专利名称：茴拉西坦注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及大脑功能改善药物茴拉西坦注射剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
茴拉西坦(Aniracetam)，其化学名称为1-(4-甲氧基苯酰基)-2-吡咯烷酮，分子式为C12H13NO3，分子量为219.24，分子结构式为 茴拉西坦(Aniracetam)于一九七八年由瑞士Roche公司研制成功，先后在西欧、西班牙、南非等国申请了专利。一九八八年，该产品由日本Roche公司和富士公司共同在日本注册上市。
茴拉西坦(Aniracetam)是一种新的脑功能改善药物。据国外临床报道，主要用于脑血管病后遗症患者的精神与行为障碍以及老年性痴呆。中国科学院上海药物研究所于一九九0年完成临床前药理研究。经卫生部药政局批准，在上海医科大学临床药理研究所进行二类新药的I期临床试验，并由卫生部临床实验基地——上医大华山医院、华东医院和上海市精神卫生中心，完成II期临床实验。临床实验中采用双盲法，观察茴拉西坦胶囊对中、老年记忆减退(健忘症)、血管性痴呆和小儿智能低下的治疗效果。
一九九三年二月经卫生部新药审评委员会评审批准并获得了新药证书及试生产批准文号，无锡市第四制药厂成为国内首家生产茴拉西坦胶囊的厂家，一九九五年六月正式批转为准字X-115号。目前，国内已有茴拉西坦胶囊、片剂和颗粒剂等口服制剂生产，但尚未有茴拉西坦注射剂生产。
茴拉西坦是新一代γ-内酰胺类脑功能改善药，它是脑功能代谢的增强剂。它可以通过血脑屏障，选择性作用于中枢神经系统-海马，海马是短时间记忆信息转变、储存的主要部位，茴拉西坦对脑细胞代谢具有激活、保护和恢复神经细胞作用。能增强学习能力和记忆功能，又能对脑功能损伤起保护作用。动物实验证明，茴拉西坦对正常大鼠辨别学习的记忆再现过程有良好促进作用，能对抗缺氧引起的记忆减退。
动物实验表明，14C-茴拉西坦50mg/kg给大鼠一次口服，20～30分钟后可达血药浓度峰值，消除半衰期为22分钟。主要分布在胃、肠道、肝、肾、脑和血液中。很好地透过血脑屏障，脑内代谢产物是5-羟基-2-吡咯脘酮和2-吡咯烷酮。本品的重要排泄途径为肾脏，24小时后，77％～85％由尿中排出，4％从粪便中排出，尿中主要代谢产物为N-对甲氧基苯甲酰氨基丁酸和5-羟基-2-吡咯烷酮。
18名健康受试者，分单次口服(0.3g，0.6g，1.2g)和多次给药共7天，未发现积蓄。单次给药1小时原形药物的血药浓度到达最高峰，2小时后原形药物很快消失。24小时后代谢产物大部分由尿中排出。
27名健康志愿者分别六个剂量组(300-2400mg)作耐受性试验发现，口服剂量达2400mg/次时，半数受试者轻度胃肠道反应(可逆性)，说明本品较为安全。
本品药代动力学研究结果说明，口服较大剂量本品的血药浓度较低，Cmax约为40μg/ml，消除半衰期很短，为12-40min，平均22min，服药后4小时血药浓度已难测出。(以上试验和记录由上海医科大学临床药理研究所于1991年10月完成)目前，早老性痴呆症发病率在65岁左右的老年人中约占10％，在85岁以上的老年人中约占47％，该病种已经成为人类的第四号杀手。由于该病病程一般较长，约为3～20年，因此给社会、家庭和患者带来沉重的负担，给患者带来极大的痛苦。
据有关资料介绍，我国60岁以上人口早在1998年已达到1.2亿，并以年均3.2％的速度递增，大大高于人口增长速度，二十一世纪中叶可达4亿左右，将成为世界上老龄人口最多的国家。据首都医科大学宣武医院1997年至2000年对社区老年人群进行的连续三年追踪调查显示，北京地区60岁以上人群中，患有痴呆症的老人占5.1％，到80岁时患病率达15.9％，而90岁时约3个老人中就有1人患痴呆症；上海的流行病学调查显示，55岁、65岁以上痴呆的患病率分别为2.57％和4.6％；广州城区75岁以上老年人痴呆患病率的调查中，患病率为7.49％。据保守估计，我国的老年期痴呆(主要包括老年性痴呆，其他还有血管性痴呆、混合性痴呆及由全身性疾病引发的老年人痴呆)病人有600万左右。
二十世纪九十年代，该类药物已成为畅销药物，1995年世界销售额已达50亿美元。近十年来，由于患者的不断增多，老年痴呆症治疗药物的市场销售额也一直在稳步增长，其中茴拉西坦占有着一定的市场份额。一九九三年二月，经国家卫生部批准无锡市第四制药厂首家生产销售茴拉西坦胶囊以来，目前，我国已经上市的茴拉西坦胶囊、片剂和颗粒剂等口服制剂，现已在临床上广泛使用，并且取得了较好的社会效益和经济效益。作为一个安全且疗效确切的脑功能改善药，茴拉西坦胶囊和片剂已被列入了国家基本药物目录，该药物正在临床治疗脑功能改善，中老年记忆衰退，脑血管病后的记忆减退方面，发挥着重要的作用。
但是，以茴拉西坦胶囊为代表的口服制剂在临床使用中存在着一定的局限之处。由于临床上这些病人认知能力普遍较差，其临床顺从性也就较差，许多中老年病人还存在着口服吞咽困难，时常造成药物无法正常服用，这对疾病的治疗产生了不利的影响。与此对应的是，注射剂在临床上由医生主动使用，可以减少病人对用药的干扰，保证药物临床顺利使用，并且和口服制剂相比，注射剂能避开胃肠道的“首过效应”，其生物利用度也能得到直接地保证，所以较长时间以来，许多临床医生早就呼吁开发茴拉西坦注射剂。但是，由于茴拉西坦原料药在水中不溶，在无水乙醇中微溶，在氯仿中易溶，在丙酮或醋酸乙酯中溶解的性状，其注射剂的开发有一定的技术难度，至今，尚未有茴拉西坦注射剂等其它剂型制剂上市。
发明内容
本发明目的是提供茴拉西坦注射剂及其制备方法，利用非水溶媒克服茴拉西坦原料药水溶解性差的问题，制备得到符合注射剂规范和标准要求的茴拉西坦注射剂(包括茴拉西坦小容量注射剂和茴拉西坦大容量注射剂)，为临床医疗上脑功能改善，中老年记忆衰退，脑血管病后记忆减退的治疗，提供新型的注射剂剂型，以满足临床医疗的需要。
本发明的技术方案茴拉西坦注射剂，是以茴拉西坦为原料，丙二醇为溶剂溶解，辅以乙醇和注射用水混合溶剂；其处方为茴拉西坦含量5～100mg/ml，丙二醇∶乙醇∶注射用水的体积比为30～60∶10～30∶20～50；添加或不添加0.1％焦亚硫酸钠或0.1％亚硫酸氢钠；调PH至符合注射剂PH标准；按注射剂的规范和标准制成茴拉西坦注射剂。
茴拉西坦注射剂，包括茴拉西坦小容量注射剂和茴拉西坦大容量注射剂。
茴拉西坦小容量注射剂的规格为1～20ml∶5～100mg。茴拉西坦大容量注射剂∶加5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释、调节等渗、定容，制成50～500ml∶50～200mg。
茴拉西坦注射剂的制备方法，是按照处方比例，将相当于5～100mg/ml茴拉西坦原料药，溶解于体积比为30％～60％的丙二醇中，在温度15～99℃下使之完全溶解，在溶解过程中或溶解之后加入体积比为10％～30％的乙醇和体积比为20％～50％的注射用水，使其溶解并混合均匀；添加或不添加0.1％焦亚硫酸钠或0.1％亚硫酸氢钠；调PH至符合注射剂PH标准，定容到额定的体积，混合均匀，静置一小时得到配制液。
将所得配制液，按重量与体积比加入0.001％～0.05％的针用活性炭混合半小时后，按注射剂的规范和标准制成茴拉西坦小容量注射剂。
或将所得配制液，加5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释、调节等渗、定容，按重量与体积比加入0.001％～0.05％的针用活性炭混合半小时后，按注射剂的规范和标准制成茴拉西坦大容量注射剂。
本发明的有益效果茴拉西坦注射剂是一种新创的药物剂型，在临床医疗上用于脑功能改善，中老年记忆衰退，脑血管病后的记忆减退的治疗。茴拉西坦注射剂避免了口服制剂胃肠道的“首过效应”，从而减少对胃肠道的副作用。与口服制剂较低的并且不稳定的生物利用度相比，茴拉西坦注射剂能更加直接地保证药物的血药浓度。对于临床上病人认知能力普遍较差和老年病人口服吞咽困难，茴拉西坦注射剂和其口服制剂相比，可以让医生掌握临床用药的主动性，提高病人用药顺从性，从而更好地保障药物治疗效果。
根据茴拉西坦注射剂的动物和临床试验结果表明(by Saletn B Grunberger J./UK)静脉注射原药后，茴拉西坦(AP)及其代谢物广泛而迅速的代谢转化；AP和其代谢物的血药浓度曲线，实验数据和推算曲线密合得非常好；静脉注射后AP及其代谢物的血药浓度——时间曲线结果和口服喂药后的结果相似；口服喂药后，AP的生物利用度较小(11.4和8.6％)；静脉注射AP临床试验表明能缓解缺氧引起的大脑功能和心理反应的衰退；脉率和血压的评估没有相关的临床改变，也没有副作用报告。
具体实施例方式
茴拉西坦小容量注射剂实施例实施例1处方茴拉西坦为4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，配制体积200ml。茴拉西坦原料药、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶剂、附加剂应符合注射用标准。
将4g茴拉西坦原料药溶解于100ml丙二醇中，加热到70～90摄氏度以促进溶解，在溶解过程中或溶解之后加入100ml预先用注射用水配制好的40％乙醇，并混合均匀，静置一小时后即完成注射剂的配制。将配制好的液体，按重量与体积比加入0.001％～0.05％的针用活性炭混合半小时后，粗滤，精滤，灌装成每支10ml规格(10ml∶200mg)或者灌装成每支5ml规格(5ml∶100mg)或者灌装成每支1ml规格(1ml∶20mg)，封口，灭菌检漏，灯检，印字，包装，检验合格入库，最后得到茴拉西坦小容量注射剂。以上过程必须符合注射剂的规范和标准。根据需要，茴拉西坦小容量注射剂的生产批量可以按照上述内容按比例进行放大或缩小。
实施例2处方茴拉西坦为4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，亚硫酸氢钠0.2g，10％氢氧化钠溶液适量调PH以符合注射剂要求，配制体积200ml。茴拉西坦原料药、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶剂、附加剂应符合注射用标准。
将4g茴拉西坦原料药溶解于100ml丙二醇中，加热到70～90摄氏度以促进溶解，在溶解过程中或溶解之后加入100ml预先用注射用水配制好的40％乙醇，并混合均匀。加入0.2g亚硫酸氢钠，以10％氢氧化钠溶液调PH至符合标准，混合均匀，静置一小时后即完成注射剂的配制。将配制好的液体，按重量与体积比0.001％～0.05％加入针用活性炭混合半小时后，粗滤，精滤，灌装成每支10ml规格(10ml∶200mg)或者灌装成每支5ml规格(5ml∶100mg)或者灌装成每支1ml规格(1ml∶20mg)，封口，灭菌检漏，灯检，印字，包装，检验合格入库，最后得到茴拉西坦小容量注射剂。以上过程必须符合注射剂的规范和标准。根据需要，茴拉西坦小容量注射剂的生产批量可以按照上述内容按比例进行放大或缩小。
实施例3处方茴拉西坦为4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，配制体积200ml。茴拉西坦原料药、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶剂、附加剂应符合注射用标准。
将4g茴拉西坦原料药溶解于100ml丙二醇中，加热到70～90摄氏度以促进溶解，在溶解过程中或溶解之后加入40ml乙醇，并混合均匀。加入注射用水定容至200ml体积，混合均匀，静置一小时后即完成注射剂的配制。将配制好的液体，按重量与体积比0.001％～0.05％加入针用活性炭混合半小时后，粗滤，精滤，灌装成每支10ml规格(10ml∶200mg)或者灌装成每支5ml规格(5ml∶100mg)或者灌装成每支1ml规格(1ml∶20mg)，封口，灭菌检漏，灯检，印字，包装，检验合格入库，最后得到茴拉西坦小容量注射剂。以上过程必须符合注射剂的规范和标准。根据需要，茴拉西坦小容量注射剂的生产批量可以按照上述内容按比例进行放大或缩小。
实施例4处方茴拉西坦为4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，焦亚硫酸钠0.2g，10％氢氧化钠溶液适量调PH以符合注射剂要求，配制体积200ml。茴拉西坦原料药、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶剂、附加剂应符合注射用标准。
将4g茴拉西坦原料药溶解于100ml丙二醇中，加热到70～90摄氏度以促进溶解，在溶解过程中或溶解之后加入40ml乙醇，并混合均匀。加入注射用水，加入0.2g焦亚硫酸钠，以10％氢氧化钠溶液调PH至符合标准，并用注射用水定容至200ml体积，混合均匀，静置一小时后即完成注射剂的配制。之后将配制好的液体，按重量与体积比0.001％～0.05％加入针用活性炭混合半小时后，粗滤，精滤，灌装成每支10ml规格(10ml∶200mg)或者灌装成每支5ml规格(5ml∶100mg)或者灌装成每支1ml规格(1ml∶20mg)，封口，灭菌检漏，灯检，印字，包装，检验合格入库，最后得到茴拉西坦小容量注射剂。以上过程必须符合注射剂的规范和标准。根据需要，茴拉西坦小容量注射剂的生产批量可以按照上述内容按比例进行放大或缩小。
实施例5处方中茴拉西坦改为20g，配制液浓度为100mg/ml，灌装成每支2ml规格(2ml∶200mg)或者灌装成每支1ml规格(1ml∶100mg)，其余条件同实施例1。
实施例6处方中茴拉西坦改为1g，配制液浓度为5mg/ml，灌装成每支20ml规格(20ml∶100mg)或者灌装成每支10ml规格(10ml∶50mg)，其余条件同实施例1。
实施例7处方中茴拉西坦改为20g，配制液浓度为100mg/ml，灌装成每支2ml规格(2ml∶200mg)或者灌装成每支1ml规格(1ml∶100mg)，其余条件同实施例4。
实施例8处方中茴拉西坦改为1g，配制液浓度为5mg/ml，灌装成每支20ml规格(20ml∶100mg)或者灌装成每支10ml规格(10ml∶50mg)，其余条件同实施例4。
茴拉西坦大容量注射剂实施例实施例9处方茴拉西坦为4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，配制体积200ml。茴拉西坦原料药、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶剂、附加剂应符合注射用标准。
将4g茴拉西坦原料药溶解于100ml丙二醇中，加热到70～90摄氏度以促进溶解，在溶解过程中或溶解之后加入100ml预先用注射用水配制好的40％乙醇，并混合均匀，静置一小时后即完成注射剂的配制。将配制好的液体，加入5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释、调节等渗、定容，稀释20倍、10倍、25倍或50倍。按重量与体积比加入0.001％～0.05％的针用活性炭混合半小时后，粗滤，精滤，灌装成规格为50ml∶50mg或100ml∶100mg、50ml∶100mg或100ml∶200mg、250ml∶200mg或500ml∶200mg的大容量注射液，封口，灭菌检漏，灯检，贴签，包装，检验合格入库，最后得到茴拉西坦大容量注射剂。以上过程必须符合大容量注射剂的规范和标准。根据需要，茴拉西坦大容量注射剂的生产批量可以按照上述内容按比例进行放大或缩小。
实施例10处方茴拉西坦为4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，亚硫酸氢钠0.2g，10％氢氧化钠溶液适量调PH以符合注射剂要求，配制体积200ml。茴拉西坦原料药、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶剂、附加剂应符合注射用标准。
将4g茴拉西坦原料药溶解于100ml丙二醇中，加热到70～90摄氏度以促进溶解，在溶解过程中或溶解之后加入100ml预先用注射用水配制好的40％乙醇，并混合均匀。加入0.2g亚硫酸氢钠，以10％氢氧化钠溶液调PH至符合标准，混合均匀，静置一小时后即完成注射剂的配制。将配制好的液体，加入5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释、调节等渗、定容，稀释20倍、10倍、25倍或50倍。按重量与体积比加入0.001％～0.05％的针用活性炭混合半小时后，粗滤，精滤，灌装成规格为50ml∶50mg或100ml∶100mg、50ml∶100mg或100ml∶200mg、250ml∶200mg或500ml∶200mg的大容量注射液，封口，灭菌检漏，灯检，贴签，包装，检验合格入库，最后得到茴拉西坦大容量注射剂。以上过程必须符合大容量注射剂的规范和标准。根据需要，茴拉西坦大容量注射剂的生产批量可以按照上述内容按比例进行放大或缩小。
实施例11处方茴拉西坦为4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，配制体积200ml。茴拉西坦原料药、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶剂、附加剂应符合注射用标准。
将4g茴拉西坦原料药溶解于100ml丙二醇中，加热到70～90摄氏度以促进溶解，在溶解过程中或溶解之后加入40ml乙醇，并混合均匀。加入注射用水定容至200ml体积，混合均匀，静置一小时后即完成注射剂的配制。将配制好的液体，加入5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释、调节等渗、定容，稀释20倍、10倍、25倍或50倍。按重量与体积比加入0.001％～0.05％的针用活性炭混合半小时后，粗滤，精滤，灌装成规格为50ml∶50mg或100ml∶100mg、50ml∶100mg或100ml∶200mg、250ml∶200mg或500ml∶200mg的大容量注射液，封口，灭菌检漏，灯检，贴签，包装，检验合格入库，最后得到茴拉西坦大容量注射剂。以上过程必须符合大容量注射剂的规范和标准。根据需要，茴拉西坦大容量注射剂的生产批量可以按照上述内容按比例进行放大或缩小。
实施例12处方茴拉西坦为4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，焦亚硫酸钠0.2g，10％氢氧化钠溶液适量调PH以符合注射剂要求，配制体积200ml。茴拉西坦原料药、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶剂、附加剂应符合注射用标准。
将4g茴拉西坦原料药溶解于100ml丙二醇中，加热到70～90摄氏度以促进溶解，在溶解过程中或溶解之后加入40ml乙醇，并混合均匀。加入注射用水，加入0.2g焦亚硫酸钠，以10％氢氧化钠溶液调PH至符合标准，并用注射用水定容至200ml体积，混合均匀，静置一小时后即完成注射剂的配制。将配制好的液体，加入5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释、调节等渗、定容，稀释20倍、10倍、25倍或50倍。按重量与体积比加入0.001％～0.05％的针用活性炭混合半小时后，粗滤，精滤，灌装成规格为50ml∶50mg或100ml∶100mg、50ml∶100mg或100ml∶200mg、250ml∶200mg或500ml∶200mg的大容量注射液，封口，灭菌检漏，灯检，贴签，包装，检验合格入库，最后得到茴拉西坦大容量注射剂。以上过程必须符合大容量注射剂的规范和标准。根据需要，茴拉西坦大容量注射剂的生产批量可以按照上述内容按比例进行放大或缩小。
实施例13处方中茴拉西坦改为20g，灌装成规格为100ml∶100mg，其余条件同实施例9。
实施例14处方中茴拉西坦改为1g，灌装成规格为100ml∶50mg，其余条件同实施例9。
实施例15处方中茴拉西坦改为20g，灌装成规格为100ml∶100mg，其余条件同实施例12。
实施例16处方中茴拉西坦改为1g，灌装成规格为100ml∶50mg，其余条件同实施例12。
实施例17注射用茴拉西坦原料药的制备方法将茴拉西坦粗品，完全溶解在温度不超过75℃的乙醇中并形成接近饱和的溶液，按重量体积比加入1％～10％的针用活性炭混合，一小时后过滤，将滤液冷却结晶，将结晶干燥，粉碎混匀，包装，入库。以上制备过程应符合注射用原料药生产质量管理规范要求，产品检验符合注射用原料药质量标准。
权利要求
1.一种茴拉西坦注射剂，其特征是茴拉西坦以丙二醇为溶剂溶解，辅以乙醇和注射用水混合溶剂；其处方为茴拉西坦含量5～100mg/ml，以丙二醇、乙醇和注射用水组成混合溶剂，丙二醇∶乙醇∶注射用水的体积比为30～60∶10～30∶20～50；添加或不添加0.1％焦亚硫酸钠或0.1％亚硫酸氢钠；调PH至符合注射剂PH标准；按注射剂的规范和标准制成茴拉西坦注射剂。
2.根据权利要求1所述的茴拉西坦注射剂，其特征是茴拉西坦注射剂为茴拉西坦小容量注射剂1～20ml∶5～100mg。
3.根据权利要求1所述的茴拉西坦注射剂，其特征是茴拉西坦注射剂为茴拉西坦大容量注射剂，加5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释、调节等渗、定容，制成50ml～500ml∶50～200mg。
4.如权利要求1、2或3所述茴拉西坦注射剂的制备方法，其特征是按照处方比例，将相当于5～100mg/ml茴拉西坦原料药，溶解于体积比为30％～60％的丙二醇中，在温度15～99℃下使之完全溶解，在溶解过程中或溶解之后加入体积比为10％～30％的乙醇和体积比为20％～50％的注射用水，使其溶解并混合均匀；添加或不添加0.1％焦亚硫酸钠或0.1％亚硫酸氢钠；调PH至符合注射剂PH标准，定容到额定的体积，混合均匀，静置一小时得到配制液；将所得配制液，按重量与体积比加入0.001％～0.05％的针用活性炭混合半小时后，按注射剂的规范和标准制成茴拉西坦小容量注射剂；或将所得配制液，加5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释、调节等渗、定容，按重量与体积比加入0.001％～0.05％的针用活性炭混合半小时后，按注射剂的规范和标准制成茴拉西坦大容量注射剂。
全文摘要
茴拉西坦注射剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明以茴拉西坦为主要成分，以丙二醇为溶剂溶解，辅以乙醇和注射用水混合溶剂，或再辅以抗氧剂，pH调节剂，按符合注射剂生产质量规范和标准的要求，制成茴拉西坦注射剂，所称的茴拉西坦注射剂包括其小容量注射剂和大容量注射剂，在临床上通过静脉给药。本发明是茴拉西坦药物的新剂型并提供了其制备方法。茴拉西坦注射剂可减少对胃肠道的副作用，与口服制剂相比较其生物利用度较高，能更加直接地保证药物的血药浓度，并且能避开了病人认知能力普遍较差和老年病人口服吞咽的困难，让医生掌握临床用药的主动性，提高病人用药顺从性，因而更好地保障药物治疗效果。
文档编号A61K9/08GK1723893SQ20051004095
公开日2006年1月25日 申请日期2005年7月6日 优先权日2005年7月6日
发明者朱嘉晖, 马奇明 申请人:无锡长源生物制药技术有限公司