制备螺内酯化合物的方法

专利名称：制备螺内酯化合物的方法
背景技术：
本发明涉及式I螺内酯化合物的制备方法 式I化合物是制备式II螺内酯化合物用的中间体。
式II化合物及其作为NPY5拮抗剂在治疗食欲过盛、肥胖症或糖尿病中的用途在美国专利6,335,345(其内容在此全部引入作为参考)和WO01/14376(
公开日01年2月3日)中已经公开。式II化合物也可以用作治疗与NPY有关的各种疾病的治疗剂，这些疾病包括但不限于心血管疾病如高血压、肾病、心脏病、血管痉挛、动脉硬化等，中枢神经系统疾病如食欲过盛、抑郁症、焦虑症、发作、癫痫症、痴呆症、疼痛、酒精中毒、药物戒断症状等，代谢性疾病如肥胖症、糖尿病、激素异常、血胆甾醇过多、血脂过多等，性和生殖机能障碍，胃肠不适、呼吸道疾病，炎症或青光眼等等。
美国专利6,335,345和WO01/14376描述了由式I螺内酯制备式II化合物的方法。
美国专利6,388,077和USSN 60/352,451描述了制备式I化合物的方法。但这些方法需要许多的合成转化步骤(最长的线性连续步骤约为7步)，总收率约为15-20％。
在前述合成方法中进行的顺式和反式螺内酯酸IA和IB的分离，导致制备得到的不需要异构体物质全部损失。本发明涉及一种富集包含螺内酯酸混合物IC(如第3页所示)的式I螺内酯酸的反式∶顺式比例的方法。相对于螺内酯酸混合物IC中顺式螺内酯酸IB的含量，该方法提高了螺内酯酸混合物IC中反式螺内酯酸IA的含量。该富集方法产生较高收率的反式螺内酯酸IA。
Synthetic Communications 20(17)，pp.26230-2629(1990)阐述了制备有机锂试剂、3-苄基吡啶甲酸和3-苄基异烟酸的方法以及内酯成环的方法。J.Org.Chem.，vol.57，pp.2700-2705(1992)中描述了邻位锂化N-丙烯基苯甲酰胺和N-丙烯基-邻甲苯甲酰胺的方法。Tidwell，T.T.在“烯酮”(John Wiley & SonsNew York，NY，1995，p.592-597)中介绍了醇与烯酮生成酯的反应。下列文献描述了位阻醇在前手性羧酸的去外消旋化方面的应用Larsen R.D.等，J.Am.Chem.Soc.1989，111，7650；Calmes，M.等，TetrahedronAsymmetry 2002，13，293；和Calmes，M.等，Tetrahedron，1997，40，13719。
发明概述本发明提供了制备结构式I化合物的方法 本发明方法包括形成芳族化合物的阴离子，例如进行邻位-锂化反应，接着与酯取代的环己酮反应，水解并形成内酯环。将得到的螺内酯酸转化为酰氯，随后经由烯酮中间体转化成位阻酯。将该位阻酯水解，得到需要的式IC螺内酯，主要为反式(IA)形式。将螺内酯IC或其盐结晶，分离得到高纯度形式的异构体IA和IB，或其盐。
如通用流程1所示，分离的式IA或IB螺内酯各自与式H2NAr1反应，产生相应的螺内酯酰胺IIA或IIB。
在流程1中，4-酯取代的环己酮B与邻位-锂化的芳族化合物A反应，接着水解酯并形成内酯环，产生螺内酯IC，为大约1∶1的IA∶IB的混合物。然后将螺内酯IC活化，转化成酰卤E，随后再通过用位阻醇R3OH处理，经由烯酮中间体转化为位阻酯F。水解得到的位阻酯F，生成螺内酯IC，为式IA和IB螺内酯酸的混合物，其中反式(IA)与顺式(IB)之比为大约80∶20。IA和IB的混合物可通过用酸处理生成IB的盐、随后分离IA和IB的方式经过结晶分离。反式螺内酯酸IA和IB随后各自与H2NAr1反应，生成式IIA和IIB的化合物。
流程1 发明内容本发明提供了制备结构式IC化合物或其盐的方法，
其中T，U，V和W各自独立选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基，并且其中的T、U、V、和W中至少两个为次甲基；该方法包括以下步骤(a)在溶剂中用卤化剂处理式IC化合物，生成式E的螺内酯酰卤 其中X为氯或溴，且T、U、V、和W的定义同上；(b)在溶剂中用碱和醇处理式E的螺内酯酰卤，生成式F的螺内酯酯
其中R3选自叔丁基、甲基、环己基、甲基环戊基和新戊基，且T、U、V、和W的定义同上；(c)用含水酸水解式F的螺内酯酯，生成式IC的螺内酯酸 其中T、U、V、和W的定义同上；和(d)分离得到的产物。
在本发明的一种实施方案中，本发明方法包括相对于结构式IC化合物中异构体IB的含量，
增加了式IC化合物中反式异构体IA的含量 其中T，U，V和W各自独立选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基，并且其中的T、U、V、和W中至少两个为次甲基。
在本发明的另一种实施方案中，T、V和W为次甲基，其中的次甲基为未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基；并且U为氮。
在一类这种实施方案中，T，V和W为未取代的次甲基；且U为氮。
在本发明的另一种实施方案中，T、U、V和W为次甲基，其中的次甲基为未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基。
在一类这种实施方案中，次甲基基团是未取代的或任选被卤素取代。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(a)中的溶剂选自氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、1，4-二烷和二乙氧基甲烷。在一类这种实施方案中，步骤(a)中的溶剂为四氢呋喃。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(a)中的卤化剂选自磷酰氯、草酰氯、三氯化磷、三溴化磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴和草酰溴。在一类这种实施方案中，步骤(a)中的卤化剂为磷酰氯。在该类方案的小类方案中，相对于螺内酯酸IC，磷酰氯的用量为约0.7当量至2.0当量。在该类方案的另一小类方案中，相对于螺内酯酸IC，磷酰氯的用量为约1.15当量。在该类方案的另一小类方案中，磷酰氯的用量相对于螺内酯酸IC为约1.05当量。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(a)中的式E螺内酯酰卤是螺内酯酰氯。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(a)的反应进一步包括催化剂。在一类这种实施方案中，催化剂是二甲基甲酰胺。在该类方案的小类方案中，二甲基甲酰胺的用量为约0.2当量至约5当量，以式IC螺内酯酸的量为基准。在该类方案的另一种小类方案中，相对于式IC螺内酯酸的量，二甲基甲酰胺的用量为约1当量。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(a)的反应是在约20℃至约80℃的温度下进行。在一类这种实施方案中，步骤(a)的反应是在约40℃的温度下进行。在该类方案的小类方案中，步骤(a)的反应在约40℃的温度下进行约2小时。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(b)中的碱选自N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基乙胺、吡啶、可力丁、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、和N，N，N’，N’-四甲基-1，6-己二胺。在一类这种实施方案中，步骤(b)中的碱为N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。在该类方案的小类方案中，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的用量以式F螺内酯酯计为约1当量至约10当量。在该类方案的另一小类方案中，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的用量相对于式F螺内酯酯为约3.5当量。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(b)中使用的醇选自叔丁醇、甲基环己醇、甲基环戊醇、和新戊醇。在一类这种实施方案中，步骤(b)中使用的醇为叔丁醇。在该类方案的小类方案中，叔丁醇的用量相对于式F的螺内酯酯为约1当量至10当量。在该类方案的另一小类方案中，叔丁醇的用量以式F螺内酯酯计为约1.5当量。
在本发明的一种实施方案中，步骤(b)用的溶剂选自四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、1，4-二烷和二乙氧基甲烷。在一类这种实施方案中，步骤(b)用的溶剂为四氢呋喃。
在另一种实施方案中，步骤(b)的反应进一步包括盐。在一类这种实施方案中，所述盐选自溴化锂、氯化锂、碘化锂、高氯酸锂和四氟硼酸锂。在该类方案的小类方案中，所述盐为氯化锂。在该小类方案的亚类方案中，氯化锂的用量以式F螺内酯酯的用量计为约0.5当量至约5当量。在该小类方案的另一亚类方案中，氯化锂的用量按式F螺内酯酯用量计为约1当量。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(b)的反应在约20℃至约80℃的温度下进行。在一类这种实施方案中，步骤(b)的反应在约40℃的温度下进行。在该类方案的小类方案中，步骤(b)的反应在约40℃的温度下进行大约2小时-大约24小时。在该类实施方案的另一小类方案中，步骤(b)的反应在约40℃的温度下进行约19小时。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(c)中使用的含水酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸和甲酸。在一类这种实施方案中，步骤(c)用的含水酸为硫酸。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(c)的水解反应是在大约20℃至大约100℃的温度下进行。在一类这种实施方案中，步骤(c)的水解反应在大约50℃的温度下进行。在该类方案的小类方案中，步骤(c)的水解是在大约50℃的温度下进行大约2小时。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(d)产物的分离包括用碱调节步骤(c)溶液的pH到大约0-4之间，萃取反应混合物，得到化合物IC。在该类实施方案的小类方案中，所述碱为氢氧化钠。在另一小类方案中，调节步骤(c)溶液的pH到大约2-大约3之间。在该小类方案的亚类方案中，调节步骤(c)溶液的pH到大约2.4。
根据本发明，进一步提供了制备和分离式IA螺内酯或其盐、以及式IB螺内酯或其盐的方法 其中T，U，V和W各自独立选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基，并且其中T、U、V、和W中至少两个为次甲基；该方法包括以下步骤(a)向式IC化合物中加入溶剂，形成混合物，
其中T、U、V和W的定义同上；(b)向步骤(e)的混合物中加入酸，形成混合物；和(c)在能够有效生成式I化合物或其盐的条件下老化步骤(f)的混合物一定时间 其中T、U、V和W的定义同上。
在本发明的一种实施方案中，T、V和W为次甲基，其中的次甲基基团为未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基；并且U为氮。
在一类这种实施方案中，T，V和W为未取代的次甲基；且U为氮。
在本发明的另一种实施方案中，T、U、V和W为次甲基，其中次甲基基团为未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，
(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基。
在一类这种实施方案中，次甲基基团是未取代的或任选被卤素取代。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(e)中的溶剂选自二甲氧基乙烷、乙腈、四氢呋喃或其混合物。在一类这种实施方案中，步骤(e)中的溶剂为四氢呋喃。在另一类这种实施方案中，步骤(e)中的溶剂为乙腈。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(f)用的酸选自盐酸、氢溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、和硫酸。在一类这种实施方案中，步骤(f)用的酸为盐酸。在本发明的另一种实施方案中，步骤(g)是在大约10℃至60℃的温度下老化。在一类这种实施方案中，步骤(g)的老化时间为大约1小时至大约48小时。在该类方案的小类方案中，步骤(g)的老化在约25℃的温度下进行大约3小时。在本发明的另一种实施方案中，该方法进一步包括分离式IA化合物或其盐的步骤(h)。在一类这种实施方案中，式IA化合物通过过滤并浓缩滤液得到浆液的方式分离。在该类方案的小类方案中，将浆液用溶剂稀释，并在一定条件下老化一定时间，得到式IA化合物。在该类方案的另一小类方案中，将浆液用己烷稀释并在大约0℃下老化大约20小时。在该小类方案的亚类方案中，式IA化合物通过过滤浆液来进行分离，得到所要产物。在该类方案的另一小类方案中，通过浓缩浆液，用乙腈稀释，以及在一定条件下老化一定时间，从而得到式IA化合物。
本发明还提供了制备结构式IC化合物或其盐的方法，
其中T，U，V和W各自独立选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基，并且其中T、U、V、和W中至少两个为次甲基；该方法包括以下步骤(a)在非质子传递溶剂中，使强碱与式A化合物进行化合，生成溶液， 其中T、U、V和W的定义同上；(b)使式B化合物与步骤(a)的溶液反应， 其中R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被选自以下的取代基取代(1)低级烷基，
(2)低级烷氧基，和(3)-NO2，生成在溶液中的式C酯 其中T，U，V和W的定义同上；(c)向步骤(b)中式IC酯的溶液中加入水，生成式D的酸 其中T，U，V和W的定义同上；(d)用含水酸处理式D的酸，生成式IC的螺内酯酸 其中T，U，V和W的定义同上；(e)在溶剂中用卤化剂处理式IC化合物，生成式E的螺内酯酰卤 其中X为氯或溴，且T，U，V和W的定义同上；(f)在溶剂中，用碱和醇处理式E的螺内酯酰卤，生成式F的螺内酯酯 其中R3选自叔丁基、甲基、环己基、甲基环戊基和新戊基，且T、U、V和W的定义同上；(g)用含水酸水解式F的螺内酯酯，生成式IC的螺内酯酸 其中T，U，V和W的定义同上；和
(h)分离得到的产物。
在本发明的一种实施方案中，该方法包括相对于结构式IC化合物中异构体IB的含量， 提高式IC化合物中反式异构体IA的含量 其中T，U，V和W各自独立选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基，并且其中T、U、V、和W中至少两个为次甲基。
在本发明的另一种实施方案中，T、V和W为次甲基，其中的次甲基基团为未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基；并且U为氮。
在一类这种实施方案中，T，V和W为未取代的次甲基；且U为氮。
在本发明的另一种实施方案中，T、U、V和W为次甲基，其中次甲基基团为未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基。
在一类这种实施方案中，次甲基基团是未取代的或任选被卤素取代。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(a)和(b)在大约-50℃至-80℃的温度下进行。在一类这种实施方案中，步骤(a)在低于大约-55℃的温度下进行老化。在该类方案的小类方案中，步骤(a)的老化时间为大约5分钟至18小时。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(a)用的非质子传递溶剂选自四氢呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯和己烷、乙醚、二甲苯、或其混合物。在一类这种实施方案中，步骤(a)中的非质子传递溶剂为四氢呋喃。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(a)中的强碱选自n-BuLi，仲-BuLi，t-BuLi，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS和LiTMP。在一类这种实施方案中，步骤(a)中的强碱为n-BuLi。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(a)进一步包括加入选自以下的盐LiBr、LiCl、LiI、LiBF4、LiClO4和CeCl3。在一类这种实施方案中，步骤(a)中的盐为LiBr。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。在一类这种实施方案中，R2是-CH2CH3。
在本发明的另一种实施方案中，在步骤(c)中，是在大约-60℃至大约-50℃的温度下，向式C酯溶液中加入水的。在一类这种实施方案中，水是在大约-55℃的温度下加入的。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(c)在加入水之后于大约0℃至50℃的温度下进行。在一类这种实施方案中，步骤(c)在加入水之后于大约40℃的温度下进行。在该类方案的小类方案中，步骤(c)进行大约1小时至4小时。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(d)中用的含水酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在一类这种实施方案中，步骤(d)用的含水酸是硫酸。在该类方案的小类方案中，所述酸是在低于大约30℃的温度下加入的。在该类方案的另一小类方案中，所述酸是在低于大约30℃的温度下加入的，并且在大约50℃至大约70℃的温度范围内老化大约1小时至大约4小时。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(e)中生成的式E螺内酯酰卤是螺内酯酰氯。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(e)中用的溶剂选自氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、1，4-二烷和二乙氧基甲烷。在一类这种实施方案中，步骤(e)中的溶剂为四氢呋喃。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(e)中用的卤化剂选自磷酰氯、草酰氯、三氯化磷、三溴化磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴和草酰溴。在一类这种实施方案中，步骤(e)中的卤化剂为磷酰氯。在该类方案的小类方案中，磷酰氯的用量以螺内酯酸IC计为约0.7当量至大约2.0当量。在该类方案的另一小类方案中，磷酰氯的用量以螺内酯酸IC计为大约1.15当量。在该类方案的另一小类方案中，磷酰氯的用量以螺内酯酸IC计为大约1.05当量。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(e)的反应进一步包括催化剂。在一类这种实施方案中，所述催化剂为二甲基甲酰胺。在该类方案的小类方案中，二甲基甲酰胺的用量以式IC螺内酯酸计为大约0.2当量至大约5当量。在该类方案的另一小类方案中，二甲基甲酰胺的用量以式IC螺内酯酸计为大约1当量。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(e)的反应是在大约20℃至大约80℃的温度下进行。在一类这种实施方案中，步骤(e)的反应是在大约40℃的温度下进行。在该类方案的小类方案中，步骤(e)的反应是在大约40℃的温度进行大约2小时。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(f)用的碱选自N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基乙胺、吡啶、可力丁、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、和N，N，N’，N’-四甲基-1，6-己二胺。在一类这种实施方案中，步骤(f)用的碱为N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。在该类方案的小类方案中，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的用量以式F螺内酯酯计为约1当量至约10当量。在该类方案的另一小类方案中，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的用量以式F螺内酯酯计为约3.5当量。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(f)中使用的醇选自叔丁醇、甲基环己醇、甲基环戊醇、和新戊醇。在一类这种实施方案中，步骤(f)中使用的醇为叔丁醇。在该类方案的小类方案中，叔丁醇的用量以式F螺内酯酯计为约1当量至10当量。在该类方案的另一小类方案中，叔丁醇的用量以式F螺内酯酯计为约1.5当量。
在本发明的一种实施方案中，步骤(f)用的溶剂选自四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、1，4-二烷和二乙氧基甲烷。在一类这种实施方案中，步骤(f)用的溶剂为四氢呋喃。
在另一种实施方案中，步骤(f)的反应进一步包括盐。在一类这种实施方案中，所述盐选自溴化锂、氯化锂、碘化锂、高氯酸锂和四氟硼酸锂。在该类方案的小类方案中，所述盐为氯化锂。在该小类方案的亚类方案中，氯化锂的用量以式F螺内酯酯的用量计为约0.5当量至约5当量。在该小类方案的另一亚类方案中，氯化锂的用量按式F螺内酯酯用量计为约1当量。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(f)的反应是在约20℃至约80℃的温度下进行。在一类这种实施方案中，步骤(f)的反应在约40℃的温度下进行。在该类方案的小类方案中，步骤(b)的反应在约40℃的温度下进行大约2小时至大约24小时。在该类实施方案的另一小类方案中，步骤(f)的反应在约40℃的温度下进行约19小时。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(g)中使用的含水酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸和甲酸。在一类这种实施方案中，步骤(g)用的含水酸为硫酸。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(g)的水解反应是在大约20℃至大约100℃的温度下进行。在一类这种实施方案中，步骤(g)的水解反应是在大约50℃的温度下进行。在该类方案的小类方案中，步骤(g)的水解是在大约50℃的温度下进行大约2小时。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(h)产物的分离包括用碱调节步骤(g)溶液的pH到大约0-4之间，并萃取反应混合物，从而得到化合物IC。在该类实施方案的小类方案中，所述碱为氢氧化钠。在另一小类方案中，调节步骤(g)溶液的pH到大约2至大约3之间。在该小类方案的亚类方案中，pH调节到大约2.4。
按照本发明，进一步提供了制备和分离式IA螺内酯或其盐、以及式IB螺内酯或其盐的方法 其中T，U，V和W各自独立选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基，并且其中T、U、V、和W中至少两个为次甲基；
该方法包括以下步骤(a)向式IC化合物中加入溶剂，形成混合物， 其中T、U、V和W的定义同上；(b)向步骤(i)的混合物中加入酸，形成混合物；和(c)在能够有效生成式IA化合物或其盐的条件下老化步骤(j)的混合物一定时间 其中的T、U、V和W的定义同上。
在本发明的一种实施方案中，T、V和W为次甲基，其中的次甲基基团为未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基；并且U为氮。
在一类这种实施方案中，T，V和W是未取代的次甲基；且U为氮。
在本发明的另一种实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中这种次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基。
在一类这种实施方案中，所述次甲基基团是未取代的或任选被卤素取代。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(i)中的溶剂选自二甲氧基乙烷、乙腈、四氢呋喃或其混合物。在一类这种实施方案中，步骤(i)中的溶剂为四氢呋喃。在另一类这种实施方案中，步骤(i)中的溶剂为乙腈。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(j)用的酸选自盐酸、氢溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、和硫酸。在一类这种实施方案中，步骤(j)用的酸为盐酸。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(k)中的老化是在大约10℃至60℃的温度下进行。在一类这种实施方案中，步骤(k)的老化时间为大约1小时至大约48小时。在该类方案的小类方案中，步骤(k)的老化是在约25℃的温度下进行大约3小时。
在本发明的另一种实施方案中，该方法进一步包括分离式IA化合物或其盐的步骤(l)。在一类这种实施方案中，式IA化合物通过过滤并浓缩滤液得到浆液的方式分离。在该类方案的小类方案中，将浆液用溶剂稀释，并在一定条件下老化一定时间，得到式IA化合物。在该类方案的另一小类方案中，将浆液用己烷稀释并在大约0℃下老化大约20小时。在该小类方案的亚类方案中，式IA化合物通过过滤浆液来进行分离，从而得到所要产物。在该类方案的另一小类方案中，通过浓缩浆液，用乙腈稀释，并在一定条件下老化一定时间，从而得到式LA化合物。
本发明的另一种实施方案提供了具有以下结构式的化合物或其盐
其中X选自氯和溴，以及T，U，V和W各自独立选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基，并且其中的T、U、V、和W中至少两个为次甲基；在一类这种实施方案中，T、V和W为次甲基，其中的次甲基基团为未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基；并且U为氮。
在该类方案的小类方案中，T，V和W是未取代的次甲基；且U为氮。
在另一类这种实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中这些次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基。
在该类方案的小类方案中，所述次甲基基团是未取代的或任选被卤素取代。
在本发明的另一种实施方案中，提供了具有以下结构式的化合物或其盐 在本发明的另一种实施方案中，提供了包括大约83％-52％化合物IA 和大约17％-48％化合物B的组合物， 其中T，U，V和W各自独立选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，
(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基，并且其中的T、U、V、和W中至少两个为次甲基；在一类这种实施方案中，T、V和W为次甲基，其中的次甲基基团为未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基；并且U为氮。
在该类方案的小类方案中，T，V和W是未取代的次甲基；且U为氮。
在另一类这种实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中这些次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基。
在该类方案的小类方案中，所述次甲基基团是未取代的或任选被卤素取代。
在本发明的另一种实施方案中，提供了包括大约79％的化合物1-8和大约21％的化合物1-9的组合物
在本发明的再一种实施方案中，提供了包括大约83％的化合物1-8和大约17％的化合物1-9的组合物 本文中使用的“T，U，V和W”是指氮或次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自卤素、低级烷基、羟基、和低级烷氧基的取代基取代，并且T，U，V，和W中至少两个是次甲基。
“次甲基基团是未取代的或任选被选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基的取代基取代”是指未取代的次甲基或带有取代基的次甲基，所述取代基可选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基。前述取代基优选包括卤素等。
“卤素”或“卤化物”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。作为上述取代基的卤原子优选包括氟原子、氯原子等。
“低级烷基”是指直链或支链的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。作为上述取代基的低级烷基优选包括甲基、乙基等。
“低级烷氧基”是指直链或支链的C1-C6烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。作为上述取代基，低级烷氧基优选包括甲氧基、乙氧基等。
“环烷基”是指饱和的C3-C6单环碳环，其中一个碳环原子为连接位置。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”是指含有至少一个选自N、S和O的杂原子的C3-C6饱和单环，其中连接位置可以是碳或氮。“杂环烷基”的实例包括，但不限于，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基等。
“芳基”是指只包含碳原子的芳香性单环或二环。该术语亦包括与单环环烷基或单环杂环烷基稠合的芳基，其中的连接位置位于芳香部分。芳基的实例包括苯基、萘基、2，3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、1，4-苯并二烷基等。芳基环可以是未取代的或在一个或多个碳原子上被取代。
“杂芳基”是指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的单环或二环芳环，其中每个环包含5-6个原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等。杂芳基环可以是未取代的或在一个或多个碳原子上被取代。
本文使用的术语“阴离子”是指单阴离子或二阴离子。
本发明方法中的化合物包括立体异构体、非对映异构体和几何异构体，或互变异构体，这些都取决于取代方式。这些化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以外消旋体、外消旋混合物的形式以及以单独的非对映体、非对映体混合物、对映体混合物或单一的对映体、或互变异构体的形式存在。本发明意欲包括本发明组合物中的化合物的所有这些异构体形式以及它们的混合物。因此，当化合物具有手性时，基本上不含其他成分的单独对映体和非对映体包括在本发明范围之内；并且还进一步包括各种对映体的全部混合物，以及各种非对映体的全部混合物。在本发明范围之内同样还包括本发明化合物及中间体的盐、多晶型物、水合物和溶剂化物。
结构式I和结构式II的化合物包括立体异构体，例如反式形式的通式IA和IIA化合物 以及顺式形式的通式IB和IIB化合物 优选反式形式。
式I、IA、IB和IC的化合物的盐是指药学上可接受的常见盐，例如，当化合物具有羧基时针对羧基的碱加成盐，或当化合物具有氨基或碱性杂环基时针对氨基或碱性杂环烷基的酸加成盐，等等。
碱加成盐包括碱金属盐(包括但不限于钠盐、钾盐)；碱土金属盐(包括但不限于钙盐、镁盐)；铵盐或与有机胺形成的盐(这些有机胺包括但不限于三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因、N，N’-二苄基乙二胺)，等等。
酸加成盐包括无机酸盐(所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸)，有机酸盐(这种有机酸包括，但不限于，马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、三氟乙酸、乙酸)，磺酸盐(所述磺酸包括，但不限于，甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸水合物、樟脑磺酸)，等等。
在下面的流程和实施例中，各种试剂符号和缩写具有以下的含义n-BuLi或BuLi正丁基锂sec-BuLi 仲丁基锂t-BuLi叔丁基锂t-BuOH叔丁醇DBU1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DMF二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜-Et -CH2CH3g 克h 小时HCl 盐酸H2SO4 硫酸KHMDS 六甲基二硅烷基氨化钾LiBr 溴化锂LiCl 氯化锂LiHMDS六甲基二硅烷基氨化锂LiTMP 四甲基哌啶化锂(lithium tetramethyl piperadide)NaHMDS六甲基二硅烷基氨化钠-Me甲基mL 毫升mmol 毫升mmol 毫摩尔mol摩尔/升POCl3 磷酰氯
THF 四氢呋喃TMEDA四甲基乙二胺或N，N，N’，N’-四甲基乙二胺本发明化合物可以采用流程1中的通用方法制备。本发明的新方法见流程2举例说明，该流程描述了结构式I、IA、IB和IC的螺内酯及其盐的制备。分离IA与IB盐，并且分别与胺H2NAr1反应。例如，通过中和、活化并且随后使IA盐与H2NAr1反应，得到式II化合物。
在流程2中，4-乙基酯取代的环己酮在通过环内酯化形成螺内酯IC之前先经由中间体C转化成羧酸。在盐如LiBr存在下，在溶剂如THF中于大约-55℃至-65℃的温度下用碱如正丁基锂将异烟酰胺1-1脱质子化，生成金属化的N-酰苯胺。在低于大约-55℃的温度下，将上述金属化的N-酰苯胺加入到4-氧代环己烷羧酸乙酯1-2在溶剂如THF中的溶液内，接着加入水生成二酸1-3。二酸1-3然后用含水酸如硫酸在低于大约30℃的温度下加以处理，生成螺内酯酸1-4的内酯环，为大约1∶1的顺式和反式螺内酯酸的混合物。随后在DMF存在下，在溶剂如THF中用卤化剂处理，将螺内酯酸1-4活化成酰卤1-5。该酰卤最好是酰氯，即将所述酸用磷酰氯处理而得。在醇如叔丁醇和盐如LiCl存在下，在溶剂如THF中用碱如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺处理酰氯1-5，经由烯酮中间体生成酯1-6。酯1-6随后用含水酸如硫酸在大约50℃的温度下加以水解，生成酸1-7(IC)，为80∶20的反式/顺式混合物。酸1-7可按照下述方式进一步纯化和分离成1-8(IA，反式)和1-9(IB，顺式)用酸如盐酸处理形成1-9的盐，并且通过从诸如乙腈、四氢呋喃、庚烷或其混合物之类溶剂中重结晶的方式分离这些化合物。该方法产生基本上不含IB的IA以及基本上不含IA的IB。
流程2 本发明用下列实施例加以说明，但它们不得认作是对本发明范围的限制。
实施例1反式-1’-氧代螺[环己烷-1，3’(1’H)-呋喃并[3，4-C]吡啶]-4-羧酸，1-5的制备(方法A)步骤A化合物1-3的制备
在烧瓶中混合异烟酰胺1-1(100g，0.50mol，Kingchem)、THF(0.5L)和1M的LiBr溶液(在1.5L THF中溶解1.50molLiBr制得)。所得溶液用氮气脱气，并冷却到-65℃。然后加入n-BuLi(1.56M己烷溶液；666mL，1.04mol)，同时维持料液温度低于-55℃。随后在低于-55℃的温度下将所得溶液老化1-7小时，得到金属化的N-酰苯胺混合物。
在另一烧瓶中冷却4-氧代环己烷羧酸乙酯1-2(100ml，0.63mol，EMS Dottikon AG)的THF(1L)溶液到低于-60℃的温度。向该溶液中加入上述金属化的N-酰苯胺混合物，同时维持料液温度低于-55℃。将所得溶液在低于-55℃的温度下老化1小时，然后小心地倒入H2O(1L)中终止反应。温热所得混合物到40℃，并在40℃老化1-4小时。冷却到室温后，移去有机层，将水层(1.3L；pH～11)用THF(1L)洗涤，得到二酸1-3的水溶液。
步骤B化合物1-4的制备 在保持低于30℃的温度下，向步骤A的二酸1-3的水溶液中加入H2O(500mL，5mL/g N-酰苯胺)和47％含水H2SO4，调节pH2～3。将得到的白色悬浮液在30℃-70℃的温度下老化1-4小时。冷却料液，之后加入THF(2500mL)和20％的NaCl水溶液(600ml)，用于萃取产物酸1-4。分离两层，然后将水层用THF(1000mL)再次萃取。合并THF萃取液(3500mL)，浓缩到1250mL。蒸馏期间混合物转变成螺内酯酸1-4的悬浮液。
精选信号1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)Λ12.31(br，1H)，9.10(d，1H)，8.85(m，1H)，7.82(m，1H)，2.70(m，0.45H)，2.43(m，0.55H)，1.65-2.25(m，8H).
步骤C化合物1-7的制备 将螺内酯酸1-4(800g，55A％顺式∶45％A％反式混合物)加入到装有THF(17.6L)的50L容器内。用DMF(260mL，3.2mol)处理所得浆液，，然后在22℃，于10分钟内用POCl3(350mL)处理，生成酰氯1-5。45分钟内将该溶液温热到40℃，老化2小时，然后冷却到24℃。在另一个12L烧瓶中顺序加入THF(3.3L)、TMEDA(1.7L)、叔丁醇(465ml)和LiCl(143g)。在25℃老化1小时后，将得到的溶液于24-30℃，在25分钟内加入到上述酰氯1-5的溶液内，并于35-39℃老化19小时。冷却反应混合物到0℃，20分钟内通过缓缓加入4.2L 33％的H2SO4终止反应，加料期间内部温度升至22℃。加热所得溶液到50℃保持3小时。然后冷却溶液到22℃，用6N NaOH(7.0kg)调节pH到2.4。分出有机层，用2×8L HCl/NaCl水溶液(pH2.5)洗涤。向有机层中加入THF(3.3L)，将溶液体积增加到大约26L，然后装入到50L烧瓶内。通过常压恒定体积蒸馏的方式共沸干燥有机层，直至KF达到0.3％.(使用大约51kg THF)，得到螺内酯酸1-7的溶液。
步骤D将化合物1-7分离成化合物1-8和1-9
将螺内酯1-7的溶液冷却到22℃，并向该溶液中缓缓加入浓盐酸(60mL)。25℃老化所得浆液3小时，过滤除去沉淀物，并用THF(1×1L)洗涤。在真空下(内部温度＝38-42℃)浓缩包含螺内酯酸1-8的滤液到6.5L，并在1小时内将所得浆液冷却到22℃，然后老化1小时。2小时内加入6L庚烷，将所得浆液冷却到0℃，老化20小时，随后真空蒸馏，产物饼块用THF-庚烷(2/3；2×600mL)冲洗，并于45℃真空干燥，得到螺内酯酸1-8。
1H NMR(400.13MHz；DMSO-d6)Λ12.34(br，1H)，9.04(d，J＝1.0Hz，1H)，8.85(d，J＝5.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝5.0Hz，1.0Hz，1H)，2.70(br m，1H)，2.08-1.89(重叠的多重峰，6H)，1.82-1.76(重叠的多重峰，2H)。
13C NMR(100.62MHz；DMSO-d6)175.9，167.9，150.6，147.5，144.9，133.1，119.1，87.2，38.1，33.1，23.9.
另一方面，螺内酯1-8可以按照下述步骤用乙腈结晶。将步骤D中包含螺内酯酸1-8的滤液(250ml；15g/L反式酸)通过蒸馏浓缩到44ml，然后冷却到40℃。同时加入乙腈(7.5mL)和50mg晶种。将得到的浆液在40℃老化2.5小时，冷却到22℃，再老化2小时。通过加乙腈恒体积蒸馏的方式除去剩余的THF，直至THF浓度＜2A％。冷却料液到0℃，老化2小时，然后过滤，用冰冷乙腈(1×10mL)洗涤，经过真空干燥得到螺内酯酸1-8。
尽管已经对本发明进行了描述并参照一些具体实施方案给予了举例说明，但本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对其进行各种改变、修饰和替换。因此，本发明是由所附权利要求的范围加以限定的，而且这些权利要求应当在合理的宽范围内解释。
权利要求
1.制备式IC化合物或其盐的方法 其中T，U，V和W各自独立选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基，并且其中的T、U、V、和W中至少两个为次甲基；该方法包括以下步骤(a)在溶剂中用卤化剂处理式IC化合物，生成式E的螺内酯酰卤 其中X为氯或溴，且T、U、V、和W的定义同上；(b)在溶剂中用碱和醇处理式E的螺内酯酰卤，生成式F的螺内酯酯 其中R3选自叔丁基、甲基、环己基、甲基环戊基和新戊基，且T、U、V、和W的定义同上；(c)用含水酸水解式F的螺内酯酯，生成式IC的螺内酯酸 其中T、U、V、和W的定义同上；和(d)分离得到的产物。
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)用的溶剂选自氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、1，4-二烷和二乙氧基甲烷。
3.权利要求2的方法，其中步骤(a)用的溶剂为四氢呋喃。
4.权利要求1的方法，其中步骤(a)中用的卤化剂选自磷酰氯、草酰氯、三氯化磷、三溴化磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴和草酰溴。
5.权利要求4的方法，其中步骤(a)中用的卤化剂为磷酰氯。
6.权利要求1的方法，其中步骤(a)中的式E螺内酯酰卤是螺内酯酰氯。
7.权利要求1的方法，其中步骤(a)进一步包括催化剂。
8.权利要求7的方法，其中步骤(a)的催化剂是二甲基甲酰胺。
9.权利要求1的方法，其中步骤(b)中的碱选自N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基乙胺、吡啶、可力丁、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、和N，N，N’，N’-四甲基-1，6-己二胺。
10.权利要求9的方法，其中步骤(b)中的碱是N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
11.权利要求1的方法，其中步骤(b)中的醇选自叔丁醇、甲基环己醇、甲基环戊醇、和新戊醇。
12.权利要求11的方法，其中步骤(b)中的醇是叔丁醇。
13.权利要求1的方法，其中步骤(b)中的溶剂选自四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、1，4-二烷和二乙氧基甲烷。
14.权利要求13的方法，其中步骤(b)中的溶剂是四氢呋喃。
15.权利要求1的方法，其中步骤(b)进一步包含盐。
16.权利要求15的方法，其中步骤(b)的盐选自溴化锂、氯化锂、碘化锂、高氯酸锂和四氟硼酸锂。
17.权利要求16的方法，其中步骤(b)的盐是氯化锂。
18.权利要求1的方法，其中步骤(c)用的含水酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸和甲酸。
19.权利要求18的方法，其中步骤(c)用的含水酸是硫酸。
20.权利要求1的方法，进一步包括步骤(e)向式IC化合物中加入溶剂，形成混合物， 其中T、U、V和W的定义同上；(f)向步骤(e)的混合物中加入酸，形成混合物；和(g)在能有效生成式I化合物或其盐的条件下老化步骤(f)的混合物一定时间 其中T、U、V和W的定义同上。
21.权利要求20的方法，其中步骤(e)用的溶剂选自二甲氧基乙烷、乙腈、四氢呋喃、或其混合物。
22.权利要求21的方法，其中步骤(e)用的溶剂是四氢呋喃。
23.权利要求20的方法，其中步骤(f)用的酸选自盐酸、氢溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸和硫酸。
24.权利要求23的方法，其中步骤(f)用的酸是盐酸。
25.权利要求20的方法，其中步骤(g)是在大约10℃至60℃的温度下老化。
26.权利要求25的方法，其中步骤(g)是在大约25℃的温度下老化3小时。
27.权利要求20的方法，进一步包括分离式IA化合物或其盐的步骤(h)。
28.权利要求1的方法，其中T、V和W为次甲基，其中的次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基；并且U为氮。
29.权利要求29的方法，其中T，V和W为未取代的次甲基；且U为氮。
30.权利要求1的方法，其中T、U、V和W为次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基。
31.权利要求1的方法，其中相对于顺式异构体IB 在结构式IC化合物中的含量提高了反式异构体IA 在结构式IC化合物中的含量 其中T，U，V和W各自独立选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基，并且其中的T、U、V、和W中至少两个为次甲基。
32.一种组合物，其包括大约83％-52％的化合物IA 和大约17％-48％的化合物IB 其中T，U，V和W各自独立选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基基团是未取代的或任选被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基，并且其中的T、U、V、和W中至少两个为次甲基。
33.权利要求32的组合物，其包括大约79％的化合物1-8 和大约21％的化合物1-9
34.权利要求32的组合物，其包括大约83％的化合物1-8 和大约17％的化合物1-9
全文摘要
本发明涉及制备通式I螺内酯化合物的方法，该方法是按照下面的流程进行的，并且具有改进的IA/IB比例。
文档编号A61K31/4355GK1894256SQ200480013482
公开日2007年1月10日 申请日期2004年5月14日 优先权日2004年5月14日
发明者R·P·沃兰特, S·A·韦斯曼, T·伊达, 山本裕平, H·萨托, K·梅达, 泽田直隆, T·梅斯 申请人:麦克公司, 万有制药株式会社