专利名称：溶液型炎琥宁注射剂及其制备方法
1.技术领域 本发明涉及一种炎琥宁注射液，属于医药技术领域，本发明还涉及该药物的制备方法。
2.背景技术 炎琥宁是从天然植物穿心莲叶中提取的有效成分穿心莲内酯结构改造，经人工半合成所得的穿心莲内酯琥珀酸半酯(NAS)制成钾钠盐，具有高度生物活性。炎琥宁对腺病毒III型、流感病毒甲I型及甲III型、呼吸道合胞病毒等均有灭活作用，可抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，进而抑制病毒RNA/DNA的合成。体外抑菌试验显示其对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、大肠杆菌等均有抑制作用(宫德鸿.炎琥宁治疗小儿支气管肺炎疗效观察.现代中西医结合杂志.2004，13(6)767)。在国家药典委员会编，国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准第一册2002记载了炎琥宁化学名称14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐-水物。
其结构式 目前炎琥宁的药物制剂有冻干粉针。但冻干粉针的制备工艺复杂，生产时对环境要求也比较苛刻，而且制备设备比较昂贵。冻干粉针在临用前，要加灭菌注射用水溶解，临床应用极不方便。而且，在静脉注射时，还要用葡萄糖注射液或氯化钠注射液进行稀释后滴注，在稀释过程中容易使药物造成二次污染，不仅给使用带来安全隐患，还极容易造成稀释后的液体的渗透压与人体血液系统内的渗透压不一致的情况，妨碍治疗效果。
3.
发明内容
本发明的目的在于避免上述现有技术不足，提供一种生产工艺简单，临床应用时不用溶解直接注射的溶液型炎琥宁注射剂，本发明同时提供了不用稀释即可能够直接静脉注射使用的炎琥宁输液剂，同时，本发明还提供了这种溶液型炎琥宁注射剂的制备方法。本发明溶液型炎琥宁注射剂不但临床应用起来方便，而且，经试验证明，本发明稳定性特别好，疗效稳定。本发明的另一优点还在于提供了一种简单的炎琥宁制剂制备工艺。
本发明溶液型炎琥宁注射剂由下述工艺制备而成。
按下述配比取适量的水和炎琥宁炎琥宁20～40份 水1000～2000份上述份数为重量份。
按上述配比取适量水和炎琥宁，将炎琥宁加入到水中，充氮气10～20分钟，搅拌至炎琥宁完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为5.5～7.5，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，充氮气10～20分钟，灌封于安瓿中，105℃灭菌15～30分钟，即得。
上述制备方法中炎琥宁和水的最佳配比为炎琥宁30份 水1500份上述制备方法中滴加氢氧化钠后溶液的PH值最佳值为6.5。
上述制备方法中用于调节PH值的氢氧化钠溶液也可以用氢氧化钾溶液。
上述制备方法中灭菌时间最佳值为20分钟。
为了便于静脉注射使用，在溶液型炎琥宁注射剂中添加适当的等渗剂，制备成炎琥宁输液剂。
本发明炎琥宁输液剂可由下述工艺制得。
按下述配比取适量的水和炎琥宁炎琥宁20～40份水1000～2000份 氯化钠 适量上述份数为重量份。
(1)按上述配比取适量炎琥宁和水；(2)取上述量的水，充氮气10～20分钟，加入适量的氯化钠，调节渗透压至290～300mosm/kg，加入溶液体积0.1％(g/ml)针用活性碳，煮沸20分钟，过滤；(3)将剩余的水加入到上述氯化钠水溶液，加入炎琥宁，搅拌至全溶，用氢氧化钠溶液调节pH至5.5～7.5；(4)加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤；(5)向滤液中补充水至溶液体积至工艺步骤(1)所取水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤；(6)将滤液充氮气10～20分钟，灌装于用玻璃瓶中、轧盖、封口，105℃热压灭菌15～30分钟，即得。
在本发明溶液型炎琥宁注射剂中，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐-水物是有效药物成份，水是注射剂的溶媒。根据需要，本发明注射剂的溶媒可以是药剂学上所说的水溶性溶媒，植物油及其他非水性溶媒。
在本发明炎琥宁输液剂中，氯化钠为等渗剂，可以起到调节人体内部的渗透压和pK值，适当加入等渗剂，有利于人体对药物的吸收。在本发明中用作药用载体的等渗剂可以是氯化钠、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘油或各种分子量的右旋糖酐之中的一种或几种。
本发明在制备成制剂后，可以装入玻璃瓶，塑料瓶，塑料袋，安瓿及药剂学上所述说的其它任何一种包装材料。本发明溶液型炎琥宁注射剂可以由安瓿，玻璃输液瓶，塑料输液瓶，塑料输液袋包装。
本发明不仅提供了一种简便的炎琥宁药物制剂的生产工艺，特别适用于工业化大生产，节约了能源。而且，试验证明，本发明溶液型炎琥宁注射剂及其输液剂质量稳定，长期放置稳定性良好。
取炎琥宁300g，取水15000g；向所备的水中充氮气10～20分钟，加入适量的氯化钠，调节渗透压至290～300mosm/kg，加入溶液体积0.1％(g/ml)针用活性碳，煮沸20分钟，过滤；将剩余的水加入到上述氯化钠水溶液，加入炎琥宁，搅拌至全溶，用氢氧化钠溶液调节pH至6.5；加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤；向滤液中补充水至溶液体积至第一步骤所取水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，滤液充氮气10～20分钟，灌装于用玻璃瓶中、轧盖、封口，105℃热压灭菌15～30分钟，即得炎琥宁输液剂①。
将炎琥宁输液剂①，室温放置12个月，分别于放置0天，放置3个月、6个月、9个月及12个月时，按中国药典2000年版附录中规定检测外观色泽、澄明度、pH值及含量，结果如下表1。含量测定采用高效液相色谱仪，色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶柱(150×4.6mm)，以甲醇-0.05％磷酸二氢钾溶液(pH值为2.5)(70∶30)为流动相，在波长251nm下检测所得。
表1 炎琥宁输液剂①室温放置考察结果
从表1可以看出，本发明炎琥宁输液剂经室温放置12月，样品的外观色泽、pH值、含量均无明显变化。显示本发明稳定性良好。
4.具体实施方式
为了更好地了解和实施本发明，将本发明具体实施例表述一下，但本发明绝不仅限于实施例实施例1取炎琥宁400g，取水10000g；向水中充氮气10～20分钟，将炎琥宁加入到水中，搅拌至炎琥宁完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为5.5，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌封安瓿中，105℃灭菌15分钟，即得。
实施例2取炎琥宁200g，取水20000g；向水中充氮气10～20分钟，将炎琥宁加入到水中，搅拌至炎琥宁完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为7.5，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，滤液充氮气10～20分钟，灌封安瓿中，105℃灭菌30分钟，即得。
实施例3取炎琥宁300g，取水15000g；向水中充氮气10～20分钟，将炎琥宁加入到水中，搅拌至炎琥宁完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为6.5，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，滤液充氮气10～20分钟，灌封安瓿中，105℃灭菌20分钟，即得。
实施例4取炎琥宁400g，取水10000g；向水中充氮气10～20分钟，向所备的水中加入适量的氯化钠，调节渗透压至290～300mosm/kg，加入溶液体积0.1％(g/ml)针用活性碳，煮沸20分钟，过滤；将剩余的水加入到上述氯化钠水溶液，加入炎琥宁，搅拌至全溶，用氢氧化钠溶液调节pH至5.5；加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤；向滤液中补充水至溶液体积至第一步骤所取水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，滤液充氮气10～20分钟，滤液灌装于用玻璃瓶中、轧盖、封口，105℃热压灭菌15分钟，即得。
实施例5取炎琥宁200g，取水20000g；向水中充氮气10～20分钟，向所备的水中加入适量的葡萄糖，调节渗透压至290～300mosm/kg，加入溶液体积0.1％(g/ml)针用活性碳，煮沸20分钟，过滤；将剩余的水加入到上述氯化钠水溶液，加入炎琥宁，搅拌至全溶，用氢氧化钠溶液调节pH至7.5；加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤；向滤液中补充水至溶液体积至第一步骤所取水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，滤液充氮气10～20分钟，滤液灌装于用塑料袋中、封口，105℃热压灭菌30分钟，即得。
实施例6取炎琥宁300g，取水15000g；向水中充氮气10～20分钟，向所备的水中加入适量的葡萄糖，调节渗透压至290～300mosm/kg，加入溶液体积0.1％(g/ml)针用活性碳，煮沸20分钟，过滤；将剩余的水加入到上述氯化钠水溶液，加入炎琥宁，搅拌至全溶，用氢氧化钠溶液调节pH至6.5；加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤；向滤液中补充水至溶液体积至第一步骤所取水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，滤液充氮气10～20分钟，滤液灌装于用塑料袋中、封口，105℃热压灭菌20分钟，即得。
权利要求
1.一种溶液型炎琥宁注射剂，其中药物有效成份仅含14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐-水物。
2.一种溶液型炎琥宁注射剂，其由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐-水物和溶媒组成。
3.根据权利要求2.溶液型炎琥宁注射剂，其中所述溶液型炎琥宁注射剂的溶媒为水溶性溶媒，植物油或其他非水性溶媒。
4.根据权利要求2.溶液型炎琥宁注射剂，其中所述溶液型炎琥宁注射剂的溶媒为水。
5.一种炎琥宁输液剂，其由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐-水物、溶媒和适量的等渗剂组成。
6.根据权利要求3.所述的炎琥宁输液剂，其中等渗剂为氯化钠或葡萄糖。
7.根据权利要求3.所述的炎琥宁输液剂，其中等渗剂为氯化镁、氯化钙、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、甘油或各种分子量的右旋糖酐之中的一种或几种。
8.一种溶液型炎琥宁注射剂的制备方法，其特征在于按下述方法制备按下述配比取适量的水和炎琥宁炎琥宁20～40份水1000～2000份上述份数为重量份。按上述配比取适量水和炎琥宁，向水中充氮气10～20分钟，将炎琥宁加入到水中，搅拌至炎琥宁完全溶解，滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为5.5～7.5，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，滤液充氮气10～20分钟，灌封于安瓿中，105℃灭菌15～30分钟，即得。
9.根据权利要求6.所述的溶液型炎琥宁注射剂的制备方法，其中炎琥宁与水的配比为炎琥宁30份，水1500份。
10.根据权利要求6.所述的溶液型炎琥宁注射剂的制备方法，其中滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为6.5。
11.根据权利要求6.所述的溶液型炎琥宁注射剂的制备方法，氢氧化钠溶液为氢氧化钾溶液。
12.根据权利要求6.所述的溶液型炎琥宁注射剂的制备方法，其中灭菌时间优选20分钟。
13.一种炎琥宁输液剂的制备方法，其特征在于按下述方法制备按下述配比取适量的水和炎琥宁炎琥宁20～40份水1000～2000份氯化钠 适量上述份数为重量份。(1)按上述配比取适量炎琥宁和水；(2)取上述量的水，充氮气10～20分钟，加入适量的氯化钠，调节渗透压至290～300mosm/kg，加入溶液体积0.1％(g/ml)针用活性碳，煮沸20分钟，过滤；(3)将剩余的水加入到上述氯化钠水溶液，加入炎琥宁，搅拌至全溶，用氢氧化钠溶液调节pH至5.5～7.5；(4)加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤；(5)向滤液中补充水至溶液体积至工艺步骤(1)所取水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤；(6)滤液充氮气10～20分钟，灌装于用玻璃瓶中、轧盖、封口，105℃热压灭菌15～30分钟，即得。
14.根据权利要求11.所述炎琥宁输液剂的制备方法，其中滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为6.5。
15.根据权利要求11.所述的炎琥宁输液剂的制备方法，其中，玻璃瓶为塑料瓶，塑料袋，及药剂学上所述说的其它任何一种包装材料。
全文摘要
本发明涉及一种炎琥宁注射液，属于医药技术领域，本发明还涉及该药物的制备方法。本发明提供了溶液型炎琥宁注射剂，同时提供了不用稀释即可能够直接静脉注射使用的炎琥宁输液剂，同时，本发明还提供了这种溶液型炎琥宁注射剂和输液剂的制备方法。
文档编号A61P31/00GK1813713SQ20051000517
公开日2006年8月9日 申请日期2005年2月1日 优先权日2005年2月1日
发明者杜振新, 卢秀莲, 邢晋华, 贾涛, 孙峰京, 刘同欣, 王绍同, 薛长明, 李大涛 申请人:山东鲁抗辰欣药业有限公司