专利名称：新颖的依托孕烯酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及避孕和/或HRT试剂盒，包含避孕和/或治疗有效量的依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯，用于男性和女性的避孕和HRT。
本发明进一步提供避孕和/或治疗有效量的依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯在药物制备中的用途，所述药物用于避孕和/或HRT。在一种优选的实施方式中，所述药物用于男性避孕和/或男性HRT。在另一种实施方式中，所述药物用于女性避孕和/或女性HRT。
本发明进一步涉及避孕和/或HRT的方法，包括对受治疗者给以避孕和/或治疗有效量的依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯。在一种优选的实施方式中，所述受治疗者是男性受治疗者。在另一种实施方式中，所述受治疗者是女性受治疗者。
本发明另外提供治疗有效量的依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯在药物制备中的用途，所述药物用于治疗和/或预防女性妇科学障碍，例如子宫内膜异位、月经过多、月经频多、经前期综合征和痛经。
本发明进一步涉及女性妇科学障碍的治疗和/或预防方法，所述障碍例如子宫内膜异位、月经过多、月经频多、经前期综合征和痛经，该方法包含对女性受治疗者给以治疗有效量的依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯。
本发明的化合物可以经由技术人员可利用的任意适合途径给药。
在口服给药的情况下，涉及固体剂量单元，例如片剂或胶囊剂。可以将本发明化合物用药学上可接受的载体制成制剂，例如标准参考文献所述Gennaro et al，RemmingtonThe Science and Practice of Pharmacy，(20th ed.，Lippincott Williams&Wilkins，2000，尤其参见第5部分Pharmaceutical Manufacturing)。可以将本发明化合物和药学上可接受的载体压制成固体剂量单元，例如丸剂、片剂，或者加工成胶囊剂或栓剂。借助药学上适合的液体，化合物也可以作为注射制备物以溶液、悬液、乳液的形式应用，或者作为喷雾剂应用，例如鼻用喷雾剂。就制备剂量单元而言，例如片剂，涉及常规添加剂的使用，例如填充剂、着色剂、聚合粘合剂、润滑剂、流动增强剂、助流剂等。一般而言，可以使用不干扰活性化合物的功能的任何药学上可接受的添加剂。本发明化合物还可以被包含在植入物、阴道环、贴剂、凝胶剂等中。
适合于与组合物一起给药的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或者它们的混合物，适量使用。
所要给药的本发明化合物或其药物组合物的给药剂量与制度将依赖于所要达到的治疗效果，将因给药途径和接受给药的个别受治疗者的年龄与条件和/或其中使用该化合物或其药物组合物的特定避孕或HRT制度而异。典型的剂量是0.001-5mg/kg体重。
下列实施例进一步描述本发明，它们决不打算限制所要求保护的发明的范围。
实施例-依托孕烯C7、C9、C10、C11、C12和C13酯在兔子中的动力学 制备下列依托孕烯酯，在兔子中进行试验 ·依托孕烯庚酸酯 ·依托孕烯壬酸酯 ·依托孕烯癸酸酯 ·依托孕烯十一烷酸酯 ·依托孕烯十二烷酸酯 ·依托孕烯十三烷酸酯 也制备了依托孕烯十五烷酸酯。
图1显示这些化合物的化学结构。
作为参照，依托孕烯也包括在内。
依托孕烯酯的制备 从醇制备酯的一般方法可以参见例如Greene，T.W.等，″Protectivegroups in organic synthesis″，John Wiley&Sons，NY，1999(第三版)。从叔醇(象依托孕烯)制备酯可以借助若干技术来实现，例如 1)叔醇、羧酸、三氟乙酸-酸酐，DE 1013284(1956)；2)叔醇、酰氯、吡啶，Watson，T.G.等，Steroids 41，255(1983)；3)叔醇、酰氯、T10Et，Shafiee，A.等，Steroids 41，349(1983)；4)叔醇、羧酸-酸酐、TsOH、苯，Johnson，A.L.，Steroids，20，263(1972)；和5)叔醇、羧酸-酸酐、DMAP、CH2Cl2Shafiee，A.等，Steroids 41，349(1983)。
(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代壬基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯壬酸酯)的制备 a)将壬酸(1.95g)的无水甲苯(8ml)溶液冷却至0℃，用三氟乙酸酐(2.6g)处理。搅拌30分钟后，加入(17α)-13-乙基-17-羟基-11-亚甲基-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯，2.0g)的无水甲苯(15ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过柱色谱纯化(甲苯/乙酸乙酯95∶5)。将产物(2.08g)溶于乙酸乙酯(40ml)，冷却至0℃，与氢氧化钠水溶液(1M，13ml)搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯萃取；合并有机相，用冰冷的氢氧化钠水溶液(1M)、水和盐水洗涤，干燥，在减压下浓缩。柱色谱处理得到(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代壬基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(1.25g)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(ddd，1H，J＝14.8，9.5和6.3Hz)，2.73(d，1H，J＝12.8Hz)，2.69-2.19(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.21(m)，1.15(m，1H)，1.05(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。测量质量[M+H]+465.3358。计算质量[M+H]+465.3363。
按照类似于上述工艺的方式，制备了依托孕烯庚酸酯、依托孕烯癸酸酯、依托孕烯十一烷酸酯、依托孕烯十二烷酸酯、依托孕烯十三烷酸酯和依托孕烯十五烷酸酯 b)(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代庚基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯庚酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(ddd，1H，J＝14.8，9.5和6.3Hz)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.68-2.19(m)，2.63(s，1 H)，2.11(m，1H)，1.90-1.24(m)，1.15(m，1H)，1.05(t，3H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。测量质量[M+H]+437.3027。计算质量[M+H]+437.3050。
c)(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代癸基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯癸酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.84(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.67-2.18(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.21(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。测量质量[M+H]+479.3508。计算质量[M+H]+479.3519。
d)(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代十一烷基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十一烷酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(ddd，1H，J＝14.8，9.5和6.3Hz)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.68-2.18(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.21(m)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。测量质量[M+H]+493.3664。计算质量[M+H]+493.3676。
e)(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代十二烷基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十二烷酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.65-2.18(m)，2.64(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.20(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。测量质量[M+H]+507.3829。计算质量[M+H]+507.3832。
f)(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代十三烷基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十三烷酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.65-2.18(m)，2.64(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.20(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。测量质量[M+H]+521.4007。计算质量[M+H]+521.3989。
g)(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代十五烷基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十五烷酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.65-2.19(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.20(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。测量质量[M+H]+549.4278。计算质量[M+H]+549.4302。
兔中的药动学研究 就肠胃外用药后不同依托孕烯酯的药动学行为测定而言，在阉割兔模型中选择i.m.用药代替s.c.。简而言之，按20mg/kg给兔子注射一次(第1天)所示依托孕烯酯的花生油溶液(浓度40mg/ml)。在第1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、21、28、35、49、63、77、92、 106、120和133天，从耳动脉收集血液到含有EDTA的试管中。制备EDTA血浆(1500g，15min)，贮存在-20℃下。利用LC-MSMS，测定这些样品中的母体化合物(依托孕烯)含量。这种新测定法的下限是0.5nmol/l，得到0-250nmol/l的线性曲线，相关系数为0.9998。
如图2a所示，依托孕烯本身导致非常高的峰水平(200nmol/l)，在28天内下降至1nmol/l以下的依托孕烯水平。依托孕烯庚酸酯也引起高的依托孕烯初始峰水平(120nmol/l)。依托孕烯壬酸酯引起较低的峰水平，依托孕烯血清水平长时间维持在1nmol/l以上。与图2a中的其他两种酯相比，依托孕烯十一烷酸酯引起在初始峰水平(八天后最大值为13nmol/l)与作用持续时间(超过92天在1nmol/l以上)之间的最佳平衡。
如图2b所示，依托孕烯癸酸酯在5天后产生24nmol/l的初始峰水平，而依托孕烯十二烷酸酯在8天后产生9nmol/l的初始峰水平。利用依托孕烯十三烷酸酯，没有观察到依托孕烯初始水平。
从图2a和2b可以看到，优选的依托孕烯酯是依托孕烯癸酸酯、依托孕烯十一烷酸酯和依托孕烯十二烷酸酯。
权利要求
1.依托孕烯十二烷酸酯。
全文摘要
本发明提供新的孕激素酯、特别是依托孕烯十二烷酸酯，及其用途，既用于男性和女性避孕，也用于男性和女性HRT。另外，也涉及该酯在女性妇科学障碍的治疗和预防中的用途，所述障碍例如子宫内膜异位、月经过多、月经频多、经前期综合征和痛经。
文档编号A61P15/16GK101100480SQ20071010286
公开日2008年1月9日 申请日期2003年5月22日 优先权日2002年5月30日
发明者尼因斯 H·德, 德 福尔特 H·A·A·万, D·莱森, A·J·格罗滕胡伊斯 申请人:欧加农股份有限公司