专利名称：高纯度坎地沙坦酯的制备的制作方法
相关申请该申请要求2004年5月5日递交的U.S.临时申请No.60/568,649的权益。
本发明的领域本发明涉及基本上纯的坎地沙坦酯。
本发明的背景坎地沙坦是一种有效力的，长效，选择性AT1子型血管紧张素II受体拮抗剂。坎地沙坦满足高效力的要求但在口服给药时身体吸收不好。为了克服吸收差，开发出前药坎地沙坦酯。在胃肠道吸收过程中，坎地沙坦酯快速和完全地被水解成坎地沙坦。坎地沙坦的化学名称是2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。坎地沙坦酯的化学名称是(±)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基[甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸盐。坎地沙坦酯是白色至黄白色粉末和在水和在甲醇中几乎不溶。尽管坎地沙坦酯在分子的酯部分中包含非对称中心，但它作为外消旋混合物销售。
血管紧张素II由血管紧张素I在血管紧张素-转化酶(ACE，激肽酶II)所催化的反应中形成。血管紧张素II是肾素-血管紧张素体系的基本增压剂，其作用包括血管狭窄，刺激醛甾酮的合成和释放，心脏刺激，和钠的肾再吸收。血管紧张素II帮助保持恒定的血压，尽管人的水合态，钠摄入和其它生理变量发生波动。血管紧张素II还发挥调节作用如抑制肾的钠分泌，抑制去甲麻黄碱再摄取，和刺激醛甾酮生物合成。坎地沙坦通过选择性地阻断血管紧张素II至许多组织，如血管平滑肌和肾上腺中的AT1受体上的结合而阻断血管紧张素II的血管收缩药和醛甾酮分泌作用。通过抑制血管紧张素II结合至AT1受体上，坎地沙坦使以AT1受体为媒介的血管狭窄中断。血管紧张素II对血管狭窄的阻断已被发现对患高血压的病人有益。美国食品与药物管理局已经认可坎地沙坦单独或与其它抗高血压药剂相结合用于治疗高血压。
在U.S.专利No.5,196,444，工作实施例7中，1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸盐这样形成将2-乙氧基-1-[[2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸在DMF中与碳酸1-碘乙基环己基酯反应形成三苯甲基坎地沙坦酯和用甲醇氢氯酸去保护以形成在柱色谱之后47％产率的坎地沙坦酯。
U.S.专利No.5,578,733公开，使用无机酸在基本上无水条件下将三苯甲基坎地沙坦酯去保护，水基本上不参与反应。坎地沙坦酯的纯化包括在坎地沙坦酯结晶之前使用溶剂如乙酸乙酯，乙醇，丙酮，和己烷进行的各种萃取步骤。
已有技术步骤的复杂性和/或高成本产生一种对提供纯坎地沙坦酯的新方法的需求。本发明提供一种解决已有技术所出现的问题的方案。
本发明的综述本发明包括具有低于约0.2％HPLC百分面积的总杂质的基本上纯坎地沙坦酯。本发明还包括具有低于约0.1％HPLC百分面积的去乙基坎地沙坦，优选具有低于约0.02％HPLC百分面积的坎地沙坦酯。
本发明的一个实施方案包括用于得到基本上纯坎地沙坦酯的方法，包括提供三苯甲基坎地沙坦酯；通过将三苯甲基坎地沙坦酯在水和甲醇的混合物中加热回流以得到坎地沙坦酯的残余物而将三苯甲基坎地沙坦酯去保护；将坎地沙坦酯的残余物使用甲醇和甲苯结晶；和将结晶坎地沙坦酯在甲醇中重结晶以得到基本上纯坎地沙坦酯。视需要，该工艺可进一步包括，干燥基本上纯坎地沙坦酯。
该工艺可得到具有低于约0.1％HPLC百分面积的去乙基坎地沙坦，和优选具有低于约0.02％HPLC百分面积的去乙基坎地沙坦的基本上纯坎地沙坦酯。另外，工艺可得到具有低于约0.2％HPLC百分面积的总杂质的基本上纯坎地沙坦酯。
本发明的另一实施方案包括包含本发明基本上纯坎地沙坦酯和药物可接受载体的药物组合物。
本发明的详细描述本发明包括基本上纯坎地沙坦酯。本发明包括具有低于约0.1％HPLC百分面积的去乙基坎地沙坦，和优选，具有低于约0.02％HPLC百分面积的去乙基坎地沙坦的坎地沙坦酯。本发明还包括具有低于约0.2％HPLC百分面积的总杂质的坎地沙坦酯。
本文所用的术语″基本上纯坎地沙坦酯″是指具有不大于约0.2％重量杂质的坎地沙坦酯。
优选，术语″基本上纯坎地沙坦酯″是指具有不大于0.1％重量去乙基CNS的坎地沙坦酯。更优选，术语″基本上纯坎地沙坦酯″是指具有不大于0.02％去乙基CNS的坎地沙坦酯。杂质去乙基CNS具有以下结构 本发明还包括用于得到基本上纯坎地沙坦酯的方法。该方法有利地得到一种一般没有杂质的基本上纯坎地沙坦酯。该方法包括，通过将三苯甲基坎地沙坦酯在水和甲醇的溶剂混合物中加热回流以得到坎地沙坦酯的残余物而将三苯甲基坎地沙坦酯去保护；将残余物从水和甲苯的混合物中结晶以得到结晶坎地沙坦酯；和将结晶坎地沙坦酯在第二溶剂体系中重结晶，得到基本上纯坎地沙坦酯。本文所用的术语″结晶″或″重结晶″可互换使用，与起始原料是否是坎地沙坦酯的残余物，坎地沙坦酯的固体，或其结晶形式无关。
通常，去保护步骤包含，将三苯甲基坎地沙坦酯在包含水和甲醇的去保护溶剂混合物中加热回流。视需要，去保护溶剂混合物进一步包含甲苯和/或甲酸。将三苯甲基坎地沙坦酯加热回流直至得到透明溶液。然后，溶剂通过蒸发得到去保护坎地沙坦酯的残余物而被去除。溶剂可在温度约30摄氏度至约70摄氏度下，优选在温度约50摄氏度下，和在约30mbar的减压下被去除。本文所用的术语″残基″是指得自去保护反应的产物。残余的坎地沙坦酯可以是固体形式或油形式。
在重结晶步骤过程中，坎地沙坦酯残余物溶解在最小量的甲醇和甲苯中；然后，将溶液慢慢冷却直至出现结晶坎地沙坦酯沉淀物。结晶可通过接种，浸蚀，冷却，或本领域普通技术人员通常已知的其它技术而引起。视需要，在结晶或重结晶步骤过程中，可将溶液搅拌。然后，将在第一结晶过程中得到的结晶坎地沙坦酯进行干燥。干燥步骤可通过加热结晶坎地沙坦酯，视需要在减压下进行，直至得到恒定重量。通常，干燥在温度约45摄氏度至约65摄氏度下，和优选在温度约50摄氏度至约60摄氏度下进行。如果存在，减压包括，但不限于，约30mbar。
一般，用于结晶的溶剂混合物包含以比率约20％甲醇/80％甲苯重量存在的甲醇和甲苯；优选，溶剂混合物的比率甲醇/甲苯是约10％甲醇/90％甲苯重量。更优选，甲醇与甲苯的重量比是约5％甲醇至95％甲苯重量。
结晶坎地沙坦酯的重结晶包括将结晶坎地沙坦酯在甲醇中溶解和重结晶以得到基本上纯坎地沙坦酯。视需要，在重结晶过程中，可将溶液搅拌。
视需要，该方法可进一步包括干燥步骤，其中在第二重结晶之后，将基本上纯坎地沙坦酯在合适温度下干燥合适的时间以得到恒定重量的基本上纯干坎地沙坦酯。一般，干燥温度应该足以去除非所需溶剂直至结晶坎地沙坦酯的重量不再波动。例如，干燥温度可以是约50摄氏度至65摄氏度，和优选，干燥温度是约50摄氏度。视需要，干燥步骤可在包括，但不限于，约8mbar的减压下进行。
将使用本发明方法得到的结晶坎地沙坦酯(CNS)与作为ATACAND得自AstraZeneca LP(Wilmington，Delaware)的市售坎地沙坦酯相比较。使用本发明方法制备的坎地沙坦酯，即，样品1和2(相应对应于实施例1和2)与市售坎地沙坦酯(样品4)相比具有较少杂质。结果是汇总在表1。杂质使用HPLC分析由每种杂质的相对停留时间(RRT)而度量。如表1所示，本发明的纯化样品包含低于市售样品(0.13％)的去乙基CNS(0.02％)。实际上，市售坎地沙坦酯具有6倍多的杂质和较少的坎地沙坦酯。
已根据某些优选实施方案对本发明进行描述，本领域熟练技术人员根据说明书容易得出其它实施方案。本发明根据以下实施例进一步明确，这些实施例详细描述了本发明的组合物的制备和去保护方法。本领域熟练技术人员显而易见，对材料和方法的许多改变可在不背离本发明范围的情况下进行。
实施例每种样品使用HPLC而分析以确定杂质和坎地沙坦酯的含量。所用的HPLC设定包括柱和填充物，Luna C18 4.6×250mm，5μm。洗脱剂由两种洗脱剂组成，第一洗脱剂与第二洗脱剂的比率为70％至30％。第一洗脱剂是在乙腈中的0.1％三氟乙酸和第二洗脱剂是在水中的0.1％三氟乙酸。检测器被设定为215nm，和流速被调节至1ml/min。
实施例1基本上纯坎地沙坦酯的合成将三苯甲基坎地沙坦酯(50.0g，58.62mmol)，水(2.64g，2.5eq)，和甲醇(500ml，10eq.体积)的悬浮液回流约16.5小时以得到透明溶液。溶剂通过在30mbar和40摄氏度下蒸发而去除以得到固体残余物(51.7g)。残余物在60摄氏度下溶解在甲苯/甲醇的混合物(95∶5w/w，125g)中，冷却至20-23摄氏度和搅拌约15h。出现沉淀物并通过过滤而收集，用甲苯/甲醇(95∶5w/w，25g)的冷(4摄氏度)混合物洗涤，和在50摄氏度和30mbar下干燥2小时，得到粗固体坎地沙坦酯(32.41g，90.5％)。
粗坎地沙坦酯(32.0g)在50摄氏度下溶解在甲醇(160g，5w)中，将溶液过滤和在20-25摄氏度下搅拌约15小时。将固体过滤掉，用甲醇(32g)洗涤，得到湿产物(25g)，然后在50摄氏度下干燥约1小时，得到21.1g白色固体(66％)。固体被确认为99.82％纯度(例如通过HPLC测定)的坎地沙坦酯。
实施例2基本上纯坎地沙坦酯的合成将三苯甲基坎地沙坦酯(30.0g，0.035mol)和甲酸(1.6g，0.035ml)在甲苯(180ml)，和甲醇(180ml)中的溶液回流。在约10h之后，将溶剂在60摄氏度和30mbar下蒸发。所得油状残余物溶解在甲苯/甲醇90∶10的混合物(w/w，73g)中，并将混合物在4摄氏度至7摄氏度下冷却约20小时。固体通过过滤而收集，用甲苯/甲醇90∶10混合物(w/w，15g)洗涤，和在60摄氏度和30mbar下干燥至恒定重量，得到坎地沙坦酯作为白色固体(16.88g，78.6％)。
粗坎地沙坦酯(5.0g)在19-22摄氏度下溶解在甲醇(25g)中以得到透明溶液。在约10min内开始形成沉淀物。将混合物在19-22摄氏度下搅拌约60小时。固体通过过滤而收集，用冷甲醇(2.5g)洗涤，和在50摄氏度和8mbar下干燥以得到恒定重量的坎地沙坦酯作为白色固体(4.20g，84.0％)，它是99.83％纯的(HPLC)。
实施例3U.S.专利No.5,578,733的再现三苯甲基坎地沙坦酯(4.0g)在20-25摄氏度下溶解在二氯甲烷(DCM，15.4g，11.6ml)中，加入甲醇(7.3g，9.2ml)并将溶液冷却至5摄氏度。然后，将HCl(气体，0.21g)在甲醇(1.9g，2.4ml)中的溶液在15分钟内滴加。将混合物在5摄氏度下搅拌约3.5小时(TLC-对照物)，和加入乙酸乙酯(7.6ml)和水(7.6ml)。将混合物的pH用碳酸氢钠的饱和水溶液调节至pH6.5，随后加入乙酸乙酯(4ml)和20％aq.氯化钠(4ml)。将水溶液分离和用乙酸乙酯(8ml)提取。将乙酸乙酯层合并和再分布在20％aq.氯化钠(4ml)和乙酸乙酯(4ml)中。将有机层分离和浓缩以得到残余物(4.4g)。
将乙醇(20ml)加入残余物中并将残余物蒸发至无水以得到半固体残余物。将乙醇(10ml)加入半固体残余物并将混合物搅拌以得到细悬浮液。将丙酮(8ml)加入悬浮液，将悬浮液在20-25摄氏度下搅拌约3小时和加入己烷(36ml)。将溶液在20-25摄氏度下搅拌约1小时并随后在4-8摄氏度下搅拌约2小时。
固体通过过滤而收集，用丙酮/己烷的冷混合物(1∶9 v/v，10ml)洗涤，和在30摄氏度和10mbar下干燥以得到恒定重量的坎地沙坦酯作为白色固体(0.94g，32％)，它是98.01％纯的(HPLC)(去乙基CNS杂质0.24％)。
权利要求
1.一种具有低于约0.1％HPLC百分面积的去乙基坎地沙坦的基本上纯坎地沙坦酯。
2.根据权利要求1的具有低于约0.02％HPLC百分面积的去乙基坎地沙坦的基本上纯坎地沙坦酯。
3.一种具有低于约0.2％HPLC百分面积的总杂质的基本上纯坎地沙坦酯。
4.一种用于得到基本上纯坎地沙坦酯的方法，包括提供三苯甲基坎地沙坦酯；通过将三苯甲基坎地沙坦酯在水和甲醇的混合物中加热回流以得到坎地沙坦酯的残余物而将三苯甲基坎地沙坦酯去保护；将坎地沙坦酯的残余物使用甲醇和甲苯结晶；和将结晶坎地沙坦酯在甲醇中重结晶以得到基本上纯坎地沙坦酯。
5.根据权利要求4的方法，进一步包括，干燥基本上纯坎地沙坦酯。
6.根据权利要求4的方法，其中基本上纯坎地沙坦酯具有低于约0.1％HPLC百分面积的去乙基坎地沙坦。
7.根据权利要求4的方法，其中基本上纯坎地沙坦酯具有低于约0.02％HPLC百分面积的去乙基坎地沙坦。
8.根据权利要求4的方法，其中基本上纯坎地沙坦酯具有低于约0.2％HPLC百分面积的总杂质。
9.通过任何一项权利要求4至8的方法制备的坎地沙坦酯。
10.一种包含任何一项权利要求1至3的坎地沙坦酯和药物可接受载体的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及通过将三苯甲基坎地沙坦酯去保护和将坎地沙坦酯结晶和/或重结晶而制备基本上纯坎地沙坦酯的方法。
文档编号A61K31/4178GK1953973SQ200480042944
公开日2007年4月25日 申请日期2004年10月15日 优先权日2004年5月5日
发明者M·Y·埃廷格尔, V·尼达姆-希尔德谢姆, B·费多泰夫, B·－Z·多里茨基 申请人:特瓦制药工业有限公司