专利名称：一种治疗心脑血管病的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管病的药物，具体地说是沙棘的有效部位和三七的有效部位组成的药物。
背景技术：
冠心病、脑梗塞、脑中风等心脑血管疾病是严重危害人类生命和健康的常见病，据世界卫生组织报道，在美国每3个死亡的人中有1个死于心脑血管病，每年有50多万人死于心肌梗塞。心脑血管疾病已成为人类健康的第一杀手，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病而跃居第一，绝大多数患者都需终身服药。资料显示2000年世界心脑血管药物市场销售额近500亿美元，占世界药品销售总额的18.5％，并且以每年9％的速度增长。
在我国，心脑血管疾病的发病率也在不断升，随着我国工业现代化程度的提高，生活节奏加快，生活水平提高，膳食结构及生活习惯的改变，冠心病、脑梗塞、脑中风等心血管疾病还将不断上升。到2006年，中国60岁以上人口将达到3亿以上，而老年人是心脑脑血管病的主要发病群体，同时，由于工作、生活压力加大、运动少、环境污染等原因，心脑血管发病率呈现年轻化的趋势。
根据药物的来源、化学结构和它们的作用机制，化学药物中治疗心脑血管药物可分为四类(1)、钙拮抗剂，如氨氯地平、非洛地平、硝苯地平。
(2)、β-受体阻滞剂，如美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔。
(3)、AT拮抗剂，如洛沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦。
(4)、他汀类心脑血管药主要产品，如辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀。
一些国外九十年代开发上市的治疗心脑血管疾病药新品种，国内因涉及到外国公司的发明专利保护问题，不能随意仿制生产，故只能依赖进口以满足国内临床急需。
同时以上药物常可出现以下毒副作用心率减慢、乏力、口干、胸闷等，且常伴有头痛，面部潮红、踝部水肿等异常现象，某些药物甚至可引起肝脏损伤和肌肉溶解等严重的毒副作用。
现有治疗心脑血管病的西药具有各种副作用，中药因其具有疗效显著，稳定可靠，毒副作用小等优势越来越受到医学研究者和广大患者的关注，但现有中药大多为多味药材配方制成，由于是粗提物，起效较慢，病人服用量大，并导致了药材资源的大量浪费，而且其中有效成分不清楚，对药品质量无法得到严格的控制，并对临床用药造成安全隐患。
发明内容
本发明的目的就是提供一种治疗心脑血管病的新的药物组合物，该药物能活血化淤、通脉舒络，并可减轻缺血再灌注损伤，两者产生协同作用，使疗效显著提高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种治疗心脑血管病的药物，它的原料药的组分及其重量配比为1份醋柳黄酮和0.1-20份三七总皂苷。
本发明药物所用原料药的重量配比优选为醋柳黄酮1份，三七总皂苷0.1-10份。进一步优选为醋柳黄酮1份，三七总皂苷0.2-5份。更优选为醋柳黄酮1份，三七总皂苷0.5-4份。再优选为醋柳黄酮1份，三七总皂苷1-3份。最佳为醋柳黄酮1份，三七总皂苷2份。
本发明药物的剂型可以是药剂学上的任何一种现有药物剂型。优选为注射液、粉针、口服液、普通片剂、缓释片、分散片、口崩片、滴丸、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂等。
本发明药物所治的心脑血管病主要包括脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等。
本发明药物可采用一般方法将醋柳黄酮和三七总皂苷均匀混合后，按现有制剂工艺制成各种剂型的药物。原料药中的醋柳黄酮和三七总皂苷可以采用现有多种文献报道工艺分别从中药材沙棘和三七中提取，也可以直接从合法的原料药生产厂家购买。
与现有技术相比，本发明的有益效果是(1)该药物有效成分明确，由醋柳黄酮和三七总皂苷两种有效部位组成，故提高了药品质量的可控性。(2)该药物能活血化淤、同时可减轻缺血再灌注损伤，两者共用，产生协同作用，疗效显著提高，比单用同剂量醋柳黄酮或单用同剂量三七总皂苷的效果均大大提高。(3)该药物毒副作用低，安全性高。
为表明本发明药物疗效确切，毒副作用低，发明人进行了药效学和毒理学研究，同时对三七总皂苷及醋柳黄酮的配比进行了研究。所采用的研究方法及试验结果如下试验一不同配比的醋柳黄酮和三七总皂苷药物(灌胃)对老年大鼠在体血栓形成的影响原理用直流电连续刺激颈总动脉7分钟，引起血管内膜损伤，激活血小板和凝血系统，同时损伤血管内皮细胞，使PGI2的合成和释放减少，致使颈动脉血管内逐渐形成混合血栓。当颈动脉血管内因血栓形成而堵塞血流时，则血管远端温度突降。用温度传感器监测血管表面温度变化，通过仪器自动报警，记录从刺激开始到温度突降所需时间，称堵塞时间OT，即血栓形成时间。时间越短，表示越易形成血栓；反之，时间越长，表示越不易形成血栓。
老年大鼠可自然形成血瘀体质，易形成体内血栓。而青年大鼠则不易形成血栓。故试验中以老年大鼠为阳性对照，以青年大鼠为阴性对照。
材料雄性大鼠。青年组鼠龄3-4月，体重250g左右。老年组鼠龄24-27月，体生500g左右。器材大鼠手术台、手术剪、眼科镊、止血钳、蚊嘴钳、大鼠灌胃针头、实验性体内血栓形成测定仪。药品及试剂三七总皂苷及醋柳黄酮不同配比(醋柳黄酮/三七总皂苷分别为1/0、1/0.1、1/0.5、1/1、1/2、1/5、1/10、1/20、0/1)的药物，给药剂量均为15mg/kg；20mg/ml戊巴比妥钠溶液；生理盐水。
方法实验组每天以15mg/kg药物给老年组大鼠灌胃，2ml/只，阳性对照组老年大鼠及阴性对照组青年大鼠灌胃蒸馏水2ml/只，连续14日。停药当日禁食。次日腹腔注射20mg/ml戊巴比妥钠0.2ml/100g(体重)。切开颈部皮肤，分离右侧颈动脉，在颈动脉近端下放刺激电极，远端下放连接仪器之温度测头。开仪器开关，通过刺激电极给予1.5mV直流电刺激7分钟以损伤颈动脉内皮细胞，随着颈动脉管腔内血栓逐渐形成，血流逐渐被阻断，颈动脉远端的温度逐渐下降。当血流完全阻断时，温度突降，仪器报警，显示堵塞时间OT，OT时间越短，越易形成血栓；OT时间越长，越不易形成血栓。
对实验结果进行统计学检验。具体数值及结果见表1。
表1不同配比的醋柳黄酮和三七总皂苷药物(灌胃)对老年大鼠在体血栓形成的影响
注**P＜0.05***P＜0.01与老年大鼠组比较。▲▲▲P＜0.01与青年大鼠组比较由表1试验结果可知，老年大鼠OT明显较青年大鼠短，说明易形成血栓。单独使用三七总皂苷与醋柳黄酮效果均不如两者按一定比例配合使用。醋柳黄酮/三七总皂苷不同配比药物均可显著延长OT，醋柳黄酮/三七总皂苷1/0.5、1/1、1/2、1/5、1/10效果较好(P＜0.01)，其中醋柳黄酮/三七总皂苷1/2效果最明显。
以上结果表明，醋柳黄酮与三七总皂苷配比使用有明显的抗血栓形成作用，且比单用同剂量醋柳黄酮或单用同剂量三七总皂苷效果好。其中，效果最好的配比为醋柳黄酮∶三七总皂苷＝1∶2。
试验二对大鼠急性血瘀证模型血流变学的影响(一)试验材料1、药物及试剂本发明药物三七总皂苷及醋柳黄酮不同配比(醋柳黄酮/三七总皂苷分别为1/0、1/0.1、1/0.5、1/1、1/2、1/5、1/10、1/20、0/1)的药物，给药剂量均为15mg/kg。
磷酸川芎嗪片，北京市燕京制药厂出品。
去甲肾上腺素，西南药业股份有限公司出品。
2、动物昆明种小鼠，由四川抗菌素研究所实验动物中心提供。
(二)试验方法与结果对大鼠急性血瘀证模型血流变学的影响分组及给药剂量见表2，对照组和血瘀证模型组灌服等体积蒸馏水，各给药组灌胃给予不同浓度药液，每天定时1次，连续20d，于末次给药24h后，除正常对照组外，各组动物皮下注射肾上腺素2次(0.8mg/kg)，间隔3h，并在首次注射肾上腺素1.5h后，将大鼠置于4士1℃水中浸泡5min，然后禁食，次日上午麻醉下(戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射)眼球取血，测定血液流变学指标。结果见表2。
表2 对大鼠急性血瘀证模型血流变学的影响(x±SD)
注模型组与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001；发明药物组与模型组比较*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001。
表2显示，血瘀模型组与正常对照组相比较，全血比粘度、血沉、红细胞均有显著性增高(△P＜0.05，△△△P＜0.001)。磷酸川芎嗪组的全血比粘度、血沉与模型组相比有显著降低(**P＜0.01，***P＜0.001)，本发明药物组的全血比粘度、血浆比粘度、血沉均与模型组相比有显著降低(*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001)。
可见本发明药物有良好的治疗心脑血管病的疗效。
试验三毒性试验研究beagle犬长期毒性试验表明本发明药物(醋柳黄酮∶三七总皂苷＝1∶2)375～1500mg/kg大剂量连续灌胃给药270天，未见明显毒性反应，停药30天未见明显延迟性毒性反应，表明该药物的安全范围较大，其安全剂量为1500mg/kg。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。
实施例一取醋柳黄酮10g，三七总皂苷1g，植物油25g，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，即制得含有1份醋柳黄酮和0.1份三七总皂苷的软胶囊剂型的药物。
实施例二取醋柳黄酮1g，三七总皂苷20g，溶于1000ml注射用水中，采用现有粉针剂制备工艺，即制得含有1份醋柳黄酮和20份三七总皂苷的粉针剂型的药物。
实施例三取醋柳黄酮5g，三七总皂苷5g，淀粉90g，混合均匀，采用胶囊制备工艺，即制得含有1份醋柳黄酮和1份三七总皂苷的硬胶囊剂型的药物。
实施例四取醋柳黄酮1g，三七总皂苷2g，7g聚乙二醇6000，混合均匀，采用滴丸制备工艺，滴制成滴丸，即制得含有1份醋柳黄酮和2份三七总皂苷的滴丸剂型的药物。
实施例五取醋柳黄酮2g，三七总皂苷1g，蔗糖80g，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含有1份醋柳黄酮和0.5份三七总皂苷的颗粒剂型的药物；或将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得含有1份醋柳黄酮和0.5份三七总皂苷的普通片剂剂型的药物。
实施例六取醋柳黄酮1g，三七总皂苷5g，聚乙烯60g，混合均匀，制粒，压片，干燥，即制得含有1份醋柳黄酮和5份三七总皂苷的缓释片剂型的药物。
实施例七取醋柳黄酮5g，三七总皂苷1g，溶于1000ml注射用水中，采用注射剂制备工艺，即制得含有1份醋柳黄酮和0.2份三七总皂苷的注射液(或输液)剂型的药物。
实施例八取醋柳黄酮1g，三七总皂苷10g，水1000ml，混合均匀，调PH值，滤过，即制得含有1份醋柳黄酮和10份三七总皂苷的口服液。
实施例九取醋柳黄酮1g，三七总皂苷3g，微晶纤维6g，PVPP1g，混合均匀，制粒，压片，干燥，即制得含有1份醋柳黄酮和3份三七总皂苷的分散片剂型的药物。
实施例十取醋柳黄酮1g，三七总皂苷4g，枸橼酸、碳酸氢钠、微晶纤维、PVPP、甘露醇适量，混合均匀，压片，即制得含有1份醋柳黄酮和4份三七总皂苷的口崩片剂型的药物。
实施例十一取醋柳黄酮1g，三七总皂苷15g，50g聚乙二醇4000，混合均匀，采用滴丸制备工艺，滴制成滴丸，即制得含有1份醋柳黄酮和15份三七总皂苷的滴丸剂型的药物。
以上各实施例中采用的原料药醋柳黄酮和三七总皂苷，可以采用现有多种文献报道工艺分别从中药材沙棘和三七中提取，也可以直接从合法的原料药生产厂家购买。
权利要求
1.一种治疗心脑血管病的药物，它的原料药的组分及其重量配比为1份醋柳黄酮和0.1-20份三七总皂苷。
2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管病的药物，其特征在于所述的原料药的重量配比为醋柳黄酮1份，三七总皂苷0.2-15份。
3.根据权利要求2所述的治疗心脑血管病的药物，其特征在于所述的原料药的重量配比为醋柳黄酮1份，三七总皂苷0.5-10份。
4.根据权利要求3所述的治疗心脑血管病的药物，其特征在于所述的原料药的重量配比为醋柳黄酮1份，三七总皂苷0.5-5份。
5.根据权利要求4所述的治疗心脑血管病的药物，其特征在于所述的原料药的重量配比为醋柳黄酮1份，三七总皂苷1-4份。
6.根据权利要求5所述的治疗心脑血管病的药物，其特征在于所述的原料药的重量配比为醋柳黄酮1份，三七总皂苷2份。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的治疗心脑血管病的药物，其特征在于它的剂型是注射液、粉针、口服液、普通片剂、缓释片、分散片、口崩片、滴丸、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管病的药物，它的原料药组分为1份醋柳黄酮和0.1－20份三七总皂苷。该药物能活血化淤、通脉舒络，并可减轻缺血再灌注损伤，两者产生协同作用，使疗效显著提高，比单用同剂量醋柳黄酮或单用同剂量三七总皂苷的效果均大大提高。
文档编号A61K36/258GK1879637SQ20051002109
公开日2006年12月20日 申请日期2005年6月16日 优先权日2005年6月16日
发明者罗蜀蓉, 林辉 申请人:成都尖端医药科技有限责任公司