专利名称：一种(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种中间体化合物的合成方法，具体的涉及一种(7-甲氧基-1-萘 基)乙酸乙酯的合成方法。
背景技术：
阿戈美拉汀，即N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺(式I)，是一种褪黑激 素受体激动剂，也是一种5-HT2c受体的拮抗剂，在治疗抑郁症、季节性压抑紊 乱、睡眠障碍、心血管系统疾病、消化系统疾病、失眠以及由于飞行时差引起 的疲劳、食欲紊乱和肥胖症等方面具有很好的药理活性。
<formula>formula see original document page 4</formula>(7-甲氧基-l-萘基)乙酸乙酯(式II)是合成阿戈美拉汀的关键中间体。专利文 献EP 447285报道了一种(7-甲氧基-l-萘基)乙酸乙酯(式II)的合成方法(7-甲氧 基-3,4-二氢-l(2H)-萘撑基)乙酸乙酯(式III)在硫存在下，经高温(215。C)反应即 可，反应式如下。但该方法中芳构化反应不完全，且反应条件苛刻。<formula>formula see original document page 5</formula>
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术合成(7-甲氧基-l-萘基)乙 酸乙酯(式II)的方法反应不完全，且反应条件苛刻的缺陷，而提供一种反应条件 温和，反应完全，且收率和纯度高的合成方法。
本发明的方法包括如下步骤惰性有机溶剂中，以取代苯醌为芳构化脱氢 试剂，以如式IV所示的(7-甲氧基-3,4-二氢-l-萘基)乙酸乙酯为芳构化底物，进 行芳构化反应即可制得如式II所示的(7-甲氧基-l-萘基)乙酸乙酯。<formula>formula see original document page 5</formula>
芳构化脱氢试剂 ,o<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，所述的取代苯醌可为取代的羰基位置在对位或者邻位的苯醌，如取
代的l，4-苯醌和l,2-苯醌，取代基一般为氯或者氰基，较佳的为2,3，5，6-四氯-1,4-苯醌、2,3-二氯-5，6-二氰基-l，4-苯酉昆(DDQ)和3,4,5,6-四氯-l,2-苯醌中的一种或多 种。所述的芳构化脱氢试剂与(7-甲氧基-3，4-二氢-l-萘基)乙酸乙酯的摩尔用量比 较佳的为l: 1~5: 1，更佳的为l: 1~2: 1。所述的(7-甲氧基-3,4-二氢-l-萘基) 乙酸乙酯的加入方式较佳的为滴加方式，滴加的速度较佳的为每秒1 5滴，滴加时温度较佳的控制在10 2(TC。所述的惰性有机溶剂较佳的选自二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种。所述的有机惰性 溶剂的用量可为反应物可溶解量的2 20倍。所述的反应的温度较佳的为0 6(TC， 更佳的为10 20'C。所述的反应时间以TLC检测控制，以底物消耗完为止。TLC 检测的展开剂可为石油醚乙酸乙酯=10: 1，产物Rf-0.5。
本发明中，所述的如式IV所示的(7-甲氧基-3，4-二氢-l-萘萄乙酸乙酯可参 照申请日为2007年11月9日的发明专利申请《一种(7-甲氧基-3,4-二氢-l-萘基) 乙酸乙酯的合成方法》中的方法进行制备。具体步骤为
在非质子性溶剂中，有机碱的存在下，将7-甲氧基四氢萘-l-酮与二乙氧基 磷酰乙酸乙酯进行反应即可。本发明中，Et表示乙基。
其中，所述的7-甲氧基四氢萘-l-酮与二乙氧基磷酰乙酸乙酯的摩尔比较佳 的为1: 1~1: 5，更佳的为1: 1.5~1: 2.5。所述的有机碱较佳的选自甲醇钠、
乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠中的一种或多种，更佳的为乙醇钠。所
述的有机碱的用量较佳的为底物7-甲氧基四氢萘-l-酮摩尔量的1~5倍，更佳的 为1.5~2.5倍。所述的非质子性溶剂较佳的选自四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4-二氧 六环和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，溶剂的用量为反应物可溶解量的 2~20倍。所述的反应的温度较佳的为(M5(TC，更佳的为60 80'C。反应的时间 由TLC检测控制，以底物7-甲氧基四氢萘-l-酮消耗完为止，展开剂为石油醚 乙酸乙酯=10: 1，产物0.5。反应后经柱层析，(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(式iV)和(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘撑基)乙酸乙酯(式lll)的摩尔比
例可达到8:1 11: 1，收率较高，纯度较高。
本发明中除特别说明外，所用试剂及原料均市售可得。 本发明的积极进步效果在于本发明的方法条件温和，芳构化反应完全，
收率高，纯度高。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围之中。
实施例1 (7-甲氧-l-萘基)乙酸乙酯的合成
2,3-二氯-5,6-二氰基-l，4-苯醌(DDQ， 8.12g， 36mmol)溶于干燥二氯甲烷 (100ml)中，保持温度10-15。C下滴加(7-甲氧基-H二氢-l-萘基)乙酸乙酯("g, 26.8mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，滴加速度每秒2滴。滴毕升至室温(25°C) 搅拌1小时。将反应液过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗(50mlx3)，水洗，盐水 洗，无水硫酸镁干燥，减压浓縮干溶剂，得5.9g无色油状产物，收率90.8%， 纯度98.5%。鉴定结果iHNMR(CDCl3，400M)3:1.18(t, J=6.8Hz,3H)，3.88(s，3H)， 4.08-4.13(m, 4H), 7.20(dd， J=2.4Hz and 8.8Hz，lH), 7.27-7.33(m， 2H), 7.40(d, J=6.8Hz, 1H), 7.78 (d, J-8.0Hz，lH)，7.86(d， J=9.2Hz, 1H)
实施例2 (7-甲氧-l-萘基)乙酸乙酯的合成
2，3，5,6-四氯-l,4-苯醌(8.86g， 36mmol)溶于干燥甲苯(100ml)中，保持温度 10。C下滴加(7-甲氧基-3，4-二氢-l-萘基)乙酸乙酯(6.6g， 26.8mmol)的甲苯(50ml)
溶液，滴加速度每秒2滴。滴毕保持温度1(TC搅拌2小时，。将反应液过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗(50mlx3)，水洗，盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓縮 干溶剂，得5.7g无色油状产物，收率87.7%，纯度97.1%。鉴定结果如实施例1。 实施例3 (7-甲氧-l-萘基)乙酸乙酯的合成
2，3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌(6.06g， 26.8mmol)溶于干燥氯仿(100ml)中， 保持温度0。C下滴加(7-甲氧基-3,4-二氢-l-萘基)乙酸乙酯(6.6g， 26.8mmol)的氯仿 (50ml)溶液，滴加速度每秒5滴。滴毕保持0"C搅拌3小时。将反应液过滤，滤 液用饱和碳酸氢钠溶液洗(50mlx3)，水洗，盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓縮 干溶剂，得5.8g无色油状产物，收率89.2%，纯度96.5%。鉴定结果如实施例1。
实施例4 (7-甲氧-l-萘基)乙酸乙酯的合成
3，4,5，6-四氯-l，2-苯醌(8.86g， 36mmol)溶于干燥乙酸乙酯(100ml)中，保持温 度5-10。C下滴加(7-甲氧基-3,4-二氢-l-萘基)乙酸乙酯(1.77g， 7.2mmol)的乙酸乙 酯(50ml)溶液，滴加速度每秒3滴。滴毕升至20。C搅拌1小时。将反应液过滤， 滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗(50mlx3)，水洗，盐水^fe，无水硫酸镁干燥，减压浓 縮溶剂至干，得6.0g无色油状产物，收率92.3%，纯度97.9%。鉴定结果如实施 例l。
实施例5 (7-甲氧-l-萘基)乙酸乙酯的合成
2,3,5,6-四氯-l,4-苯醌(8.86g， 36mmol)溶于干燥四氢呋喃(100ml)中，保持温 度15-20。C下滴加(7-甲氧基-3，4-二氢-l-萘基)乙酸乙酯(4.43g， 18mmol)的四氢呋 喃(50ml)溶液，滴加速度每秒l滴。滴毕升至6(TC搅拌1小时。将反应液过滤， 滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗(50mlx3)，水洗，盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓 縮千溶剂至干，得6.0g无色油状产物，收率92.3%，纯度96.9%。鉴定结果如实 施例1 。
权利要求
1. 一种合成如式II所示的(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯的方法，其特征在于包括如下步骤惰性有机溶剂中，以取代苯醌为芳构化脱氢试剂，以如式IV所示的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯为芳构化底物，进行芳构化反应即可。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的取代苯醌为2，3-二氯-5，6-二 氰基-l,4-苯醌、2,3,5,6-四氯-1,4-苯醌和3，4，5,6-四氯-1,2-苯醌中的一种或多 种。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的芳构化脱氢试剂与(7-甲氧基 -3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯的摩尔用量比为1: 1~5: 1。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的芳构化脱氢试剂与(7-甲氧基 -3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯的摩尔用量比为1: 1~2: 1。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的(7-甲氧基-3，4-二氢-l-萘基)乙酸乙酯的加入方式为滴加。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的滴加的速度为每秒1 5滴。
7. 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的滴加时的温度控制在10 ~ 20°C。
8.如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的反应的温度为0-60°C
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的反应的温度为10-20°C。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的惰性有机溶剂选自二氯甲垸、 氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了一种合成(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(式II)的方法，其包括如下步骤惰性有机溶剂中，以取代苯醌为芳构化脱氢试剂，以(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(式IV)为芳构化底物，进行芳构化反应即可。本发明的方法条件温和，芳构化反应完全，收率高，纯度高。
文档编号C07C67/00GK101429124SQ20071004804
公开日2009年5月13日 申请日期2007年11月9日 优先权日2007年11月9日
发明者唐家邓, 岑均达, 林 李 申请人:上海医药工业研究院