专利名称：注射用贞芪扶正冻干粉针制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种主要用于各种疾病引起的虚损；配合手术、放射线、化学治疗，促进正常功能恢复的药物---注射用贞芪扶正冻干粉针制剂及其制备方法。属于中成药制备技术领域。
背景技术：
贞芪扶正系列产品是一种主要用于各种疾病引起的虚损；配合手术、放射线、化学治疗，促进正常功能恢复的药物。贞芪扶正颗粒为《卫生部药品标准》中药成方制剂第二十分册(1998年P117)收载品种。方由女贞子、黄芪组成。具有补气养阴、扶正固本之功效，现代药理学实验证明本品可用于提高人体免疫功能，保护骨髓和肾上腺皮质功能。临床上主要用于各种疾病引起的虚损、久病(肝硬化、慢性萎缩性胃炎、糖尿病、结核病等)；配合术后、产后患者的恢复；对癌症病人的放、化疗期间有辅助治疗作用，能明显提高病人的远期疗效，促进正常功能的恢复。亦可作为虚弱或老年病人的保健用药。
目前，市场上的贞芪扶正系列产品具有贞芪扶正颗粒(冲服)、胶囊，是一种经典中成药。本品组方使用渊源已久，处方组成合理、配伍恰当，具有良好的临床疗效支持。其给药途径为口服，口服制剂需经胃肠道吸收进入体循环进而发挥疗效，具有吸收不完全、起效缓慢、生物利用度低等特点；同时，对口服不便之患者，口服制剂的应用具有其范围局限性。
发明内容
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷，提供一种制备工艺合理、有效成分含量高、稳定性好、吸收充分、起效快、疗效高、运输贮存方便的注射用参芪扶正冻干粉针制剂及其制备方法。本发明通过以下技术方案实现组份由含有下述重量配比的原料制成的药物女贞子10-90％，黄芪90～10％，其最佳重量配比为女贞子50％，黄芪50％。其制备方法包括以下工艺步骤，步骤一、药材前处理将药材女贞子、黄芪分别拣选、洗净、烘干、粉碎成颗粒或粗粉。
步骤二、提取工艺1)、取处方量的女贞子、黄芪药材颗粒或粗粉，用6-15倍量的去离子水通过煎煮法、浸渍法提取3次或以8-50倍量水以渗漉法提取，合并提取液，滤过，减压浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，加乙醇至含醇量达60％-80％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；取沉淀，减压低温干燥，加适量蒸馏水溶解，再加乙醇至含醇量达60-90％，静置24小时，滤过，沉淀加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤，其截留分子量大于6000，超滤液减压浓缩至干，得多糖有效部位；2)、水提醇沉后的上清液，减压回收乙醇至无醇味，加蒸馏水使沉淀溶解，滤过，用有机溶剂萃取三次，合并萃取液，用1％的氢氧化钠水溶液洗涤二次，弃去碱水液，减压回收有机溶剂萃取液并浓缩至干，得黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，所述的有机溶剂可以是天然产物化学中用于提取皂苷类成分的任何有机溶剂，包括乙酸乙酯、正丁醇和异戊醇；步骤三、样品制备工艺取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，加适量注射用水使溶解，加注射用冻干赋形剂、等渗调节剂等，用注射用水配成400-2000ml的溶液，加入0.1％～1.0％(g/v)针用活性炭，煮沸15-20分钟，过滤，调节pH值至7-7.5，滤过除菌，分装，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，即得成品；或者直接用托盘冻结，将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，再用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装，即得成品。
所用的冻干赋形剂是选自甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，甘氨酸以及右旋糖苷中的一种或几种的组合物。
所用的等渗调节剂可以是注射用氯化钠或者是葡萄糖。
成品检测指标如下1、鉴别进行齐墩果酸、黄芪甲苷的薄层鉴别，应符合规定。
2、检查包括澄明度、pH值、装量差异、树脂、鞣质、重金属、无菌、热原等项目，结果应符合规定。
3、含量测定采用高效液相色谱法，检测样品中黄芪甲苷的含量。
4、指纹图谱检查取成品，加水溶解后制成供试品溶液，采用高效液相色谱法，进行梯度洗脱，分别记录黄芪皂苷类及多糖类一小时指纹图谱，并与对照指纹图谱相比较，结果应符合规定。
本发明的优点贞芪扶正注射剂系列产品与同类品种(贞芪扶正颗粒、胶囊)比较，具有如下特点1、本品是以贞芪扶正颗粒为基础，将传统的中药文化和先进的制剂工艺相结合，运用现代科学方法，结合中药化学、分析化学、中药药理学及其临床疗效的实验研究及大量文献资料总结的基础之上新开发的中药新产品。关于本品工艺制备，我们应用高效液相色谱技术，对其进行从原料到制剂的指纹图谱研究，以指纹图谱作为质控指标之一，通过剂型的全面该新，提高原产品的质量标准，同时积极开展其有效部位和作用机理的研究，创制了新一代注射用贞芪扶正冻干制剂。
2、本品为注射用冻干粉针剂，其工艺路线更为精湛合理，富集之女贞子及黄芪之有效成分，且纯度较高。经实验研究表明本工艺具有较强的科学性、可行性，本工艺所制得的样品质量稳定，符合治疗的质量要求。贞芪扶正颗粒、胶囊给药途径为口服；本品给药途径为注射给药，不需经过胃肠道的消化吸收，具有疗效确切、起效快的特点。同时本剂型的研制给口服不便之患者带来了福音。
3、本发明中冻干制剂呈固态存在，含水量少，具有稳定性强、易于运输和贮藏的特点。
本发明将通过实施例作进一步的说明具体实施方式
实施例11、处方女贞子50％ 黄芪50％
2、提取、制备工艺1)、提取取经拣选、洗净、烘干、粉碎成颗粒的女贞子、黄芪，用10倍量的去离子水煎煮提取3次，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，加乙醇至含醇量达70％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；取沉淀，减压低温干燥，加适量蒸馏水溶解，加乙醇至含醇量达80％，静置24小时，滤过，沉淀加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤(截留分子量大于6000)，超滤液减压浓缩至干，即得多糖有效部位；水提醇沉后的上清液，减压回收乙醇至无醇味，加蒸馏水使沉淀溶解，滤过，用正丁醇萃取三次，合并正丁醇萃取液，用1％的氢氧化钠水溶液洗涤二次，弃去碱水液，减压回收有机溶剂萃取液并浓缩至干，得黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位。
2)、制备取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，加适量注射用水使溶解，加注射用甘露醇、注射用氯化钠，用注射用水配成1000ml的溶液，加入0.5％(g/v)针用活性炭，煮沸15分钟，过滤，调节pH值至7，滤过，除菌，分装，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，即得成品。
实施例21、处方女贞子50％ 黄芪50％2、提取、制备工艺1)、提取取经拣选、洗净、烘干、粉碎成粗粉的女贞子、黄芪，加少量水湿润，装入渗漉筒，加8倍量的去离子水浸泡过夜，以35倍量水渗漉，收集渗漉液，减压浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，加乙醇至含醇量达70％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；取沉淀，减压低温干燥，加适量蒸馏水溶解，再加乙醇至含醇量达80％，静置24小时，滤过，沉淀再加适量蒸馏水溶解，加乙醇至含醇量达85％，静置24小时，滤过，取沉淀以适量无水乙醇洗涤2次，减压干燥，即得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，减压回收乙醇至无醇味，加蒸馏水使沉淀溶解，滤过，用异戊醇萃取三次，合并异戊醇萃取液，用1％的氢氧化钠水溶液洗涤二次，弃去碱水液，减压回收有机溶剂萃取液并浓缩至干，得黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位。
2)、制备取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，加适量注射用水使溶解，加注射用甘露醇，用注射用水配成2000ml的溶液，加入0.5％(g/v)针用活性炭，煮沸20分钟，过滤，调节pH值至7.2，滤过除菌，直接用托盘分装，按冻干曲线冻结，将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，再用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装，即得成品。
实施例31、处方女贞子50％ 黄芪50％2、提取、制备工艺1)、提取取经拣选、洗净、烘干、粉碎成粗粉的女贞子、黄芪，用15倍量的去离子水浸渍提取3次，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，加乙醇至含醇量达70％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；取沉淀，减压低温干燥，加适量蒸馏水溶解，再加乙醇至含醇量达80％，静置24小时，滤过，沉淀加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤(截留分子量大于6000)，超滤液减压浓缩至干，得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，减压回收乙醇至无醇味，加蒸馏水使沉淀溶解，滤过，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯萃取液，用1％的氢氧化钠水溶液洗涤二次，弃去碱水液，减压回收有机溶剂萃取液并浓缩至干，得黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位。
2)、制备取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，加适量注射用水使溶解，加注射用甘露醇、注射用氯化钠，用注射用水配成1000ml的溶液，加入0.5％(g/v)针用活性炭，煮沸20分钟，过滤，调节pH值至7.5，滤过除菌，分装，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，即得成品。
实施例41、处方女贞子50％ 黄芪50％2、提取、制备工艺1)、提取取经拣选、洗净、烘干、粉碎成颗粒的女贞子、黄芪，用12倍量的去离子水煎煮提取3次，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，加乙醇至含醇量达70％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；取沉淀，减压低温干燥，加适量蒸馏水溶解，再加乙醇至含醇量达75％，静置24小时，滤过，沉淀再加适量蒸馏水溶解，加乙醇至含醇量达90％，静置24小时，滤过，取沉淀以适量无水乙醇洗涤2次，减压干燥，即得多糖有效部位；水提醇沉后的上清液，减压回收乙醇至无醇味，加蒸馏水使沉淀溶解，滤过，用正丁醇萃取三次，合并正丁醇萃取液，用1％的氢氧化钠水溶液洗涤二次，弃去碱水液，减压回收有机溶剂萃取液并浓缩至干，得黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位。
2)、制备取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，加适量注射用水使溶解，加注射用甘露醇、注射用氯化钠，用注射用水配成1000ml的溶液，加入0.5％(g/v)针用活性炭，煮沸20分钟，过滤，调节pH值至7，滤过，除菌，分装，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，即得成品。
权利要求
1.注射用贞芪扶正冻干粉针制剂及其制备方法，其特征是组份由含有下述重量配比的原料制成的药物女贞子10-90％，黄芪90～10％，其最佳重量配比为女贞子50％，黄芪50％；制备方法包括以下工艺步骤步骤一、药材前处理将药材女贞子、黄芪分别拣选、洗净、烘干、粉碎成颗粒或粗粉；步骤二、提取工艺1)、取处方量的女贞子、黄芪药材颗粒或粗粉，用6-15倍量的去离子水通过煎煮法、浸渍法提取3次或以8-50倍量去离子水以渗漉法提取，合并提取液，滤过，减压浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，加乙醇至含醇量达60％-80％，静置24小时，滤过，得沉淀和滤过液；取沉淀，减压低温干燥，加适量蒸馏水溶解，再加乙醇至含醇量达60-90％，静置24小时，滤过，沉淀加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤，其截留分子量大于6000，超滤液减压浓缩至干，得多糖有效部位；2)、水提醇沉后的上清液，减压回收乙醇至无醇味，加蒸馏水使沉淀溶解，滤过，用有机溶剂萃取三次，合并萃取液，用1％的氢氧化钠水溶液洗涤二次，弃去碱水液，减压回收有机溶剂萃取液并浓缩至干，得黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，所述的有机溶剂可以是天然产物化学中用于提取皂苷类成分的任何有机溶剂，包括乙酸乙酯、正丁醇和异戊醇；步骤三、样品制备取黄芪总皂苷类和女贞子相关有效部位，多糖类有效部位，加适量注射用水使溶解，加注射用冻干赋形剂、等渗调节剂等，用注射用水配成400-2000ml的溶液，加入0.1％～1.0％(g/v)针用活性炭，煮沸15-20分钟，过滤，调节pH值至7-7.5，滤过除菌，冻干，即得。
2.根据权利要求1所述的注射用贞芪扶正冻干粉针制剂及其制备方法，其特征是所说的步骤二，提取工艺药材经水提醇沉后的上清夜经减压回收乙醇所得样品萃取所用有机溶剂可以是天然产物化学中用于提取皂苷类成分的有机溶剂，包括乙酸乙酯、正丁醇和异戊醇。
3.根据权利要求1所述的注射用贞芪扶正冻干粉针制剂及其制备方法，其特征在于所说的步骤二，提取工艺药材经水提醇沉后沉淀即多糖，其提取纯化是以中空纤维柱超滤制备或是经多次醇沉而制备，醇沉浓度为60～90％乙醇。
4.根据权利要求1所述的注射用贞芪扶正冻干粉针制剂及其制备方法，其特征在于所用的冻干赋形剂是选自甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，甘氨酸以及右旋糖苷中的一种或几种的组合物。
5.根据权利要求1所述的注射用贞芪扶正冻干粉针制剂及其制备方法，其特征在于所用的等渗调节剂可以是注射用氯化钠或者是葡萄糖。
全文摘要
本发明是注射用贞芪扶正冻干粉针制剂及其制备方法。组份重量配比女贞子占10－90％，黄芪占90－10％，制备方法分提取和制备工艺，其中提取工艺取女贞子、黄芪药材颗粒，用去离子水提取，合并提取液，滤过，减压浓缩成药液，加乙醇、静置、滤过得沉淀和滤过液；得女贞子多糖有效部位和黄芪总皂苷有效部位。制备工艺取上述有效部位，加适量注射用水使溶解，加注射用冻干赋形剂、等渗调节剂，用注射用水配成溶液，加入针用活性炭，煮沸、过滤，调节pH值，滤过，分装，低温冷冻干燥。优点样品质量稳定，符合治疗的质量要求。给药途径为注射给药，具有疗效确切、起效快的特点。药物呈固态存在，含水量少，稳定性强、易于运输和贮藏。
文档编号A61K9/19GK1679815SQ20051003819
公开日2005年10月12日 申请日期2005年1月21日 优先权日2005年1月21日
发明者邹巧根, 王华娟 申请人:邹巧根