专利名称：治疗心脑血管疾病的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
根据我国流行病学调查，近五十年来不论在农村或城市，心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势。50～60年代我国人口死亡原因中心血管病和脑血管病分别居第五六位，1975年以后则分别上升至第二三位，心脑血管疾病死亡者已占全部疾病死因第一位。我国因心脑血管疾病死亡者占总死亡人口的百分比，已由1957年的12.07％上升到2001年的42.6％，每年死于心脑血管疾病者达200万另有部分患者虽经抢救而幸存，但多数留下残疾，生活不能自理，给亲属及社会造成严重负担。心脑血管疾病也是西方国家人群死亡的主要原因。根据目前已有的流行病学资料推测，疾病的发展趋势是到2020年，人类疾病死因排列顺序将有重大变化，但是冠心病和脑卒中仍将是人类死因的第一位和第二位。到那时，估算全球冠心病死亡人数将自1990年的630万增至1100万；脑卒中自440万增至770万。30年中循环系统死因构成将增高59.6％，冠心病和脑卒中分别增高74.6％和75％。这些资料充分说明，心脑血管疾病不仅是危害人类健康的主要疾病，更是目前和未来20年内人类致死、致残的“头号杀手”。
在心脑血管疾病的治疗药物中，中西药的应用各有侧重，中药以其副作用小的优势也占据较大的市场份额。在目前众多治疗心脑血管疾病的中成药中，复方丹参制剂占有重要的位置，另外以有效部位为主要活性成分如三七总皂苷、丹参总酚酸、葛根黄酮、绞股蓝总苷等的中成药也愈来愈受到人们的重视。治疗心脑血管疾病的各种中药有效部位的功效各有不同和侧重，临床上存在联合用药的巨大需求，因此，以有效部位制备的复方丹参制剂将具有剂量小、疗效好、质量稳定等特点，有着广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种量小高效的中药组合物。
本发明的另一目的是提供该组合物的制备方法。
本发明通过下述技术方案予以实施。
本发明的中药有效部位组合物，按重量百分比包括下列组分含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物 2.5％～12.0％，含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物 57.0％～90.0％，含70％～98％总皂苷的三七叶甙提取物 2.5％～25.0％，天然冰片或降香油 2.5％～15.0％。
本发明的中药有效部位组合物，优选为按重量百分比包括下列组分含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物 3.0％～8.0％，含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物 72.0％～82.0％，含70％～98％总皂苷的三七叶甙提取物6.0％～15.0％，天然冰片或降香油 4.0％～10.0％。
本发明的中药有效部位组合物，更优选为按重量百分比包括下列组分含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物 4％，含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物 76％，含70％～98％总皂苷的三七叶甙提取物13％，天然冰片或降香油 7％。
上述含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物，可用下述方法获得(1)CO2萃取法取粉碎后的丹参投入CO2萃取设备中的萃取釜，当系统各部分均达到设定温度后，将萃取釜升压至设定压力.将75％～95％乙醇溶液按设定的流量加入体系，与CO2混合后在整个体系中循环进行动态萃取；萃取的条件为萃取压力15MPa～25Mpa，萃取和分离温度30℃～55℃，分离温度低于萃取温度，乙醇流量0.5mL/min～1.5mL/min；萃取完成后，放出提取液，浓缩，真空干燥，得丹参酮提取物，其总丹参酮含量在55％以上。提取后的药材残渣备用。
(2)醇提水沉法取丹参饮片或粉碎的丹参，加85～95％乙醇浸泡2小时，然后在65～85℃下回流提取3次，每次溶剂量为生药重量的5倍，每次提取时间0.5～1.5小时，提取后的药材残渣备用；合并提取液，提取液在50℃以下减压浓缩至原体积的1/35～1/45，得浓缩液；浓缩液中加入2～4倍体积的水，放置6～24小时，滤过；滤液于50℃以下干燥，得丹参酮提取物，其总丹参酮含量在55％以上。
取上述丹参酮提取物，用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，25～50℃搅拌均匀后，再搅拌0.5～2小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。
上述丹参酮提取物中总丹参酮的含量测定(紫外分光光度法)方法如下仪器岛津UV-250分光光度计对照品溶液的制备取丹参酮IIA10mg用甲醇配制浓度为1，2，4，6，8ug/ml的标准溶液。
标准曲线的制备以相应的试剂为空白在268nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，丹参酮IIA的浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法取提取物20mg用甲醇定容至100ml，精密移取5ml至100ml定容。照标准曲线的制备项下的方法测定样品吸光度，计算。
上述含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物的制备，可用下述方法获得取上述提取丹参酮后的药材残渣，按中国专利申请CN1459448A或CN1384090A中实施例一的方法制备。上述丹参总酚酸含量测定及丹酚酸B含量测定参见中国专利CN1600318A。
上述含70％～98％总皂苷的三七叶甙提取物可用下述方法获得取三七叶，粉碎，加水浸泡，用酸调pH3～5.5，以每克生药加入5～15U的量加入纤维素酶，充分搅拌，置30～60℃水浴2～4h，提取液备用；提取后残渣再加水或者加10％～90％乙醇加热回流提取或超声提取1～3次，合并前后提取液；提取液减压浓缩至药材1～3倍量体积，离心或滤过，取澄清液或滤液；澄清液或滤液上阴离子交换树脂柱，用40％～70％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液上大孔树脂柱，先用水冲洗，再用40～70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液减压浓缩，干燥，得三七叶苷提取物。上述三七叶苷提取物制备方法中的上柱顺序可以调换，即三七叶苷提取物也可用下述方法获得取三七叶，粉碎，加水浸泡，用酸调pH3～5.5，以每克生药加入5～15U的量加入纤维素酶，充分搅拌，置30～60℃水浴2～4h，提取液备用；提取后残渣再加水或者加10％～90％乙醇加热回流提取或超声提取1～3次，合并前后提取液；提取液减压浓缩至药材1～3倍量体积，离心或滤过，取澄清液或滤液；澄清液或滤液上大孔树脂柱，先用水冲洗，再用40～70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；乙醇洗脱液上阴离子交换树脂柱，用40％～70％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液减压浓缩，干燥，得三七叶甙提取物。该三七叶苷提取物中三七皂苷R1含量为12％～30％，人参皂苷Rg1含量为4％～15％，人参皂苷Rb1含量为25％～50％，其总皂苷含量为70％～98％；最佳为总皂苷含量为80％～98％。
上述大孔树脂为非极性或弱极性的大孔树脂，优选为D101、AB-8或ZTC型大孔树脂，最佳为AB-8型大孔树脂。上述阴离子交换树脂为弱碱性阴离子交换树脂，最佳为D-941离子交换树脂。
上述三七叶苷提取物也可从市场购得，只要皂甙含量达到上述标准即可。
上述三七叶苷提取物的总皂苷的含量参照如下文献中分光光度法(以人参皂苷Rb1计)进行测定“三七叶甙含量测定方法比较”，广西植物。1996，16(3)287-291。
上述三七叶苷提取物中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1的含量测定方法见中国专利CN1600318A。
上述中药组合物中的天然冰片应符合中国药典标准。天然冰片可用符合中国药典标准的冰片代替。
上述中药组合物中的降香油为降香药材经蒸馏所得。
本发明的中药组合物，可与任何一种或一种以上药剂学上辅料如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成的各种剂型，例如，可制成水针剂、片剂、缓释片、滴丸、颗粒剂、粉针剂、胶囊剂、微粒剂。优选剂型为滴丸、粉针剂。
本发明的中药组合物滴丸的制备按规定比例取上述丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物和天然冰片(或降香油)，与药物总重量2～4倍的聚乙二醇-6000或者聚乙二醇-4000或者两者的混合物混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡或甲基硅油中，除油，即得。
本发明的中药组合物粉针剂的制备按规定比例取上述丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物和天然冰片，加入适量的辅料，混匀后冷冻干燥，即得。
本发明中药组合物原料来源易得，易于产业化；可根据需要制成各种剂型，为临床提供更加方便、更加有效、质量更加可控的现代中药，为患者带来更多的利益，从而产生巨大的社会效益。
本发明采用三氯化铁局部贴敷大脑中动脉造成局灶性脑缺血损伤模型，通过对模型大鼠神经症状和脑梗塞范围的测定，比较了本发明中药组合物、丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物的抗脑缺血作用。结果显示，本发明中药组合物具有明显的抗脑缺血作用，其疗效优于单独使用丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物，表明本发明中药有效部位组合物具有较强的协同作用。
实验例1几种中药提取组合物对大鼠局灶性脑缺血的影响(一)实验材料1、动物SD大鼠，雄性，体重180g～200g，合格证号SCXK(京)2002-0003，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。
2、药品与试剂受试药实施例一的中药组合物，实施例二的中药组合物，实施例一的丹参酮提取物，实施例一的丹参总酚酸提取物，实施例一的三七叶甙提取物。
试剂红四氮唑(TTC)，为淡黄色粉末，北京马氏精细化学品有限公司产品，批号011102。
3、仪器XTT实体显微镜，云南光学仪器厂产品；AEG-220型电子分析天平，日本Shimadzu公司产品；307-6台式牙科车，上海齿科医械厂产品；HZQ-C空气浴振荡器，哈尔滨东明医疗仪器厂产品。
(二)实验方法和结果1、分组及给药实验动物按体重随机分组。各组动物均于术后30分钟舌下静脉给药，术后2小时和23小时腹腔注射给药二次。各药物均以生理盐水稀释至所需浓度，注射剂量采用0.4ml/100g体重。
2、大脑中动脉血栓模型制作大鼠腹腔注射10％水合氯醛溶液(350mg/kg)麻醉，右侧卧位固定，在眼外眦和外耳道连线中点作一弧形切口，长约1.5cm，夹断颞肌并切除，暴露颞骨，于实体显微镜下，用牙科钻在颧骨与颞鳞骨接合处靠近口侧1mm处作一直径2.5mm的骨窗，清理残渣，暴露大脑中动脉(位于嗅束及大脑下静脉之间)，置一小片塑料薄膜保护血管周围组织。将吸有50％氯化铁溶液10μL的小片定量滤纸敷在此段大脑中动脉上，30min后取下滤纸，用生理盐水冲洗局部组织，逐层缝合，回笼饲养。室温控制在24℃。
3、神经症状评分标准对试验动物在术后24h，进行行为检测。评分标准①提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称前伸，记为0分；如手术对侧前肢出现肩屈曲、肘屈曲、肩内旋或兼具，记为1分。②将动物置于平面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，记为0分；如手术对侧阻力下降，记为1分。③将动物两前肢置一金属网上，观察肌张力。双侧肌张力对等且有力为0分；手术对侧前肢肌张力下降记为1分。④提鼠尾，动物有不停地向手术对侧旋转者，记为1分。根据以上标准评分，满分为4分，分数越高，动物的行为障碍越严重。
4、脑梗塞范围的测定动物经行为评分后，断头取脑。去掉嗅球、小脑和低位脑干后的剩余部分在4℃以下冠状切成5片，并迅速将脑片置于TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC 1.5ml，1M K2HPO40.1ml，其余加蒸馏水至刻度)，37℃避光温孵30分钟，取出后置于10％甲醛液中避光保存24h。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占全脑重量及患侧脑重量的百分比作为脑梗塞范围。
5、结果上述实验结果用x±s表示，统计学检验采用组间比较t检验，结果见表1和表2。
表1几种中药提取物对MCAO大鼠神经症状的影响(x±s)
注与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与丹参酮提取物组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与丹参总酚酸提取物组相比，&P＜0.05，&&P＜0.01；与三七叶甙提取物组相比，@P＜0.05，@@P＜0.01表2几种中药提取物对MCAO大鼠脑梗塞范围的影响(x±s)
注与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与丹参酮提取物组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与丹参总酚酸组相比，&P＜0.05，&&P＜0.01；与三七叶甙提取物组相比，@P＜0.05，@@P＜0.01以上表1及表2的结果显示，各给药组都具有明显的抗脑缺血作用，而本发明组合物的疗效最好。
本发明采用大鼠实验性心肌梗死模型及体外灌流法，比较了本发明中药组合物、丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物的抗心肌缺血作用。结果显示，本发明中药组合物具有明显的抗心肌缺血作用，其疗效优于单独使用丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物，表明本发明中药组合物具有较强的协同作用。
实验例2几种中药提取物抗心肌缺血作用的实验研究1、分组及给药Wister雄性大鼠70只，体重250.8±24.6，按体重随机分为7组生理盐水对照组；实施例二的丹参酮提取物组；实验例二的丹参总酚酸提取物组；实验例二的三七叶甙提取物组；实施例一的中药组合物；实施例二的中药组合物。各药物均以生理盐水稀释至所需浓度，给药量为4ml/kg，尾静脉给药。
2、方法(1)、大鼠实验性心肌梗死模型动物戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(45mg/kg)，仰位固定。气管插管，在胸骨左侧作2cm的纵切口，近胸骨侧剪断第3、第4勒软骨，打开胸腔后，连接人工呼吸机(通气量2ml/100g，50次/min)。剪开心包膜，暴露心脏，冠状动脉左前降支根部穿线以备结扎，记录标准II导联心电图，稳定10分钟，结扎冠状动脉左前降支，关闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物，使动物恢复自主呼吸。结扎冠状动脉15min后，静脉给药。结扎冠状动脉4小时后，摘取心脏，在结扎线以下横切5片，进行氯化硝基四氮唑蓝(NBT)染色，计算心肌梗死区面积占心室及心脏面积的百分比，并进行统计学处理(t检验)。
(2)、离体langendorff心脏灌流法参考药理实验方法学第三版进行。
3、结果(1)、对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响，结果见表3。
表3各种提取物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响(x±s)
注与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与丹参酮提取物组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与丹参总酚酸提取物组相比，&P＜0.05，&&P＜0.01；与三七叶甙提取物组相比，@P＜0.05，@@P＜0.01(2)、对离体豚鼠心脏冠脉流量及心率的影响，结果见表4。
表4各种提取物对离体豚鼠心脏冠脉流量及心率的影响(x±s)
注与丹参酮提取物组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与丹参总酚酸提取物组相比，，#P＜0.05，##P＜0.01；与三七叶甙提取物组相比，&P＜0.05，&&P＜0.01。
以上表3及表4的结果显示，各给药组都具有明显的抗心肌缺血作用，而本发明有效部位组合物的疗效最好。
具体实施例方式
参考下列实施例将更易于理解本发明，给出实施例是为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例一含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物的制备取粉碎后的丹参投入CO2萃取设备中的萃取釜，当系统各部分均达到设定温度后，将萃取釜升压至设定压力。将95％乙醇溶液按设定的流量加入体系，与CO2混合后在整个体系中循环进行动态萃取；萃取的条件为萃取压力20MPa，萃取温度45℃，分离温度35℃，乙醇流量1.0mL/min；萃取完成后，放出提取液，浓缩，真空干燥，得丹参酮提取物，其总丹参酮含量64％。提取后的药材残渣备用。
含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物的制备取提取丹参酮后的药材残渣，按中国专利申请CN1459448A中实施例一的制备方法获得，其丹参总酚酸含量为82.13％，丹酚酸B为52.24％。
三七叶甙提取物的制备取三七叶，粉碎，加生药重量3倍量的水浸泡，用酸调pH4.0，以每克生药加入10U的量加入纤维素酶，充分搅拌，置40℃水浴3h，提取液备用；提取后残渣再加水在90℃下回流提取两次，第一次为生药重量7倍量水，第二次为6倍量生药重量水，每次2小时，合并前后提取液，弃去残渣；提取液在70℃减压浓缩至药材1倍量体积，滤过；滤液加水稀释至药材2倍量体积，离心，取澄清液；澄清液上D-941离子交换树脂(山东鲁抗树脂分厂)柱，用药材2.5倍量体积50％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液再上AB-8型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，先用药材4倍量体积的水冲洗，弃去，再用药材4倍量体积的50％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液于70℃减压浓缩至比重为1.15的浸膏，干燥，得三七叶甙提取物，其总皂苷含量为81.4％，三七皂苷R1含量为18.2％，人参皂苷Rg1含量为8.5％，人参皂苷Rb1含量为36.7％。
取上述含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.3g，上述含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物5.3g、上述三七叶甙提取物0.9g、天然冰片0.5g，混合均匀，冷冻干燥，得中药组合物。
实施例二含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物的制备取丹参饮片或粉碎的丹参，加95％乙醇浸泡2小时，然后在75℃下回流提取3次，每次溶剂量为生药重量的5倍，提取时间分别为60分钟、30分钟和30分钟；合并提取液，提取液在50℃以下减压浓缩至原体积的1/40，得浓缩液；浓缩液中加入3倍体积的水，放置12小时，滤过；滤液于50℃以下干燥，得丹参酮提取物，其总丹参酮含量61％。提取后的药材残渣备用。
含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物的制备取提取丹参酮后的药材残渣，按中国专利申请CN1384090A中实施例一的制备方法获得，其丹参总酚酸含量为80.35％，丹酚酸B为51.33％。
三七叶甙提取物的制备取三七叶，粉碎，加生药重量3.5倍量的水浸泡，用酸调pH4.5，以每克生药加入12U的量加入纤维素酶，充分搅拌，置40℃水浴3h，提取液备用；提取后残渣再加75％乙醇在90℃下回流提取两次，第一次为生药重量7倍量的75％乙醇，第二次为6倍量75％乙醇，每次2小时，合并前后提取液，弃去残渣；提取液在70℃减压浓缩至药材2倍量体积，滤过；滤液上D-941离子交换树脂(山东鲁抗树脂分厂)柱，用药材2.5倍量体积60％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液再上D101型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，先用药材4倍量体积的水冲洗，弃去，再用药材4倍量体积的60％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液于70℃减压浓缩至比重为1.15的浸膏，干燥，得三七叶甙提取物，其总皂苷含量为80.9％，三七皂苷R1含量为17.4％，人参皂苷Rg1含量为8.1％，人参皂苷Rb1含量为35.6％。
取上述含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.3g，上述含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物5.3g、上述三七叶甙提取物0.9g、降香油0.5g，加9.0g聚乙二醇-6000混合均匀，熔融，冷却后得中药组合物。
实施例三含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物的制备取粉碎后的丹参投入CO2萃取设备中的萃取釜，当系统各部分均达到设定温度后，将萃取釜升压至设定压力。将90％乙醇溶液按设定的流量加入体系，与CO2混合后在整个体系中循环进行动态萃取；萃取的条件为萃取压力250MPa，萃取温度45℃，分离温度35℃，乙醇流量0.8mL/min；萃取完成后，放出提取液，浓缩，真空干燥，得丹参酮提取物，其总丹参酮含量59％。提取后的药材残渣备用。
含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物的制备取提取丹参酮后的药材残渣，按中国专利申请CN1459448A中实施例一的制备方法获得，其丹参总酚酸含量为81.97％，丹酚酸B为52.56％。
三七叶甙提取物的制备取三七叶，粉碎，加生药重量3.5倍量的水浸泡，用酸调pH4.5，以每克生药加入10U的量加入纤维素酶，充分搅拌，置40℃水浴3.5h，提取液备用；提取后残渣再加水在90℃下超声提取两次，第一次为生药重量7倍量水，第二次为6倍量水，每次30分钟，合并前后提取液，弃去残渣；提取液在70℃减压浓缩至药材2倍量体积，离心；澄清液上AB-8型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，先用药材4倍量体积的水冲洗，弃去，再用药材4倍量体积的65％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液再上D-941离子交换树脂(山东鲁抗树脂分厂)柱，用药材2.5倍量体积65％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液于70℃减压浓缩至比重为1.15的浸膏，干燥，得三七叶甙提取物，其总皂苷含量为80.3％，三七皂苷R1含量为17.9％，人参皂苷Rg1含量为8.1％，人参皂苷Rb1含量为36.2％。
取上述含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.4g，上述含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物6.5g、上述三七叶甙提取物0.8g、天然冰片0.5g，混合均匀，冷冻干燥，得中药组合物。
实施例四取实施例一的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.3g，实施例一的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物5.4g、实施例二的三七叶甙提取物1.0g、天然冰片0.4g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片混合均匀，冷冻干燥，得中药组合物。
实施例五取实施例一的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.3g，实施例一的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物4.8g、实施例三的三七叶甙提取物0.8g、天然冰片0.5g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片混合均匀，冷冻干燥，得中药组合物。
实施例六取实施例一的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.4g，实施例一的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物8.5g、实施例二的三七叶甙提取物0.8g、降香油0.4g，加12.0g聚乙二醇-6000混合均匀，熔融，冷却后得中药组合物。
实施例七取实施例一的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.3g，实施例一的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物5.3g、实施例一的三七叶甙提取物0.9g、天然冰片0.5g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片以及18.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例八取实施例二的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.3g，实施例二的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物5.9g、实施例二的三七叶甙提取物0.8g、天然冰片0.5g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片以及18.0g聚乙二醇-4000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例九取实施例三的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.3g，实施例三的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物4.9g、实施例一的三七叶甙提取物1.0g、天然冰片0.5g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片以及19.0g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃甲基硅油中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十取实施例一的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.3g，实施例一的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物6.5g、实施例二的三七叶甙提取物0.9g、天然冰片0.5g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片以及3.5g聚乙二醇-4000和14.0g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十一取实施例三的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.4g，实施例三的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物7.5g、实施例一的三七叶甙提取物0.8g、天然冰片0.5g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片以及16.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十二取实施例三的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.3g，实施例三的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物5.7g、实施例二的三七叶甙提取物0.8g、冰片0.4g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片以及18.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十三取实施例一的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.3g，实施例一的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物5.3g、实施例一的三七叶甙提取物0.9g、降香油0.5g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、降香油以及18.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃甲基硅油中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十四取实施例二的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.3g，实施例二的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物5.9g、实施例二的三七叶甙提取物0.8g、降香油0.5g；丹参酮提取物、降香油用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物、降香油和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。上述包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物以及3.5g聚乙二醇-4000和14.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十五取实施例一的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.8g，实施例一的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物15.4g、实施例一的三七叶甙提取物2.5g、天然冰片1.2g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片以及甘露醇5.5g、依地酸钙钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装1000支，即得。
实施例十六取实施例二的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.8g，实施例二的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物14.7g、实施例二的三七叶甙提取物2.9g、天然冰片1.2g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片以及低分子右旋糖酐5.5g、依地酸钙钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装1000支，即得。
实施例十七取实施例三的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.9g，实施例三的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物15.6g、实施例一的三七叶甙提取物1.9g、冰片1.2g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片以及葡萄糖5.5g、硫代硫酸钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装1000支，即得。
实施例十八取实施例一的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.8g、降香油1.5g，加入到13ml饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌溶解，滤过，滤液低温干燥，得丹参酮提取物、降香油和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。除上述包合物粉末外，再取实施例一的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物15.6g、实施例一的三七叶甙提取物2.5g、甘露醇5.5g、依地酸钙钠0.9g和蒸馏水2ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装1000支，即得。
实施例十九取实施例一的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.6g，实施例一的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物11.7g、实施例一的三七叶甙提取物1.2g、冰片0.8g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片以及210g微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30～45分钟，整粒，加入24g滑石粉，混匀，充于1000粒胶囊中，即得。
实施例二十取实施例一的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物0.6g，实施例一的含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物11.7g、实施例二的三七叶甙提取物1.2g、天然冰片0.8g；丹参酮提取物用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌均匀后，再搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末与丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物、天然冰片以及与64g微晶纤维素和20g硬脂酸镁混合均匀，压制成1000片，即得。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，按重量百分比由下列组分组成含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物 2.5％～12.0％，含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物 57.0％～90.0％，含总皂苷70％以上的三七叶甙提取物 2.5％～25.0％，天然冰片或降香油 2.5％～15.0％。
2.根据权利要求1所述中药组合物，其特征在于，所述各组分的重量百分比为含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物 3.0％～8.0％，含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物 72.0％～82.0％，含70％～98总皂苷的三七叶甙提取物 6.0％～15.0％，天然冰片或降香油 4.0％～10.0％。
3.根据权利要求1所述中药组合物，其特征在于，所述各组分的重量百分比为含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物 4％，含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物 76％，含70％～98％总皂苷的三七叶甙提取物13％，天然冰片或降香油 7％。
4.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物，其特征在于，用丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物替代所述含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物；所述丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物用下述方法制备取权利要求规定重量百分比的含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物，用适量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，25～50℃搅拌均匀后，再搅拌0.5～2小时，冷藏过夜，抽滤，滤液低温干燥，得丹参酮提取物和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。
5.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物，其特征在于，所述丹参酮提取物由下述方法制备取粉碎后的丹参投入CO2萃取设备中的萃取釜，当系统各部分均达到设定温度后，将萃取釜升压至设定压力。将75％～95％乙醇溶液按设定的流量加入体系，与CO2混合后在整个体系中循环进行动态萃取；萃取的条件为萃取压力15MPa～25Mpa，萃取和分离温度30℃～55℃，分离温度低于萃取温度，乙醇流量0.5mL/min～1.5mL/min；萃取完成后，放出提取液，浓缩，真空干燥，得丹参酮提取物。
6.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物，其特征在于，所述丹参酮提取物由下述方法制备取丹参饮片或粉碎的丹参，加85～95％乙醇浸泡2小时，然后在65～85℃下回流提取3次，每次溶剂量为生药重量的5倍，每次提取时间0.5～1.5小时；合并提取液，提取液在50℃以下减压浓缩至原体积的1/35～1/45，得浓缩液；浓缩液中加入2～4倍体积的水，放置6～24小时，滤过；滤液于50℃以下干燥，得丹参酮提取物。
7.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物，其特征在于，所述三七叶甙提取物由下述方法制备取三七叶，粉碎，加水浸泡，用酸调pH3～5.5，以每克生药加入5～15U的量加入纤维素酶，充分搅拌，置30～60℃水浴2～4h，提取液备用；提取后残渣再加水或者加10％～90％乙醇加热回流提取或超声提取1～3次，合并前后提取液；提取液减压浓缩至药材1～3倍量体积，离心或滤过，取澄清液或滤液；澄清液或滤液上阴离子交换树脂柱，用40％～70％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液上大孔树脂柱，先用水冲洗，再用40～70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；洗脱液减压浓缩，干燥，即得。
8.根据权利要求7所述的中药组合物，其特征在于，所述阴离子交换树脂为D-941离子交换树脂；所述大孔树脂为D101、AB-8或ZTC型大孔树脂。
9.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物为活性成分制成的滴丸，其特征在于，所述滴丸由如下方法制备而成按规定比例取上述丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、三七叶甙提取物和天然冰片或者降香油，与药物总重量2～4倍的聚乙二醇-6000或者聚乙二醇-4000或者两者的混合物混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，即得。
10.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物为活性成分制成的粉针剂。
全文摘要
本发明公开一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，它由含55％～85％丹参酮的丹参酮提取物2.5％～12.0％，含70％～98％丹参总酚酸的丹参总酚酸提取物57.0％～90.0，含总皂苷70％以上的三七叶甙提取物2.5％～25.0％，天然冰片或降香油2.5％～15.0％组成，具有明显的抗脑缺血、心肌缺血作用，其疗效优于单独使用丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物或三七叶甙提取物，为临床提供了一种疗效更好、更加方便的中药组合物及其制剂。
文档编号A61K31/045GK1919241SQ200510014840
公开日2007年2月28日 申请日期2005年8月24日 优先权日2005年8月24日
发明者叶正良, 李旭, 张文生, 魏峰, 李德坤 申请人:天津天士力现代中药研究开发有限公司