专利名称：螺内酯缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物缓释制剂领域，具体涉及一种治疗充血性水肿、肝硬化腹水、肾性水肿、 特发性水肿等水肿性疾病以及心力衰竭、高血压等心脑血管病的药物组合物一螺内酯缓释滴 丸，以螺内酯为药物活性成分，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质的可药用载体 一起制备而成。
背景技术：
据中华人民共和国药典2000年版二部P.1078螺内酯项指出，螺内酯的常规用途为利尿 药，同时给出用于临床的制剂有螺内酯片和螺内酯胶囊等。
江苏省黄海药业有限公司[螺内酯片]说明书对其产品作如下说明
药理毒理 本药结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂。作用于远曲小管和集 合管，阻断他+-&+和^+-11+交换，结果Na+、 Cl—和水排泄增多，K+、 Mg"和H+排泄减少， 对c^+和PQ^"的作用不定。由于本药仅作用于远曲小管和集合管，对肾小管其他各段无作用， 故利尿作用较弱。另外，本药对肾小管以外的醛固酮靶器官也有作用。 据近年来的研究发现，螺内酯对于治疗心力衰竭、高血压等心脑血管疾病也具有明显的治疗 效果。
1.治疗心力衰竭
螺内酯为醛固酮受体拮抗剂，过去一直作为一种保钾利尿剂治疗充血性心力衰竭引起的 水肿，剂量为40 200mg,cT1，但由于其利尿作用不强，近年来临床上己较少作为常规用药， 但随着对心力衰竭病理生理机制的进一步认识，开始关注小剂量螺内酯在拮抗醛固酮方面的 作用。许多动物实验及临床小样本研究表明，小剂量螺内酯可增加心肌去甲肾上腺素的摄入， 减少细胞外儿茶酚胺的含量，保存血钾、血镁，降低室性心律失常的发生率。并可降低循环 中前胶原m型末端的氨基肽，此肽可促使血管壁中胶原纤维的转化，并通过反应更进一步降 低血浆中前胶原肽，以减轻心脏、血管的纤维化及重构。小剂量螺内酯还可提高对压力感受 器的敏感性，改善血管内皮细胞功能，抑制ACE。当然，小剂量螺内酯对充血性心力衰竭病人 的益处需大规模的临床循证。
以Pitt领导的第一个大规模临床试验——用ACEI、利尿剂、地高辛的基础上使用醛固酮 受体拮抗剂即螺内酯SSmgA1,治疗心力衰竭患者，以死亡率及再住院率作为评价终点，原定观察研究3年，结果提前l年结束试验，因为己经证实在加用螺内酯病人中，总死亡率与 对照组相比降低30%，因心力衰竭恶化的住院率较对照组低35%。该研究中使用的螺内酯剂 量只有SSmgA1,这个剂量不是利尿剂量，而是拮抗高水平醛固酮的剂量。因而，更进一步 证实其可作为拮抗神经内分泌系统过度激活的药物[1]。 2.治疗高血压
卡托普利和小剂量螺内酯联合应用能够明显增加降压效果的机理
长期使用卡托普利后，由于出现醛固酮逃逸现象而使疗效下降，而小剂量的螺内酯则具 有醛固酮拮抗作用，所以能够协同降压；
近年来的研究表明，胰岛素抵抗可通过以下机制引起血压升高，肾小管对钠的重吸收增 加，交感神经活性增加^3+-1^+-八丁？酶作用下降,Ca2+-Mg2+-ATP酶活性下降，生长因子作 用[2]。
利用现有技术制备的螺内酯制剂有口服用的片剂、胶囊剂等。由于制备技术等原因，大 多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、血药浓度不稳定， 服药次数多，具有肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影 响着治疗效果。
另外，常规的片剂、胶囊等，生产中由于存在制粒的工艺，容易产生粉尘对环境造成一 定的污染，也会对生产工人的健康带来一定的影响。
发明内容
本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种载药量大， 快速显效，生物利用度高，释药可控，奏效时间长，服药次数少，毒副作用小，价格低廉， 方便服用，且不会产生任何污染的螺内酯缓释滴丸。
采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的螺内酯缓释滴丸 1 螺内酯
1.1英文名 Spironolactone;
1.2别名 安体舒通，螺旋内酯固醇，Antisterone， ALDACTONE; L3化学名称 176-羟基-3-氧-7a-(乙醉硫基)-17^孕甾-4-烯-21-羧酸g-内酯；
1.4化学结构式
1.5分子式 C24H3204S;<formula>formula see original document page 4</formula>1.6分子量 416.57; [制备方法]
1.组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的螺内酯缓释滴丸由10-35°/。螺内酯 和65-90%的基质组成，基质包括50-80%亲水性骨架材料和15-30%疏水性骨架材料。
2上述组分中，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG)
6000或聚乙二醇(PEG) 1500或硬脂酸聚烃氧(40)酯或聚乙烯吡格烷酮它们的混合物组成。
3. 上述组分中，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或巴西棕桐酸它 们的混合物组成。
4. 制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅 拌使之溶融，加入相应比例的螺内酯，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入 盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
5. 上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为50。C 8(TC。
6. 上述制备方法中，所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油。
7. 上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20。C 55'C，底部的温度为-2。C 8。C。 [有益效果I
据中华人民共和国药典2000年版二部P. 1078螺内酯项指出，螺内酯的常规用途为利尿 药，同时给出用于临床的制剂有螺内酯片和螺内酯胶囊等。
由于常规片剂、胶囊剂在制备中，由于制备技术等原因，服用后均存在着溶散时限长、 溶出度低、吸收较差、血药浓度不稳定，服药次数多，具有肝肠首过效应和生物利用度较低 等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的片剂、胶囊等，生产中由于存在制粒的工艺，容易产生粉尘对环境造成一 定的污染，也会对生产工人的健康带来一定的影响。
本发明所涉及的螺内酯缓释滴丸与片剂和胶囊相比具有以下有益效果
1. 本发明所涉及的螺内酯缓释滴丸，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质， 与螺内酯一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表 面积增大，且基质有亲水性骨架材料，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶 液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效等作用，又因 基质有疏水性骨架材料，使药物释药时间长，血药浓度平稳，患者服药次数少，奏效时间长。
2. 本发明所涉及的螺内酯缓释滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅 起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有 害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。
3. 本发明所涉及的螺内酯缓释滴丸,把螺内酯与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝 液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染， 不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
4. 制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率 高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
具体实施例方式
现以几组优选的实施例的试验及其结果，就本发明所述螺内酯缓释滴丸的制备方法作进
一步说明. 第一组-
以总重量100g计，称取基质PEG1500 50W， PEG4000 10%， PEG6000 10%，硬脂酸10
%，单硬脂酸甘油酯5%，原料螺内酯15%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融， 加入相应比例的螺内酯，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅 油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65'C，冷凝液上部的温度为25'C，底部的温度为 (TC;成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为51 65%， 6小时累积释放百分率为61 80%， 10 小时累积释放百分率为78 96%，圆整度较好，硬度较好。
第二组
以总重量100g计，称取基质PEG1500 20X， PEG400050%,硬脂酸10%，单硬脂酸甘 油酯10%,原料螺内酯10%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例 的螺内酯，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中， 其中，加热熔融时的温度为5(TC，冷凝液上部的温度为3(TC,底部的温度为-2'C;成形后取 出。
所得产品，2小时累积释放百分率为44% 59%， 6小时累积释放百分率为62 79%， IO小时累积释放百分率为82 93%，圆整度较好，硬度较好。
第三组
以总重量100g计，称取基质PEG4000 40X， PEG600025%，硬脂酸10%，巴西棕桐酸 5%，原料螺内酯20%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的螺内 酯，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中， 加热熔融时的温度为75°C，冷凝液上部的温度为4(TC，底部的温度为8'C;成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为47% 62%， 6小时累积释放百分率为62 83%， 10小时累积释放百分率为78 95%,圆整度较好，硬度较好。
第四组
以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯10%， PEG4000 30%，单硬脂酸甘油
酯5%，硬脂酸20%，原料螺内酯35%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入 相应比例的螺内酯，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的 冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75。C,冷凝液上部的温度为3(TC，底部的温度为5'C; 成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为49% 66%， 6h累积释放百分率为64 83%， 10h累 积释放百分率为72 92%，圆整度较好，硬度较好。
第五组
以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯20%， PEG4000 25%， PEG6000 5%， 单硬脂酸甘油酯15%，巴西棕桐酸5%，原料螺内酯30%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的螺内酯，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入 盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融吋的温度为7(TC，冷凝液上部的温度为35。C， 底部的温度为6'C;成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为48% 65%， 6h累积释放百分率为64 83%， 10h累 积释放百分率为79 97%，圆整度较好，硬度较好。
第六组-
以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯15%， PEG1500 40%，硬脂酸16%，
单硬脂酸甘油酯4%，原料螺内酯25%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入 相应比例的螺内酯，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的 冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为7(TC，冷凝液上部的温度为4(TC，底部的温度为0'C; 成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为46% 70%， 6h累积释放百分率为68 87%， 10h累 积释放百分率为89 96%，圆整度较好，硬度较好。
第七组
以总重量100g计，称取基质聚乙烯吡咯垸酮15%， PEG400040%，硬脂酸13%，巴西
棕桐酸17%，原料螺内酯15%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例 的螺内酯，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中， 其中，加热熔融时的温度为7(TC，冷凝液上部的温度为4(TC，底部的温度为5'C;成形后取 出。
所得产品，2h累积释放百分率为42% 63%， 6h累积释放百分率为60 78%， 10h累 积释放百分率为84 91%，圆整度较好，硬度较好。
权利要求
1. 一种用于治疗水肿性疾病和心脑血管病的螺内酯缓释滴丸，其特征在于是由螺内酯为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，按一定组分构成一起制备而成，其中1.1所述组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的螺内酯缓释滴丸由10-35％螺内酯和65-90％的基质组成，基质包括50-80％亲水性骨架材料和15-30％疏水骨架材料。1.2所述基质中的亲水性骨架材料是由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG)1500或硬脂酸聚烃氧(40)酯或聚乙烯吡格烷酮它们的混合物组成。1.3所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或巴西棕桐酸它们的混合物组成。
2. 根据权利要求1所述螺内酯缓释滴丸，其特征在于制备方法如下 先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的螺内酯，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的 冷凝柱中，成形后取出，即得。
3. 根据权利要求2所述制备方法,其特征在于所述加热熔融时的温度为5(TC 8(TC。
4. 根据权利要求2所述制备方法,其特征在于所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油。
5. 根据权利要求2所述制备方法,其特征在于所述冷凝液上部的温度为20°C 55°C，底部 的温度为-2。C 8。C。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗水肿性疾病和心脑血管病的药物组合物——螺内酯缓释滴丸及其制备方法，本发明的目的在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种载药量大，快速显效，生物利用度高，释药可控，奏效时间长，服药次数少，毒副作用小，价格低廉，方便服用，且不会产生任何污染的螺内酯缓释滴丸，是由螺内酯为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质的可药用载体一起制备而成。
文档编号A61P9/12GK101288656SQ20081011186
公开日2008年10月22日 申请日期2008年5月16日 优先权日2008年5月16日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司