专利名称：一种用于治疗高血压的藤丹胶囊的制作方法
技术领域：
本发明属于一种药物，具体的说是一种用于治疗高血压的藤丹胶囊，该藤丹胶囊为纯中药制剂，无毒副作用，降压作用缓和，疗效巩固，不易复发。
背景技术：
高血压是临床常见病、多发病。大量的研究已经证实，高血压是心脑血管病最重要的危险因素。全国三次高血压普查结果显示，1959年15岁以上成人高血压患病率为5.11％；1979年为7.73％；1991年上升为11.8％，呈逐年上升趋势。目前，全国有高血压患者9000万人，每年新增加300万高血压病人，与此相应，每年脑卒中新发病例150万，每年死于脑卒中者约100万人，现有脑卒中患病人数约500-600万，其中约75％不同程度地丧失了劳动能力，重度致残者占40％以上，每年由此造成的经济损失与医疗费用是相当惊人的，给国家带来了严重的社会问题和沉重经济负担。吴英恺教授认为“心血管病已经成为我国城乡人民最大的流行病，迫切需要在全国范围内普及推广防治工作。”所以，抓好以预防、控制高血压为突破口的心脑血管病防治工作，已是当务之急。
目前，防治高血压措施不力。西医虽对高血压的研究取得了一定的进展，新的药物问世，给控制血压带来新的希望，但降血压药大多有毒副作用，长期服用常给患者带来许多医源性疾病，得不偿失。服药期间血压下降，停药后血压易反跳，作用难以持久。有时血压虽下降，但临床症状并未解除，有的反而加重，劳动力不能恢复。且新的降压药大多价格昂贵，一般患者难以承受，与我国国情不符，不便普及推广。面对新的问题，中医中药在防治高血压方面，近年来做了大量的工作，取得了可喜的成绩，显示出一定的优势，但临床应用以传统的汤剂为主，虽有较好的疗效，然因煎煮费时，浪费药材，剂型可变性大，难以大面积推广等问题，使患者难以长期坚持，从而影响了疗效的正常发挥，达不到防治的预期目的。筛选出了一批单味中药，虽服用简便，但因品种、数量有限，同时，亦因单味应用功效单纯，体现不出辩证论治的中医特色，也同样存在着与西药相同的局限性，即不少病人服药后血压虽有下降，但临床症状未减，劳动力不能恢复的问题。而目前市售的为数不多治疗高血压的中成药，品种单一，反映出如下问题一是治法功效单一，与病机有间，难以彻底纠正病理状态，预防疾病恶化，有效防治心脑血管的病变。就目前市售中成药(防治高血压的)来看，基本上属于平肝潜阳、清肝泻火类者，或清肝泻火，主治肝火上炎型高血压，如当归龙荟丸、龙胆泻肝片等，或平肝潜阳，主治肝阳上亢型高血压，如天麻钩藤冲剂、脑立清、八角梧桐膏片、降压冲剂、脉君安等，其中大多为兼治高血压(其主治非针对高血压病)，就针对高血压而设的中西药复合制剂，如复方罗布麻片、珠菊降压片等，也同样是以平肝潜阳为法者，功效单一。其实，就高血压病机而言，决不等同于单纯的肝阳上亢、肝火上炎，而是本虚标实，虚实错杂。本虚主要为肝之阴血不足，标实除肝阳、肝火外，尚有风、痰、瘀、血脉不畅等，而痰、瘀以及由此而致的脉络不通，正是高血压恶化的重要因素，是导致出血(中风、眼底动脉狭窄、眼底出血)，火毒内郁(血肌酐升高、肾功能损害等)的重要因素，因此，单纯采用平肝潜阳、清泻肝火之法，部分患者不仅无效，甚至反而会使症状加剧，也无助于有效地防止中风、冠心病、肾功能损害、眼底病变等并发症，短期可能取得一时之效，久服则不利病复，此为其局限性之一。其二，药物配伍过于苦寒重镇，佐使尚欠周密，久服有伤阳损阴之忧。如上所言，高血压病本身而言，就存在着本虚标实之机，在漫长的病程中，或由实致虚，或由虚致实，或由热致寒等，形成寒热错杂，虚实并见的复杂病机。这就需要虚实兼顾，攻补齐施，潜阳泻火不伤阳气，滋阴补血不助邪实。且高血压病病情顽固，非朝夕可愈，必须长期服药治疗，这就要求在组方立法之时，恰当佐使，以利久服无弊。观市售防治高血压的中成药，在立法上单纯以平肝潜阳、清肝泻火为治，遣药上多由重潜泻肝类中药组成，如龙胆草、桅子、黄芩、黄连、黄柏、青黛、石决明、珍珠母、生磁石、生代赫石等苦寒重镇之品，甚则用大黄、冰片等攻伐之品，短期服用，则可单纯平潜肝阳，清泻肝火，但对瘀、痰及脉络不通无效，久之则每有伤阳损阴，甚则导致中阳下降。且清肝泻火多以燥湿、利湿为法，久则有伤阴损血之弊，且潜阳泻火而不滋阴血。水亏火旺之机难除，其疗效也就难以迅速发挥。从上可见，整个中医药在防治高血压领域，还存在着科研成果停留在尚未转化为产品的水平，一定程度上影响了该领域的进展。目前中西药降压治疗有很大的局限性，缺乏高效率，无副作用的理想降压成药。
由于西药降压药的毒副作用，中医药防治高血压逐渐受到重视。近四十年来，我国医务工作者在应用中医药治疗高血压方面，进行了大量的临床和实验研究，取得了可喜的成绩，归纳言之，大致有如下几个方面。
1.辩证论治研究辩证论治是中医的一大特色，集普遍性与特殊性于一体，标本兼治，治疗本病时，不在单纯降压，而着重在于调整机体的阴阳平衡。临床运用，仍以传统汤剂为主，在分型上，各家不尽统一，但绝大多数皆注意到了肝“阳”问题，以疗肝“阳”为主，将其分为阳亢型，肝火型，阴虚阳亢型、阴阳两虚型及肝肾阴虚型，以及内风、血瘀、痰阻三个兼证。在治疗上，阳亢型治以平肝潜阳，以天麻钩藤饮；肝火型以清泻肝火，多以龙胆泻肝汤；阴虚阳亢型治以育阴潜阳，多用镇肝熄风汤；肝肾阴虚型治以滋养肝肾，多以杞菊地黄丸加减；阴阳两虚型治以滋阴助阳，多用地黄饮子；阳虚型多以肾气丸加减。兼内风者，加用天麻，钩藤等平肝息风之品，血痹者加入桃仁、红花、丹参等活血之品；兼痰阻者，加入半夏、橘红、茯苓、南星等豁痰利气之味。
2.活血化瘀法的应用值得一提的是，自80年代始，对高血压病中瘀血的病机进行了深入的探讨。现代医学认为，高血压与血管紧张度，血液粘稠度，水钠潴留等相关。而血管紧张度，血液粘稠度增高，属于中医血瘀的范畴。因而认为高血压的肝气郁结、血行不畅、心脉不利是产生血瘀的原因，血瘀是高血压病各型中都存在的病理改变。故主张各型在治疗时均应加用化瘀药。现代药理研究证明，诸多活血药如丹参、赤芍、丹皮、虎杖等，自身即有降压作用，再者，活血化瘀药可扩张肾血管和周围血管，减少脉管阻力，提高肾小球滤过率，增加水钠排泄，这些药物效应，从现代医学认识对降血压也是有利的。
3.单味药的临床经验和实验研究临床发现很多单味药有一定的降压作用。初步证明汉防己、臭梧桐、旱芹菜、野菊花、罗布麻、叶钩藤、青木香、地龙、猪毛菜、丹皮、黄芩苷、长寿花、夏天无、葵花盘、绣花泡桐、天麻、葛根、杜仲、黄瓜藤、生莱服子等均有不同程度的降压作用。上海筛选了498种中药，发现有降压作用的单味药有136种。其中，部分药物已制成粉、片、针剂等剂型，供临床使用。特别是汉防己甲素注射液，用于治疗高血压危象疗效显著。此外，近年来对黄花、人参、刺五加等进行研究，认为这类药物具有“适应原”样作用，对血压有双向调节作用。
4.中医药治疗高血压病的机理研究动物实验证明，六味地黄汤对大白鼠双侧肾“8”字结扎或一侧肾切除而发生降压作用。天麻钩藤饮可改善肾功而发生降压作用。天麻钩藤饮可改善高血压狗的高级神经活动障碍，使已减弱的阳性条件反射加强，分化抑制反射也有所改善；水陆二仙丹对肾型，神经型及睾丸切除型高血压的动物模型均有降压作用。
综上所述，中医药治疗高血压病，无论在辩证论治，单味药应用，和动物实验方面都证明降压作用确切，且具有无毒副作用，疗效持久，不易复发等优势。但由于辩证的证型不固定，难以掌握，不利推广运用。某些单昧药有疗效，但难以解决伴随症状，且单味药效较弱，加大剂量又易产生副作用等问题，因此，如在辩证论治的基础上，将有效的降压药物有机的结合起来，形成剂型固定的中药复方，体现出辩病论治与辩证论治相结合的中医特色，是今后中药降压药研究的一个重要思路。
发明内容
本发明的目的在于，在总结传统医药经验的基础上，结合现代药理研究成果，提供一种用于治疗高血压的藤丹胶囊。
为了实现上述目的，本发明以纯中药配制一种用于治疗高血压的藤丹胶囊，其配方包含下述重量比的中药原料钩藤10％～20％，夏枯草7％～15％，猪胆膏1.5％～5％，桑寄生8％～20％，丹参5％～15％，车前子3％～10％，川芎2％～10％，三七1.5％～5％，防己5％～15％，黄芪5％～15％，上述原料的总和为100％。
上述藤丹胶囊制备工艺是，以上十味，取猪胆膏和三七粉碎成细粉。将丹参用75％乙醇加热回流二次，第一次加入6倍量乙醇溶液，回流2小时；第二次加入5倍量乙醇溶液，回流1.5小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇，醇提取物另器收集备用。再将川芎加入6倍量水，用水蒸汽蒸馏法蒸馏6小时，收集挥发油备用。取上述丹参、川芎二味药渣与其余六味中药材(车前子袋装，钩藤后下)加水煎煮三次，第一次加入10倍量水，浸泡30分钟，煎煮2小时；第二次加入8倍量水同时加入钩藤煎煮1.5小时；第三次加入6倍量水，煎煮1小时，合并三次煎煮液，滤过，滤液薄膜减压蒸发，浓缩至相对密度为1.38(60℃测)的稠膏，加入丹参醇提取物，搅匀，烘干，粉碎成细粉。将上述三种细粉充分混匀后制粒，烘干。喷加川芎挥发油，密闭放置2小时，分装于胶囊中即成。
该藤丹胶囊在治疗高血压方面，与现行降压药物相比较，突出体现如下特点1.改善血压和临床症状，从而恢复劳动生产能力。
2.降压作用缓和，疗效巩固，不易复发。
3.治法多样，配伍合理，适应面较广，久服无弊。
4.功效较全，切合病机，可预防和降低心脑血管病的复发率及其并发症。
5.制剂简便易行，服用方便，造价低廉。着重突出了简、便、廉、验之特点，对该病防治具有重要的现实意义。
具体实施例方式
以下结合发明人给出的药效学试验和动物急性毒性试验对本发明作进一步的详细描述。
本发明的藤丹胶囊采用标本同治之原则，具体运用平肝熄风，泻火清肝，舒脉通络(活血化瘀，祛湿化痰)以治其标，养血补肾以疗其本，旨在调整肝之阴阳，达到降低血压，缓解症状之目的，从而以钩藤、夏枯草、猪胆膏、桑寄生、丹参、川芎、三七、车前子、防己、黄芪组成藤丹胶囊。
方以钩藤、夏枯草为君药。钩藤，甘，微寒，归肝，心经.清热平肝，息风止痉，《本草纲目》言其有治“大人头旋目眩、平肝风、除心热”作用，现代药理研究，该品具有扩张周围血管，使血压下降之作用，为治疗高血压的常用之品；夏枯草，苦、辛、寒，归肝胆经，功能泻清肝火，消散郁结，《滇南本草》言其有“行肝气，开肝郁”的作用。全国高等医药院校教材1978年版《中药学》教材，直接言其能“降血压”，适用于“高血压病属于肝火或肝阳上亢类型者”。二药合用，共奏平肝息风，泻火降压，开郁通络之效。肝阳平，肝火清，脉络通，血压降，则头痛眩晕，颜面烘热诸证自消，肝体恢复有望，故为君药。
猪胆膏，苦，寒，归肝，胆经，功能清热、泻火、平肝、润燥、利胆、明目、解毒，可滋肝阴，清肝火，其味苦能入心，性寒能胜热；桑寄生，苦、平、归肝，肾经，有补肝肾，祛风湿，养血安胎之功，《大明本草》谓其能“助筋合，益血脉”，本品得桑之余气而生，质厚而柔，不寒不热，为补肝肾之要药，补肾精，益肝血，且具有较强的通利血脉之功。与君药相配，清降中有补，益水之源，以制阳光，柔润肝血，滋补肾精。与丹参相配，养血活血，清血中郁热利血脉，通经络。与黄芪相合，益气填精，防治高血压久病之后，肾气不足，更可防诸药苦寒太过，损伤阳气。与猪胆膏相配，滋明清热，泻火润操，加强滋补肝肾之效以治其本；丹参，苦微寒，归肝，心经，功善活血祛瘀，养血通经，除烦安神，具有养血活血之功，故有“丹参一味，恭同四物”之说，以彰其养血之功。《别录》云其“养血，去心腹痼疾结气……除风留热”，《滇南本草》谓“安神宁心，治健忘怔忡”，以其通经活血.以充肝体.使肝阳不亢。性微寒，助肝清热，解肝经血分之邪热。丹参配桑寄生，又有化瘀通络之功，以助君药平肝泻火，舒脉降压；车前子，甘、寒、归肝、肺、肾经，清肝明目，清肺化痰.利湿止泻.《别录》载“养肺强阴”，《药性论》言其“能去风毒，肝中风热……能补五脏”。本品既能清肝热，更能明日，对高血压的并发症有一定的防治作用。以上四味，皆性寒凉能助君药清泻肝火。同时，又可补肝肾，养肝阴.实肝体，壮水之主，以制阳光，有滋水涵木之意，助君药平肝抑阳。水升火降，体实用调，实为标本齐治之举。故共为臣药。
川芎，辛，温.归肝、胆，心经。功擅活血行气，祛风止痛，安神镇静，能“上行头目，下行血海，为血中之气药，”《本经》载其能“主中风入脑、头痛”，《本草纲目》谓其有“行气开郁”之作用，与丹参、三七相伍，活血化瘀，通络畅脉。且止痛作用明显。同时，与钩藤，夏枯草等苦寒之药相伍，既可防其苦寒太过，而伤阳气，又能寓升于降，凝中有动，顺肝之气血条达冲和之性；三七，甘、微苦、温，归肝经，散瘀止血，消肿定痛，方中与诸药相配，既可防止诸药活血太过而致出血，又能止痛治标，更能防止冠心病的发生，寓治于防；防己，苦，辛，寒，归脾，肾，膀胱经，有祛风湿、止痛，利水之功。《别录》曰“通腠理，利九窍”，《药性论》言其“治风湿，口面歪斜，手足痛，散留痰”。能使内停痰湿之邪从孔窍而出，不致上犯。该药性寒可助清热，“利九窍”与车前子、夏枯草等相伍可祛湿化痰，祛留滞于内之痰湿于空窍。方中丹参、三七、川芎、桑寄生等活血化痰祛死血、生新血，车前子、夏枯草、防己等祛湿化痰，共除有形之瘀积，使血脉畅达，合于诸药恢复肝脏疏泄，使气血和畅，从而达到舒脉通络之效，既可有效降低血压，又能预防心脑血管病变；黄芪，甘，微温，有益气固表，利水消肿，通调血脉之效，《别录》云其“补丈夫虚损，五劳赢瘦……利阴气”。《本草纲目》载“逐五脏间恶血……破微瑕。”《本草纲目》曰其“能通调血脉，流行经络”。本方中，黄芪配丹参，桑寄生等，可益气生血，有当归补血汤之意，收气血互生，益元活化之妙，以利于肝血速复。血足能养，则肝阳不亢。与丹参、川芎、三七等伍，寓补阳还五之意，以益气活血，发挥其通调血脉，活血舒络之功。黄芪与车前子，防己等相合，可发挥其健脾益气，运转脾机之能，奏利水祛湿，化痰通络之功。黄芪与钩藤、夏枯草、车前子等配伍，升清降浊，调理气机。与诸药相合，既可防诸药苦寒太过，损伤阳气，防止疾病从阴转阳，由实转虚的恶化，又能防平潜太过，气机下陷，以利久服无弊。
如上所述，黄芪在本方中，能益气生血，补肝体潜所用，活血化痰，利水祛痰，通调血脉，且可纠正诸药过偏，顾护正气，预防心、脑、肾病变，诚为一物数用。且黄芪生用性平益气通脉，炙用升阳性温，且升阳举陷须与柴胡，升麻相配(如补中益气汤)。本方黄芪生用，性平不温，不具升阳之效，且未和柴胡，升麻等升散药相伍，配以钩藤、夏枯草、车前子等性降之品，自无升发阳气之弊。川芎、三七、防己、黄芪此四味相配，有养血活血，利湿祛痰，舒通经脉之功，以助君、臣药平肝通脉，且纠偏扬正，故为佐药。
其中川芎一味，主归肝胆，功效祛风止痛，善于上行颠顶，可引诸药上达颠顶，下达血海，从而发挥祛风止痛，养血育肝之效，有利于头痛，眩晕等症的改善和消除，故兼为使药。
综上所述，本发明的组方以调肝入手，兼及脾、肾，心，泻中有补，降中寓升，顺其气血冲和之性，共奏平肝息风，泻火养阴，舒脉通络之效，使肝阳得平，肝血得复，痰祛痰除、经脉和畅，气机复常，从而达到阴阳平衡，气血调畅，而头痛、眩晕证自消。
本发明的藤丹胶囊，正是从整体出发，综合前人的治疗经验，结合现代药理研究成果，紧扣高血压肝阳上亢、肝火上扰、肝阴血不足、痰瘀阻滞、脉络不畅的病机，从调整肝之阴阳着手，确立平肝熄风、泻火滋阴、舒脉通络(化瘀祛痰)为大法，选用既符合上述治法，又具有确切降压作用的单味药钩藤、夏枯草、猪胆膏、桑寄生、丹参、川芎、三七、车前子，防己、黄芪等十味中药组成方剂，突出体现了辩病、辩证论治相结合的中医特色，经过二十余年的临床应用观察，疗效明显，无毒副作用，可用于高血压病属肝阳上亢或肝火上扰，阴血不足型高血压。
据近代药理研究结果，组方中钩藤所含的钩藤碱，三七中的三七总皂苷，川芎中的川芎嗪及丹参中的丹参酮，防己中的汉防己甲素，都有不同程度的钙拮抗作用，从而扩张细小动脉，解除细小动脉的痉挛，降低外周阻力，达到降低血压的目的。车前子中的车前子碱，有显著的利尿作用，同时还能增加尿素，氯化物、尿酸等的排泄量，有效地防治肾功衰竭，有明显的降压作用。黄芪煎剂、水浸剂、醇浸剂，给麻醉犬、猫、兔等静脉或皮下注射，均可使血压下降，且作用迅速。同时，黄芪还具有降低尿蛋白、强心等作用，对高血压引起的心、肾损害，有较好的防治作用。药理研究证明，桑寄生、夏枯草均有降压作用。猪胆膏对蛙全身灌流时，有扩张血管，镇静及抗痉等作用。因此，藤丹胶囊具有良好的降压作用，其组方是建立在坚实的中医药理论基础上的。
实施例1取钩藤431g、夏枯草340g、猪胆膏46g、桑寄生366g、丹参303g、车前子229g、川芎200g、三七46g、防己300g、黄芪300g，上述十味中取猪胆膏和三七粉碎成细粉。将丹参用75％乙醇加热回流二次，第一次加入6倍量乙醇溶液，回流2小时；第二次加入5倍量乙醇溶液，回流1.5小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇，醇提取物另器收集备用。再将川芎加入6倍量水，用水蒸汽蒸馏法蒸馏6小时，收集挥发油备用。取上述丹参、川芎二味药渣与其余六味中药材(车前子袋装，钩藤后下)加水煎煮三次，第一次加入10倍量水，浸泡30分钟，煎煮2小时；第二次加入8倍量水同时加入钩藤煎煮1.5小时；第三次加入6倍量水，煎煮1小时，合并三次煎煮液，滤过，滤液薄膜减压蒸发，浓缩至相对密度为1.38(60℃测)的稠膏，加入丹参醇提取物，搅匀，烘干，粉碎成细粉。将上述三种细粉充分混匀后制粒，烘干。喷加川芎挥发油，密闭放置2小时，分装于胶囊中即成。
其他实施例除上述实施例，发明人在研究中还作了下表中的配方试验，其制备方法同实施例1，经初步试验证明。同样具有实施例1的作用。
需要说明的是，经过实践证明，在本发明的配方范围内调整各原料，所得到的藤丹胶囊均可达到本发明的目的，相比之下，实施例1的组方更为合理。以下是按实施例1进行的药效学试验和动物急性毒性试验。
药效学试验藤丹胶囊对正常麻醉大鼠十二指肠给药有显著降压作用，有减慢心率的作用，有显著降低心肌耗氧量作用。藤丹胶囊对清醒自发高血压大鼠也有降压作用，对心率作用不显著。小剂量的藤丹胶囊0.39g/kg(折合原生药2.5g/kg)还有延长戊巴比妥钠引起的小白鼠睡眠时间的作用。
藤丹胶囊(1克藤丹胶囊相当于生药6.4克)，去掉胶囊壳，研磨，加蒸溜水配成1∶1药液(1毫升含生药1克)。用时摇匀，冰箱保存备用。
阳性对照药硝苯地平，由江苏第四制药厂生产，批号93080641，麻醉药戊巴比妥钠union进口分装(上海化学试剂采供站分装)。
ICR18-22g雄性小鼠80只，SD品系大鼠280-340g雄性40只，SHR(自发高血压大鼠)，260-320g30只，由西安医科大学动物中心提供。合格证为陕医动字05号一级合格动物。
试验方法、试验步骤、剂量设置、给药方法及试验对照1、对正常SD大鼠血压、心率、呼吸频率及心肌张力一时间指数的影响(实验室温度22℃～28℃)40只大鼠以10％乌拉坦1.0g/kg腹腔注射麻醉，解剖腹腔十二指肠插一带三通的塑料管以备给药。分离颈部的一例额总动脉，以0.1％肝素生理盐水充满的塑料管插入颈总动脉，连接水银检压计。手术完毕后30-60分钟，待血压、心率(心电图II导联连续观察记录)呼吸稳定后，由十二指肠给药。藤丹胶囊三个剂量组0.70g/kg(折合原生药4.5g/kg)、141g/kg(折合原生药9.0g/kg)及2.81g/kg(折合原生药18.0g/kg)，阳性药硝苯地平3mg/kg，对照组以蒸馏水按1.0ml/100g给予。给药后每10分钟记录血压、心率、呼吸频率，计算心肌张力一时间指数
代表心肌耗氧量。每组动物8只。每次给药后观察3小时，给药前后进行自身对照的T检验和同一时相组问的T检验。
2、藤丹胶囊对清醒自发高血压大鼠的降压作用(实验室温度22℃～28℃)聚乙烯塑料管拉成细管，内充满肝素生理盐水，乙醚麻醉下其一端从大白鼠尾动脉插至腹主动脉，另一端与TP一400T动脉压力换能器及RM一6000多导记录仪相连以记录自发高血压大鼠清醒状态下的血压和心电图。灌胃给药，剂量分组同上。用药后观察6小时。
3、藤丹胶囊与戊巴比妥钠协同作用将ICR品系小鼠80只雄性，体重18-22g，按体重随机分层分组法分成五组，每组16只。分别以藤丹胶囊0.39g/kg(折合原生药2.5g/kg)、0.78g/kg(折合原生药5.0g/kg)、1.66g/kg(折合原生药10.0g/kg)，硝苯地平3mg/kg以及等容积蒸馏水灌胃，每日一次，连续五天。于末次给药后30分钟每只小白鼠腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg，测定每只小白鼠翻正反射消失时间及睡眠维持时间，组间进行T检验。
试验结果1)藤丹胶囊对正常SD大鼠血压的影响藤丹胶囊0.70g/kg(折合原生药4.5g/kg)十二指肠给药后可缓慢降低大鼠血压，从第30分钟至80分钟有统计学显著性。藤丹胶囊1.41g/kg(折合原生药9.0g/kg)从给药后第20分钟至第60分钟有统计学显著性。2.81g/kg(折合原生药18.0g/kg)也有非常显著降压作用，从给药后第10分钟开始，一直持续3小时均有统计学的显著性差异。阳性药硝苯地平3mg/kg也有非常显著的降压作用，维持3小时。详见附表1，附
图1。
2)藤丹胶囊对正常大白鼠心率的影响藤丹胶囊1.41g/kg(折合原生药9.0g/kg)和2.81g/kg(折合原生药18.0g/kg)，硝苯地平3mg/kg较正常大白鼠心率减慢，作用显著，维持时间较长。藤丹胶囊0.70g/kg(折合原生药4.5g/kg)和水对照组心率无明显影响，见附表2。
3)藤丹胶囊对正常大鼠心肌张力一时间指数的影响藤丹胶囊0.70g/kg(折合原生药4.5g/kg)有降低心肌张力一时间指数的作用，给药后第10分一第80分钟有统计学的显著性。1.41g/kg(折合原生药9.0g/kg)给药后第10分钟至第120分钟有统计学的显著性。2.81g/kg(折合原生药18.0g/kg)作用更显著，维持3小时。硝苯地平3mg/kg也有显著降低心肌张力一时间指数的作用，维持小时。详见附表3。
4)藤丹胶囊对正常大鼠呼吸的影响藤丹胶囊，硝苯地平对正常大鼠的呼吸与对照组比较未见明显影响。详见附表4。
5)藤丹胶囊对清醒自发高血压大鼠血压的影响藤丹胶囊0.70g/kg(折合原生药4.6g/kg)给药后第5小时与对照组比较有明显的降压作用(P＜0.05)。藤丹胶囊1.41g/kg(折合原生药9.0g/kg)和2.81g/kg(折合原生药18.0g/kg)于给药后1小时开始有明显的降压作用，持续5小时。硝苯地平3mg/kg从给药后20分钟即有明显的降压作用，作用持续6小时。详见附表5。
6)藤丹胶囊对清醒自发高血压大鼠心率的作用藤丹胶囊对清醒自发高血压大鼠心率虽有减慢的趋势，但与对照比较无明显影响。硝苯地平与对照组比较亦未见明显影响。详见附表6。
7)藤丹胶囊与戊巴比妥钠协同作用研究藤丹胶囊不影响戊巴比妥钠引起的小鼠翻正反射消失时间，藤丹胶囊0.39g/kg(折合原生药3.5g/kg)则显著延长小白鼠睡眠的时间，对照组平均睡眠50.75±17.96分，0.39g/kg(折合原生药2.5g/kg)藤丹胶囊组睡眠时间为78.49±46.82分(P＜0.05)，在同样条件下，硝苯地平3mg/kg也显著延长小白鼠睡眠时间，达83.78±14.62分(P＜0.01)。详见附表7。
试验结论藤丹胶囊对正常麻醉SD大鼠十二指肠给药有降压作用，对清醒自发高血压大鼠也有降压作用。阳性对照药硝苯地平对正常麻醉大鼠和清醒自发高血压大鼠也有明显降压作用。藤丹胶囊可降低正常麻醉SD大鼠的心率，但对清醒自发高血压大鼠减慢心率作用不明显。藤丹胶囊不影响大鼠的呼吸次数。藤丹胶囊对正常麻醉SD大鼠有显著降低心肌耗氧量作用，这对伴有冠心病的高血压患者是有益的。藤丹胶囊还有延长戊巴比妥钠引起的小白鼠睡眠时间的作用，似有一定的镇静作用。
藤丹胶囊动物急性毒性试验藤丹胶囊为棕褐色粉末，1克折合生药6.4克，每粒胶囊0.4克。其配制方法藤丹胶囊，去掉胶囊壳，研磨，加蒸馏水配成30％饱和浓度的混悬液，用时摇匀，冰箱保存备用。试验溶剂为蒸馏水。通过试验观察给ICR种小白鼠一次灌胃给藤丹胶囊，最大耐受量20g/kg(折和生药128g/kg)，观察藤丹胶囊一次给于ICR种小白鼠后所产生的毒性反应和死亡情况。
ICR种小白鼠，由西安医科大学实验动物中心提供，质量合格证陕医动证字05号。体重18-22g；动物数20只，雌雄各半。
试验方法取ICR小鼠20只，体重20±2g，雌雄各半，灌胃给药，给药途径与临床一致，将藤丹配成30％浓度，0.2g/10g(折合生药量1.28g/10g)体重剂量灌胃，分二次于一日内灌完，连续观察7天，灌胃后小鼠出现静卧少动，第二天恢复正常，呼吸、大小便、摄食正常，在观察期间无一只小鼠死亡，7天后将小鼠处死，进行解剖，肉眼观察未发现心、肝、肾等重要脏器有异常变化。
故藤丹胶囊灌胃给药最大耐受量大于20g/kg(折合生药量128g/kg)，相当于临床用药(人用量)的232.7倍。
计算方法小白鼠最大耐受量大于20g/kg(生药128g/kg)，成人口服每日三次，每次5粒(每拉0.4g)计算，每日总量3×5×0.4＝6.0(g)，折合生药6×6.4＝38.4(g)。按公斤体重法计算，成人每日折合生药量为38.4(g)；成人按70kg体重计算，每公斤体重生药量为，38.4÷70＝0.55(g/kg)，小白鼠最大耐受量大于128g/kg，则128÷0.55＝232.7(倍)。
结论藤丹胶囊灌胃最大耐受量是20g/kg(折合生药量128g/kg)。
藤丹胶囊动物长期毒性试验藤丹胶囊对大白鼠灌胃给药，进行两种性别、三个剂量、三个月周期的长期毒性试验。结果表明，大、中、小剂量组的大鼠一般情况良好。血液常规检查的变化值在正常范围内。血液生化学检查大部分正常，AST、ALP大、中剂量组稍高，但停药后可恢复正常。病理学检查大剂量组有4例肝脏轻度损伤，8例肾脏轻度损伤，停药恢复期，肝细胞损伤已恢复，仅有1例肾脏损伤尚未完全恢复，其它脏器均未见异常；中剂量组用药期及停药恢复期各脏器均未见异常。证明藤丹胶囊应用是安全的。
动物每日实际摄入药量为大剂量组6g/kg(折合生药38.4g/kg)，中剂量组3g/kg(折合生药19.2g/kg)、小剂量组1.5g/kg(折合生药9.6g/kg)。
SD大鼠，由西安医科大学实验动物中心提供，质量合格证陕医动证字05号。
体重见表1，性别雌雄各半，每组动物数对照组、小剂量组、中剂量组、大剂量组各20只。
试验方法SD种大白鼠80只，雌雄各半，随机分为四组，每组20只，分别设对照组及给药组，其中大剂量组6g/kg(折合生药38.4g/kg，相当于人用量的70倍)，中剂量组3g/kg(折合生药19.2g/kg，相当于人用量的35倍)，小剂量组1.5g/kg(折合生药9.6g/kg，相当于人用量的17.5倍)，以等容量灌胃给药(1ml/100g)，每日灌胃给药一次，(大剂量组每日二次)，用药途径与临床一致，连续给药3个月。每周称体重一次，并观察动物的食量、行为、外观分泌物及粪便等。三个月后分两批处理动物。首先，将大、中剂量组和对照组的1/2及小剂量组的全部大鼠，立即断头处死，取血检查血液学及血液生化学等各项指标，并进行尸检，对主要脏器称湿重、求脏体比并进行病理学检查。其次，将存留的1/2大、中剂量组及对照组大白鼠，停药观察恢复期的变化，两周后采用与前一批相同的方法处理动物。
观察指标1.一般表现灌胃给药后，各剂量组大鼠外观正常，毛发整齐有光泽，活动自如.摄食及粪便均未见异常。体重逐渐增加，与对照组比较均无明显差异(P≥0.05)。结果见表1表1.藤丹胶囊长期(3个月)用药，对大鼠体重的影响x±S(g)
2.血常规于试验末，断头处死大鼠，立即采血做血液学检查，结果见表2
表2藤丹胶囊长期(3个月)用药，对大鼠血液学指标的影响X±S
试验结果表明，藤丹胶囊长期(3个月)用药，对血液学各项指标无明显影响，所有数值变化均在正常范围内。
3.肝、肾功能及血液生化学测定于试验末，处死大鼠，断头取血，按常规进行血液生化学检查。
3.1丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、血清总胆固醇(CHOL)、血清白蛋白(ALB)的测定。结果见表3。
表3藤丹胶囊长期(3个月)用药，对大鼠ALT、AST、ALP、CHOL、ALB的影响X±S
*p＜0.05 **p＜0.01试验结果表明，藤丹胶囊灌胃给药，大、中剂量组与对照组比较.血清天门冬氨酸氨基转换酶(AST)合量有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01).大剂量组与对照组比较血清碱性磷酸酶(ALP)含量有显著性差异(P＜0.05)。给药组与对照组比较血清丙氨酸氨基转换酶(ALT)、血清总胆固醇(CHOL)、血清白蛋白(ALB)均无显著性差异(P＞0.05)。
3.2血清总蛋白(TP)、总胆红素(TBLL)、血糠(GLU)、尿素氮(BUN)肌酐(CR)的测定。结果见表4。
表4藤丹胶囊长期(3个月)用药，对大鼠TP、TBLL、GLU、BUN、CR的影响 x±s
结果显示，藤丹胶囊给药组与对照组比较血清总蛋白(TP)、总胆红素(TBLL)、血糖(GLU)、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)均无显著性差异(P＞0.05)。
4.对脏体比测定于试验末，处死大鼠，进行肉眼尸检，然后取出心、肝、脾、肺、肾、睾丸、子宫、脑、胸腺、肾上腺、前列腺等，去血液称其体重，求其脏体比值，结果见表5.6。
表5藤丹胶囊长期(3个月)用药，对大鼠脏体比的影响x±s(g％)
**p＜0.01表6藤丹胶囊长期(3个月)用药，对大鼠脏体比的影响x±s(g％)
结果表明，除大、中剂量组肝体比与对照组比较有显著性差异外，其它各剂量组的各种脏体比与对照组相比，无明显差分。
5.重要脏器肉眼观察和病理检查于试验末处死动物，迅速解剖，肉眼观察各剂量组动物的各种脏器的颜色及形态均正常，与对照组比较无明显差分。
并摘取各组的心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胸骨、胃、小肠、子宫、睾丸、胸腺、肾上腺等主要脏器，置于10％甲醛溶液固定，做病理学检查。结果表明，大剂量组切片中，见有2例肝细胞变性改变，门管区炎细胞浸润，散在的肝细胞增生，1例肝细胞有灶状凝固姓坏死，3例肾脏近曲小管上皮细胞灶状轻度变性改变，中剂量组有1例肝细胞呈轻度变性改变。此外，其它的脏器的形态及组织结构均无异常发现，与对照组比较，无明显差异。中毒靶器官为肝脏和肾脏。
6.停药后恢复期试验停用藤丹胶囊后，将存留1/2的大、中剂量组及对照组大鼠，继续观察两周，然后处死，重复上述试验。现将恢复期大鼠的体重变化、血液学检查、血液生化学检查及病理学检查的结果，报告如下6.1恢复期大鼠的体重的变化，结果见表7。
表7.藤丹胶囊恢复期用药，对大鼠体重的影响x±s(g)
结果表明，恢复期的各组大鼠体重均逐渐增加，与对照组比较，无明显差异(P＞0.05)。
6.2恢复期大鼠的血液学检查测定方法与前述相同，结果见表8表8藤丹胶囊恢复期用药，对大鼠血液学指标的影响X±S(g)
结果表明，恢复期的大鼠大、中剂量组的血液学变化，与对照组比较，无明显差异(P＞0.05)。
6.3恢复期大鼠的血液生化学检查6.3.1恢复期大鼠血清ALT、AST、ALP、CHOL及ALB含量测定。
方法同上，结果见表9。
表9藤丹胶囊恢复期用药，对大鼠ALT、AST、ALP、CHOL、ALB的影响 x±s
*P＜0.056.3.2恢复期大鼠TP、T-BIL、GLU、BUN、CR含量测定。方法同上。结果见表10。
表10藤丹胶囊恢复期用药，对大鼠TP、T-BIL、GLU、BUN、CR的影响x±s
表9，10结果表明，恢复期的大鼠大剂量组AST含量与对照组比较，有显著差异(P＜0.05)，说明用藤丹胶囊后，大剂量组引起AST的升高，停药后没有恢复。中剂量组AST及大剂量组ALP已恢复，与对照组比较无显著性差异。恢复期其它血液生化学各指标含量测定，大、中剂量组与对照组比较，均无显著性差异。
6.4恢复期大鼠脏体比测定方法同上，结果见表11、12。
表11藤丹胶囊长期(3个月)用药，对大鼠脏体比的影响x±s(g％)
**p＜0.01表12藤丹胶囊长期(3个月)用药，对大鼠脏体比的影响x±s(g％)
结果表明，恢复期的大鼠大剂量组肝体比与对照组比较，有显著性差异(P＜0.01)，说明用藤丹胶囊后引起的肝体比偏高，停药后没有恢复中剂量肝体比恢复。
6.5恢复期大鼠的病理学检查6.5.1肉眼观察恢复期大、中剂量组及对照组大鼠的各种脏器，其颜色及形态均正常，与对照组比较无明显差异。
6.5.2各组的心、肝、脾、肺、肾、脑、胸骨髓、胃、小肠、子宫、睾丸、胸腺、肾上腺等主要脏器病理学检查。结果表明，大剂量组切片中，见1例有肾脏近曲小管上皮细胞局灶性轻度变性外，其它脏器的形态及组织结构均无异常发现，与对照组比较，均无明显差异中剂量组各脏器形态、组织.结构，均未见异常，与对照组比较无明显差异。
试验结果本试验用藤丹胶囊对大白鼠灌胃给药，进行两种性别、三个剂量、三个月周期的长期毒性试验。停药后试验分两阶段完成，第一阶段取大剂量组、中剂量组、对照组1/2大鼠及小剂量组的全部大鼠，处死后作各项指标测定，第二阶段将存留的大鼠作停药后恢复期观察。结果表明，大、中、小剂量组的大鼠一般情况良好。血液常规检查的变化值在正常范围内。血液生化学检查，见大、中剂量组的天门冬氨酸氨基转换酶(AST)及中剂量组碱性磷酸(ALP)较对照组明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，但停药两周后测定，中剂量组(AST)及大剂量组(ALP)已恢复正常，大剂量组(AST)有恢复趋势，但与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，可能与恢复期短有关。说明藤丹胶囊引起(AST)的升高，可能是暂时而可逆性的，停药后可以恢复的。各剂量组的血清丙氨酸氨基转换酶(ALT)、血清总胆固醇(CHOL)、血清白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、总胆红素(TBIL)、血糖(GLU)、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)均属正常，给藤丹胶囊后，大、中剂量组肝体比与对照组相比；有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。停药后中剂量组肝体比已恢复，大剂量组肝体比虽有恢复趋势，但与对照组比较有显著性差异(P＜0.01)，也可能与恢复期短有关。病理学检查，发现大剂量组约有4例大鼠出现肝细胞轻度变质性改变，3例肾脏近曲小管上皮细胞灶状轻度变性改变，但停药恢复期的大鼠，未见有肝细胞的异常变化，1例肾脏近曲小管上皮细胞有局灶性轻度变性，其它脏器的形态及组织结构，均未见异常情况，与对照组相比无明显差异；中剂量组用药期及停药恢复期各脏器形态、组织、结构，均未见异常，与对照组比较无明显差异。
试验结论藤丹胶囊动物长期毒性试验结果表明，大、中剂量组可引起天门冬氨酸氨基转换酶(AST)及中剂量组碱性磷酸酶(ALP)较对照组明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，但停药两周后测定，中剂量组(AST)及大剂量组(ALP)已恢复正常，大剂量组(AST)有恢复趋势，说明藤丹胶囊引起(AST)的升高。可能是暂时而可逆性的，停药后可以恢复的。病理学检查，发现大剂量组有4例大鼠出现肝细胞轻度变质性改变，3例肾脏近曲小管上皮细胞灶状轻度变性，停药后，肝脏损伤完全恢复，仅有1例肾脏损伤尚未完全恢复，所以，给藤丹胶囊后的中毒靶器官为肝脏及肾脏。无毒剂量为小于中剂量3g/kg(折合生药19.2g/kg，相当于人用量的35倍)，毒性剂量为大于中剂量，安全范围根据人与大白鼠体表面积折算的等效剂量比率表查得折算系数计算。成人口服藤丹胶囊的安全范围为0.086～0.48g/kg/d(折合生药量0.55～3.07g/kg/d)。
藤丹胶囊应用是安全的。
临床资料在整个试验过程中，对各参加临床试验医院实验室建立统一实验检测指标、标准操作规程和质量控制程序、对临床试验方案及其各指标具体内涵进行培训，及建立多中心试验协调委员会和专业临床监查员，以保证试验的质量。试验方案和病例报告表完成后制定统计分析计划书，并在试验过程中根据需要进行必要的修改。数据分析完成后提供统计分析报告，对结果进行总结II期试验共入选合格病例227例(治疗组113例，对照组114例)。结果表明，藤丹胶囊治疗组总有效为89.7％，显效率为62.4％。对照组总有效为78.3％，显效率为47.0％。经秩和检验，治疗组的显效率与总有效率均优于对照组(P均＜0.05)；藤丹胶囊能显著降低高血压病患者升高的收缩压和舒张压，疗效优于对照组，并能较好地改善动态血压的白天血压均值、白天血压负荷率、白天血压谷值、白天收缩压峰值(P均＜0.05)；藤丹胶囊中医证候疗效的显控率为59.8％，总有效率为94.0％。对照组显控率为39.1％，总有效率为93.2％，两组比较，治疗组对中医证候的疗效优于对照组；藤丹胶囊可能引起腹胀、头痛、腹泻等不适，无需特殊处理，停药后可自行消退，此外，未发现藤丹胶囊有其它明显不良反应，试验安全性检查没有发现有临床意义的变化，初步表明藤丹胶囊临床使用是安全的。
III期共入选合格病例474例(治疗组355例，对照组119例)。结果表明，藤丹胶囊显效率为62.1％，总有效率为84.5％；养阴降压胶囊对照组显效率为50.4％，总有效为71.8％。经秩和检验，藤丹胶囊显效率与总有效率优于养阴降压胶囊(P＜0.05)；藤丹胶囊能显著降低收缩压和舒张压，对动态血压的均值、动态血压负荷率、动态血压谷值、动态血压峰值的疗效优于对照组(P＜0.05或0.01)；藤丹胶囊的中医证候疗效的显控率为50.9％，总有效率为93.7％。对照组显控率为30.8％，总有效率为90.6％，两组疗效比较，藤丹胶囊优于养阴降压胶囊(P＜0.01)；个别病人服用藤丹胶囊后，出现轻微的上腹饱胀、恶心、大便稀等不良反应，无需特殊处理，停药后自行消失，治疗后，未见心、肝、肾等重要脏器的损害及其它有临床意义的异常实验室检查指标，表明藤丹胶囊临床使用是安全的。
结论藤丹胶囊治疗高血压病(肝阳上亢、阴血不足证)，具有较好疗效，在拟定剂量范围内使用是安全的。
权利要求
1.一种用于治疗高血压的藤丹胶囊，其特征在于，该藤丹胶囊含有以下重量比的中药原料钩藤10％～20％，夏枯草7％～15％，猪胆膏1.5％～5％，桑寄生8％～20％，丹参5％～15％，车前子3％～10％，川芎2％～10％，三七1.5％～5％，防己5％～15％，黄芪5％～15％，上述原料的总和为100％。
2.一种用于治疗高血压的藤丹胶囊的制备方法，其特征在于，取权利要求1配方中的猪胆膏和三七粉碎成细粉；将丹参用75％浓度的乙醇加热回流二次，第一次加入6倍量乙醇溶液，回流2小时；第二次加入5倍量乙醇溶液，回流1.5小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇，醇提取物另器收集备用；再将川芎加入6倍量水，用水蒸汽蒸馏法蒸馏6小时，收集挥发油备用；取上述丹参、川芎二味药渣与其余六味中药材，加水煎煮三次，第一次加入10倍量水，浸泡30分钟，煎煮2小时；第二次加入8倍量水同时加入钩藤煎煮1.5小时；第三次加入6倍量水，煎煮1小时，合并三次煎煮液，滤过，滤液薄膜减压蒸发，浓缩至相对密度为1.38的稠膏，加入丹参醇提取物，搅匀，烘干，粉碎成细粉；将上述三种细粉充分混匀后制粒，烘干，喷加川芎挥发油，密闭放置2小时，分装于胶囊中即成。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗高血压的藤丹胶囊，其配方包含下述重量比的中药原料钩藤10％～20％，夏枯草7％～15％，猪胆膏1.5％～5％，桑寄生8％～20％，丹参5％～15％，车前子3％～10％，川芎2％～10％，三七1.5％～5％，防己5％～15％，黄芪5％～15％，上述原料的总和为100％。本发明采用标本同治之原则，具体运用平肝熄风，泻火清肝，舒脉通络(活血化瘀，祛湿化痰)以治其标，养血补肾以疗其本，旨在调整肝之阴阳，达到降低血压，缓解症状之目的，对于治疗高血压病(肝阳上亢、阴血不足证)，具有较好疗效，在拟定剂量范围内使用是安全的。
文档编号A61P9/12GK1682892SQ200510041729
公开日2005年10月19日 申请日期2005年2月28日 优先权日2005年2月28日
发明者赵东科 申请人:杨凌东科麦迪森制药有限公司