。
5.2在黄斑变性患者中的临床试验将本发明的选择性细胞因子抑制药以约20mg/天-约1,200mg/天的剂量向黄斑变性患者给药。在一具体实施方案中，用四十名黄斑变性患者分成两组来进行临床试验。第一组接受常规治疗，用维替泊芬通过光动力学疗法来闭合渗漏的脉络膜血管(这种疾病的特征)(Ophthalmol.1999 1171329-1345)。第二组接受相同的常规治疗，使用维替泊芬，用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮作为辅剂以约20mg/天的剂量治疗20周。
在接受(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮的组中，新血管级联得到完全阻止，从而无限延长了所述光动力学疗法的效果。然而，不使用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮的第一组在治疗几周后，所除去的血管出现渐进性再灌注，伴随发生渐近性视力丧失，这需要重复进行所述光动力学疗法。
在另一优选的实施方案中，(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮以约1mg/天-约200mg/天，优选约10mg/天-约50mg/天或更高的剂量给药，通常每两天给予约1.5-2.5倍的该日剂量。所述辅助疗法可应用于用来治疗或预防黄斑变性的其它类型的常规疗法，包括但不限于手术干预，包括激光光凝术。
本文所描述的本发明的实施方案仅是阐述本发明的范围。本文引用了多篇参考文献，其全部内容均引入本文作为参考。
权利要求
1.治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物或立体异构体。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括给患者施用治疗或预防有效量的第二活性试剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是沙利度胺、维替泊芬、puflytin、血管稳定类固醇、rhuFab、干扰素-2α或己酮可可碱，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗血管生成化合物是沙利度胺。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述黄斑变性是湿性黄斑变性、干性黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、年龄相关性黄斑病、脉络膜新生血管、视网膜色素上皮细胞脱离、视网膜色素上皮细胞萎缩、贝斯特氏病(Best’s disease)、卵黄状黄斑变性(vitelliform)、斯塔加特氏病(Stargardt’s disease)、青少年黄斑营养不良、眼底黄色斑点症、贝尔氏病(Behr’s disease)、Sofsby’s病、Doyne’s病、蜂窝状萎缩或黄斑损害性病症。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是立体异构体纯的。
8.治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
9.如权利要求8所述的方法，其中3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺是对映体纯的。
10.治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基-酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
11.如权利要求10所述的方法，其中环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-酰胺是对映体纯的。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是式(I)的化合物 其中n的值为1，2，或3；R5是未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素；R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或 R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是对映体纯的。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是式(II)的化合物 式中，R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧和卤素；R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；R4’是氢或1-6个碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和n的值为0、1或2。
15.如权利要求14的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是对映体纯的。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是式(III)的化合物 式中，用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意两个与相邻的碳原子以及所述亚苯基环一起形成亚萘基；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或最多18个碳原子的环烷氧基；R7是羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R8’和R9’各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是对映体纯的。
18.治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括在用于减轻或防止患者中的黄斑变性症状的手术干预之前、期间或之后给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述手术干预是光治疗、激光治疗、放疗、视网膜色素上皮细胞移植或中央窝易位。
20.包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和能够减轻或防止黄斑变性症状的第二活性试剂的药物组合物。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二活性试剂是甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物。
22.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二活性试剂是沙利度胺、维替泊芬、purlytin、血管稳定类固醇、rhuhb、干扰素-2α或己酮可可碱、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
全文摘要
本发明公开了治疗、预防和/或控制黄斑变性的方法。具体的实施方案包括单独施用或者与第二活性试剂和/或手术联合施用选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。
文档编号A61K38/27GK1901909SQ200480039431
公开日2007年1月24日 申请日期2004年4月28日 优先权日2003年10月30日
发明者杰罗米·B·杰奥迪斯 申请人:细胞基因公司