专利名称：贞芪扶正输液剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种主要用于各种疾病引起的虚损；配合手术、放射线、化学治疗，促进正常功能恢复的药物---贞芪扶正输液剂及其制备方法。属于中成药制备技术领域。
背景技术：
贞芪扶正系列产品是一种主要用于各种疾病引起的虚损；配合手术、放射线、化学治疗，促进正常功能恢复的药物。贞芪扶正颗粒为《卫生部药品标准》中药成方制剂第二十分册(1998年P117)收载品种。方由女贞子、黄芪组成。具有补气养阴、扶正固本之功效，现代药理学实验证明本品可用于提高人体免疫功能，保护骨髓和肾上腺皮质功能。临床上主要用于各种疾病引起的虚损、久病(肝硬化、慢性萎缩性胃炎、糖尿病、结核病等)；配合术后、产后患者的恢复；对癌症病人的放、化疗期间有辅助治疗作用，能明显提高病人的远期疗效，促进正常功能的恢复。亦可作为虚弱或老年病人的保健用药。
目前，市场上的贞芪扶正系列产品具有贞芪扶正颗粒(冲服)、胶囊，是一种经典中成药。本品组方使用渊源已久，处方组成合理、配伍恰当，具有良好的临床疗效支持。其给药途径为口服，口服制剂需经胃肠道吸收进入体循环进而发挥疗效，具有吸收不完全、起效缓慢、生物利用度低等特点；同时，对口服不便之患者，口服制剂的应用具有其范围局限性。
发明内容
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷，提供一种稳定性好、吸收充分、起效快、疗效高的供注射给药的贞芪扶正输液剂及其制备方法。其特征在于采用水提法提取女贞子和黄芪中的有效组分，水提液用60％~80％的乙醇沉淀，滤过，得沉淀和上清夜取沉淀用适量蒸馏水溶解，再用60％~90％乙醇多次沉淀或以中空纤维柱超滤而提纯，制备多糖有效部位；水提液醇沉后上清夜，回收乙醇至无醇味，以合适有机溶剂(有机溶剂可以是天然产物化学中用于提取皂苷类成分的任何有机溶剂，包括乙酸乙酯、正丁醇和异戊醇等)萃取，再以1％氢氧化钠溶液洗涤，得到女贞子、黄芪皂苷类有效部位。取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，等渗调节剂以及防腐剂等经合适工艺制备一种注射给药的贞芪扶正输液剂。
本发明通过以下技术方案实现药物组方配比女贞子占10-90％，黄芪占90-10％，其最佳重量配比为女贞子50％，黄芪50％；上述以重量计。制备方法包括以下工艺步骤工艺步骤一、药材前处理将药材女贞子、黄芪分别拣选、洗净、烘干、粉碎成颗粒或粗粉；工艺步骤二、提取工艺取女贞子、黄芪药材颗粒，用6-15倍量的去离子水通过煎煮法、浸渍法提取3次或以8-50倍量水以渗漉法提取，合并提取液，滤过，减压浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，加乙醇至含醇量达60％-80％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；1)、多糖有效部位制备取沉淀，减压低温干燥，加适量蒸馏水溶解，加乙醇至含醇量达60-90％，静置24小时，滤过，沉淀加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤(截留分子量大于6000)，超滤液减压浓缩至干；或者取二次醇沉后所得沉淀再加适量蒸馏水溶解，加乙醇至含醇量达60-90％，静置24小时，滤过，取沉淀以适量无水乙醇洗涤1-2次，即得多糖有效部位；2)、女贞子、黄芪总皂苷有效部位水提醇沉后的上清液，减压回收乙醇至无醇味，加蒸馏水使沉淀溶解，滤过，用有机溶剂萃取三次(有机溶剂可以是天然产物化学中用于提取皂苷类成分的任何有机溶剂，包括乙酸乙酯、正丁醇和异戊醇等)，合并萃取液，用1％的氢氧化钠水溶液洗涤二次，弃去碱水液，减压回收有机溶剂萃取液并浓缩至干，得黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位；工艺步骤三、输液制备工艺
1)、称样取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，等渗调节剂由以及防腐剂。所述的等渗调节剂是葡萄糖、氯化钠、木糖醇、山梨醇、氯化钙、氯化镁、氯化钾、乳糖、乳酸钠中的一种或几种的组合物。所述的防腐剂是苯甲醇、氯甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金乙酯等可用于注射剂中做防腐剂的其中一种或几种的组合物。
2)、配液a、浓配将称量好的等渗调节剂以及防腐剂，加入到总配液量的50％~70％的注射用水中，搅拌使溶解完全。加入加适量注射用水使溶解，加入黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位搅拌使完全溶解后，加入配液量的0.3％~0.5％(g/v)针用活性炭，搅拌15-20分钟，放冷，滤过，加注射用水稀释至处方规定体积，调节PH至7-7.5，滤过；b、稀配加注射用水至全量，加入配液量0.02％~0.1％(g/v)针用活性炭，搅拌15-20分钟，放冷，滤过，调节PH至7-7.5，滤过；3)、分装灌装于50ml、100ml、200ml、250ml、500ml输液瓶中，加塞压盖、灭菌，贴标签，包装，即得成品。
成品检测检测指标如下1、鉴别进行齐墩果酸、黄芪甲苷的薄层鉴别，应符合规定。
2、检查包括澄明度、pH值、装量差异、树脂、鞣质、重金属、无菌、热原等项目，结果应符合规定。
3、含量测定采用高效液相色谱法，检测样品中黄芪甲苷的含量。
4、指纹图谱检查取成品，加水溶解后制成供试品溶液，采用高效液相色谱法，进行梯度洗脱，分别记录黄芪皂苷类及多糖类一小时指纹图谱，并与对照指纹图谱相比较，结果应符合规定。
本发明的优点
贞芪扶正注射剂系列产品与同类品种(贞芪扶正颗粒、胶囊)比较，具有如下特点1、本品是以贞芪扶正颗粒为基础，将传统的中药文化和先进的制剂工艺相结合，运用现代科学方法，结合中药化学、分析化学、中药药理学及其临床疗效的实验研究及大量文献资料总结的基础之上新开发的中药新产品。关于本品工艺制备，我们应用高效液相色谱技术，对其进行从原料到制剂的指纹图谱研究，以指纹图谱作为质控指标之一，通过剂型的全面该新，提高原产品的质量标准，同时积极开展其有效部位和作用机理的研究，创制了新一代供注射给药的贞芪扶正输液剂。
2、本品为注射给药制剂，其工艺路线更为精湛合理，富集之女贞子及黄芪之有效成分，且纯度较高。经实验研究表明本工艺具有较强的科学性、可行性，本工艺所制得的样品质量稳定，符合治疗的质量要求。贞芪扶正颗粒、胶囊给药途径为口服；本品给药途径为注射给药，不需经过胃肠道的消化吸收，具有疗效确切、起效快的特点。同时本剂型的研制给口服不便之患者带来了福音。
3、本发明中输液剂可直接用于静脉给药，不需再以葡萄糖或生理盐水再稀释，使用方便；可以避免开瓶时与空气接触以及再稀释所致二次污染，增加了临床应用安全性。
本发明将通过实施例作进一步的说明具体实施方式
实施例11、处方女贞子50％ 黄芪50％2、工艺1)、提取取处方量的女贞子、黄芪药材颗粒，用8倍量的去离子水煎煮提取3次，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，加乙醇至含醇量达70％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；取沉淀，减压低温干燥，加适量蒸馏水溶解，加乙醇至含醇量达80％，静置24小时，滤过，沉淀加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤(截留分子量大于6000)，超滤液减压浓缩至干，即得多糖有效部位；水提醇沉后的上清液，减压回收乙醇至无醇味，加蒸馏水使沉淀溶解，滤过，用正丁醇萃取三次，合并正丁醇萃取液，用1％的氢氧化钠水溶液洗涤二次，弃去碱水液，减压回收有机溶剂萃取液并浓缩至干，得黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位。
2)、制备(1)、称样取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，葡萄糖等渗调节剂以及氯甲酚防腐剂。
(2)、配液(浓配)将称量好的等渗调节剂以及防腐剂，加入到总配液量的50％％的注射用水中，搅拌使溶解完全。加入加适量注射用水使溶解，加入黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位搅拌使完全溶解后，加入配液量的0.3％(g/v)针用活性炭，搅拌20分钟，放冷，滤过，加注射用水稀释至处方规定体积，调节PH至7，滤过；(3)、分装灌装于250ml输液瓶中，加塞压盖、灭菌，贴标签，包装，即得成品。
实施例21、处方女贞子50％ 黄芪50％2、工艺1)、提取取处方量的女贞子、黄芪药材颗粒，用12倍量的去离子水浸渍提取3次，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，加乙醇至含醇量达70％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；取沉淀，减压低温干燥，加适量蒸馏水溶解，再加乙醇至含醇量达80％，静置24小时，滤过，沉淀加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤(截留分子量大于6000)，超滤液减压浓缩至干，得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，减压回收乙醇至无醇味，加蒸馏水使沉淀溶解，滤过，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯萃取液，用1％的氢氧化钠水溶液洗涤二次，弃去碱水液，减压回收有机溶剂萃取液并浓缩至干，得黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位。
2)、制备(1)、称样取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，氯化钠等渗调节剂以及苯甲醇防腐剂。
(2)、配液(稀配)加注射用水至全量，加入配液量0.05％(g/v)针用活性炭，搅拌18分钟，放冷，滤过，调节PH至7.2，滤过；(3)、分装灌装于100ml输液瓶中，加塞压盖、灭菌，贴标签，包装，即得成品。
实施例31、处方女贞子50％ 黄芪50％2、工艺1)、提取取处方量的女贞子、黄芪药材，粉碎成粗粉，加少量水湿润，装入渗漉筒，加10倍量的去离子水浸泡过夜，以40倍量水渗漉，收集渗漉液，减压浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，加乙醇至含醇量达70％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；取沉淀，减压低温干燥，加适量蒸馏水溶解，再加乙醇至含醇量达80％，静置24小时，滤过，沉淀再加适量蒸馏水溶解，加乙醇至含醇量达85％，静置24小时，滤过，取沉淀以适量无水乙醇洗涤2次，，减压干燥，即得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，减压回收乙醇至无醇味，加蒸馏水使沉淀溶解，滤过，用异戊醇萃取三次，合并异戊醇萃取液，用1％的氢氧化钠水溶液洗涤二次，弃去碱水液，减压回收有机溶剂萃取液并浓缩至干，得黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位。
2)、制备(1)、称样取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，木糖醇等渗调节剂以及尼泊金甲酯、尼泊金丙酯防腐剂。
(2)、配液(稀配)加注射用水至全量，加入配液量0.05％(g/v)针用活性炭，搅拌20分钟，放冷，滤过，调节PH至7.5，滤过；(3)、分装灌装于500ml输液瓶中，加塞压盖、灭菌，贴标签，包装，即得成品。
实施例41、处方女贞子50％ 黄芪50％2、工艺1)、提取取处方量的女贞子、黄芪药材颗粒，用8倍量的去离子水煎煮提取3次，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，加乙醇至含醇量达70％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；取沉淀，减压低温干燥，加适量蒸馏水溶解，加乙醇至含醇量达80％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；取沉淀再加适量蒸馏水溶解，加乙醇至含醇量达90％，静置24小时，滤过，取沉淀以适量无水乙醇洗涤2次，，减压干燥，即得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，减压回收乙醇至无醇味，加蒸馏水使沉淀溶解，滤过，用正丁醇萃取三次，合并正丁醇萃取液，用1％的氢氧化钠水溶液洗涤二次，弃去碱水液，减压回收有机溶剂萃取液并浓缩至干，得黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位。
2)、制备(1)、称样取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，葡萄糖等渗调节剂以及氯甲酚防腐剂。
(2)、配液(稀配)加注射用水至全量，加入配液量0.05％(g/v)针用活性炭，搅拌15分钟，放冷，滤过，调节PH至7，滤过；(3)、分装灌装于250ml输液瓶中，加塞压盖、灭菌，贴标签，包装，即得成品。
权利要求
1.贞芪扶正输液剂及其制备方法，其特征是组份由下述重量配比的原料制成的药物女贞子10-90％，黄芪90～10％，其最佳重量配比为女贞子50％，黄芪50％；制备方法包括以下工艺步骤步骤一、药材前处理将药材女贞子、黄芪分别拣选、洗净、烘干、粉碎成颗粒或粗粉；步骤二、提取工艺1)、取处方量的女贞子、黄芪药材颗粒或粗粉，用6-15倍量的去离子水通过煎煮法、浸渍法提取3次或以8-50倍量水以渗漉法提取，合并提取液，滤过，减压浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，加乙醇至含醇量达60％-80％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；取沉淀，减压低温干燥，加适量蒸馏水溶解，再加乙醇至含醇量达60-90％，静置24小时，滤过，沉淀加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤，其截留分子量大于6000，超滤液减压浓缩至干，得多糖有效部位；2)、水提醇沉后的上清液，减压回收乙醇至无醇味，加蒸馏水使沉淀溶解，滤过，用有机溶剂萃取三次，合并萃取液，用1％的氢氧化钠水溶液洗涤二次，弃去碱水液，减压回收有机溶剂萃取液并浓缩至干，得黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，所述的有机溶剂可以是天然产物化学中用于提取皂苷类成分的有机溶剂，它包括乙酸乙酯、正丁醇和异戊醇等；步骤三、输液剂制备1)、称样称取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，等渗调节剂以及防腐剂；2)、配液a浓配将称量好的等渗调节剂以及防腐剂，加入到总配液量的50％～70％的注射用水中，搅拌使溶解完全，加入加适量注射用水使溶解，加入黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位搅拌使完全溶解后，加入配液量的0.3％～0.5％(g/v)针用活性炭，搅拌20-30分钟，放冷，滤过，加注射用水稀释至处方规定体积，调节PH至7-7.5，滤过；b稀配加注射用水至全量，加入配液量0.02％～0.1％(g/v)针用活性炭，搅拌20-30分钟，放冷，滤过，调节PH至7-7.5，滤过；3)、分装灌装于50ml、100ml、200ml、250ml、500ml输液瓶中，加塞压盖、灭菌，贴标签，包装，即得成品。
2.根据权利要求1所述的贞芪扶正输液剂及其制备方法，其特征是还含有等渗调节剂、防腐剂、注射用水，或另加有缓冲剂、助溶剂。
3.根据权利要求1所述的贞芪扶正输液剂及其制备方法，其特征在于所用的等渗调节剂是葡萄糖、氯化钠、木糖醇、山梨醇、氯化钙、氯化镁、氯化钾、乳糖、乳酸钠中的一种或几种的组合物。
4.根据权利要求1所述的贞芪扶正输液剂及其制备方法，其特征在于所用防腐剂是苯甲醇、氯甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金乙酯等可用于注射剂中做防腐剂的其中一种或几种的组合物。
5.根据权利要求1所述的贞芪扶正小水针及其制备方法，其特征在于所说提取工艺步骤中，药材经水提醇沉后的上清夜经减压回收乙醇所得样品萃取所用有机溶剂可以是天然产物化学中用于提取皂苷类成分的有机溶剂，包括乙酸乙酯、正丁醇和异戊醇。
6.根据权利要求1所述的贞芪扶正输液剂及其制备方法，其特征在于所说提取工艺步骤二中的药材经水提醇沉后沉淀即多糖，其提取纯化可以是以中空纤维柱超滤制备，也可以是经多次醇沉而制备，醇沉浓度为60～90％乙醇。
全文摘要
本发明是贞芪扶正输液剂及其制备方法。药物组方配比女贞子占10－90％，黄芪占90－10％，上述以重量计；制备方法包括工艺步骤一、药材前处理，将药材女贞子、黄芪分别拣选、洗净、烘干、粉碎成颗粒或粗粉；二、提取工艺，其中提取即得多糖有效部位、女贞子、黄芪总皂苷有效部位，三、制备工艺有称样、配液。优点本品为注射给药制剂，给药途径为注射给药，不需经过胃肠道的消化吸收，具有疗效确切、起效快的特点，工艺路线精湛合理，富集之女贞子及黄芪之有效成分，且纯度较高。样品质量稳定，符合治疗的质量要求。可直接用于静脉给药，不需再以葡萄糖或生理盐水再稀释，使用方便；避免开瓶时与空气接触以及再稀释所致二次污染，临床应用安全。
文档编号A61P1/14GK1679814SQ20051003819
公开日2005年10月12日 申请日期2005年1月21日 优先权日2005年1月21日
发明者邹巧根, 王华娟 申请人:邹巧根