专利名称：克林霉素甲硝唑阴道霜剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种克林霉素甲硝唑的阴道霜剂及其制备方法，属化学药品领域。
背景技术：
阴道炎是妇产科临床常见疾病，多种病原微生物均可以引起女性生殖道感染。常见阴道炎为细菌性阴道病、滴虫性阴道炎、白色念珠菌性(霉菌性)阴道炎。
正常阴道内有G+杆菌，G-杆菌，G+球菌，G-球菌；以及其他微生物如人型支原体、脲支原体、酵母菌等。在菌群平衡下不至于发病。每当阴道生态环境改变和阴道免疫功能失衡，使正常阴道内的菌群失衡或感染致病病原体，则阴道易发生多种阴道炎症。
细菌性阴道病(bacterial vaginosis，BV)为育龄妇女最常见的阴道感染性疾病，约占外阴、阴道感染的40％-50％。所谓细菌性，是因本病有明显的异常大量的厌氧菌和需氧菌生长，并以厌氧菌为主；而阴道病，是指尽管阴道分泌物增多，却没有临床阴道炎时所见到的炎性反应，局部也无白细胞增多，约50％的患者无症状。
滴虫性阴道炎是全球性、十分常见的公共卫生性传播疾病。近年来由于性病的传播，本病又有上升趋势。
阴道细菌、滴虫混合感染较常见，霉菌、细菌二重感染并不多见，而滴虫、霉菌、细菌三重感染极为少见。
自90年代以来，细菌性阴道病的治疗逐渐转向阴道局部用药，各种阴道制剂相继出现，甲硝唑、替硝唑阴道泡腾片、凝胶剂、克林霉素阴道霜剂、栓剂是临床应用最为广泛，疗效确切的品种。国内临床医生使用口服克林霉素、甲硝唑用药治疗细菌性阴道病较为普遍，再配合克林霉素或者甲硝唑阴道局部用药制剂，但对混合性的阴道炎常常缺乏疗效良好、使用方便的局部制剂。
1998年美国疾病控制中心(CDC)推荐的性传播疾病治疗指南颁布以后，对BV的治疗渐趋规范化，但近年来又有新疗法的出现。
中华人民共和国卫生部2004年的《抗菌药物临床应用指导原则》中提出了新的全身和局部用药的原则和方案，其中硝基咪唑类和克林霉素是重点推荐的药物。
虽然随着微生物检测技术的发展以及各种新型药物的出现，各种阴道炎得到了满意的治疗。但由于新的病原微生物以及耐药性的出现，存在各种药物的不良反应，使阴道各种炎症的治疗受到挑战，发明和发现新的治疗方法十分迫切且非常必要。
目前的临床用药治疗存在以下问题和不足；1、全身用药对阴道腔的局部细菌显效慢，周期长，对身体的毒副作用大；2、对细菌和滴虫的阴道混合感染缺乏使用方便、疗效确切的单个复方制剂，一般需要应用2-3种局部制剂，使用不便，费用高；3、中草药洗剂因为药物停留时间短，不但效果不明显，不合理的冲洗还可能破坏阴道的酸性环境，导致菌群失调，加重病情的发展。
克林霉素为林可霉素类抗菌素，抗菌活性强，抗菌谱广，对需氧革兰氏阳性菌如链球菌属、葡萄球菌属(包括耐青霉素菌株)、白喉杆菌、炭疽杆菌等具有高效抗菌活性，对革兰阴性厌氧菌有良好抗菌活性，对衣原体、支原体、恶性疟原虫和弓形虫亦有杀菌作用。本品作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。克林霉素一般系抑菌药，但在高浓度下对高度敏感细菌也具有杀菌作用。在临床上广泛用于治疗需氧革兰氏阳性菌和各种厌氧菌所致感染。
甲硝唑系甲硝基咪唑类化合物，为抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴原虫药。对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，在临床上适用于各种厌氧菌感染，如败血症、心内膜炎、脓胸、肺脓肿、腹腔感染、妇科感染、骨和关节感染、脑膜、脑脓肿等，还可适用于治疗肠道及肠外阿米巴病、阴道滴虫病、小袋虫病，麦地那龙线虫病等。
目前盐酸克林霉素与甲硝唑单个组方涉及的剂型较多，甲硝唑的复方制剂也比较多见。市面上已有盐酸克林霉素与甲硝唑合用的制剂只有克林霉素甲硝唑搽剂(曾用名痤康王)，其用于痤疮、中耳炎、鼻窦炎、毛囊炎及其他多种细菌性皮肤感染的治疗。临床实践证明两者合用能抑制杀灭痤疮丙酸杆菌、糠秕孢子菌及其他一些敏感菌种、毛囊虫的生长，从而减少脂肪酶的生成，防止三酰甘油水解成游离脂肪酸。
克林霉素与甲硝唑的合用方面的专利主要有1)美国专利USP5849776中描述了这一组合物专利，其主要用于局部治疗皮肤病，剂型涉及软膏、膜剂、药膏、喷雾剂、洗剂等，但未提及膜剂的制备方法；国内专利03123920.X中也描述了这一组合物专利，其主要用于快速而且大量的注射给药治疗如败血症、腹腔感染等的深度感染，剂型为注射剂申请号200410070111.6的专利申请中披露了该复方组成，其剂型为阴道泡腾片，主要用于阴道给药以治疗阴道炎。
本发明制成克林霉素甲硝唑复方制剂，用于细菌性或滴虫性阴道炎以及滴虫、厌氧菌、需氧菌等致病菌单纯或混合性感染引起的阴道炎。本发明立题明确，组方合理，制成阴道局部制剂，有利于药物分布充分，局部药物浓度高，既克服了口服用药引起的毒副作用，又方便患者用药，提高了药物疗效，特别是减轻了患者的肝肾负担，给临床治疗滴虫性阴道炎和细菌性阴道炎带来了很大的方便。
将本复方制备成霜剂，使克林霉素与甲硝唑起协同作用，可以将药物直接送达病所，用于治疗妇科疾病，能最大限度的发挥疗效。
发明内容
本发明针对目前的临床用药治疗阴道感染疾病存在的问题和不足，提出利用克林霉素与甲硝唑合用针对阴道炎等妇科疾病的特点制成一种复方霜剂，实现局部给药，最大程度的发挥药效，从而完成本发明。
为实现上述的发明目的，本发明采用如下的技术方案一种霜剂，以克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑作为活性成分。其中所述的克林霉素或其药用盐或其酯类和甲硝唑的重量比为8～12∶6～10；优选重量比为10∶8。
本发明的霜剂，克林霉素或其药用盐或其酯类和甲硝唑作为活性成分的重量比为0.5～5％，霜剂基质重量比为95％～99.5％。霜剂基质包含但不限于以下基质其中油脂性基质包括硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、石蜡、液体石蜡、凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡、动植物油脂；水溶性基质包括甘油、丙二醇、山梨醇、吐温系列、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺、蒸馏水。其中司盘系列是指司盘-60、40、20；吐温系列是指吐温-80、65、40、20。另外还含有防腐剂尼泊金类、氯甲酚、三氯叔丁醇、山梨酸、苯扎氯铵、苯扎溴铵。
本发明目的是提供一种工艺简便、成品均匀细腻、稳定性好、安全性强、疗效高、涂展性能好、皮肤吸收快的霜剂及其制备方法。具体内容如下(1)稳定性更好对所研制的样品进行长期留样试验和加速试验，试验结果见表1、2。
从试验结果可以看出，我们的研制品在长期考察中，2年仍然稳定，外观性状均匀细腻，含量、有关物质无明显变化，无分层现象，也无液化现象。
(2)安全有效用所研制的样品局部涂抹大鼠的完整和破损的皮块，未见局部有红斑或水肿形成，表明无明显局部刺激性反应和过敏反应。
(3)生产工艺简便，生产成本较低，有利于工业化生产。
霜剂长期留样试验及加速试验(研制品)取本品，按市售包装，长期试验(置于25℃±2℃，相对湿度60％±10％)条件下放置，并分别于3、6、9、12、18、24个月取样分析，以及加速试验(30℃±2℃，相对湿度75％±10％)条件下放置，并分别于1、2、3、6个月取样分析，结果见表1、2。
表1长期留样试验结果
表2加速试验结果
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但其不构成对本发明有限制作用。
实施例1处方克林霉素10g甲硝唑 8g硬脂酸 100g液体石蜡60g白凡士林60g尼泊金乙酯 1g甘油100g吐温-80 90g
十二烷基硫酸钠5g蒸馏水 加至 1000g制备方法取水溶性基质甘油、吐温-80、尼泊金乙酯、十二烷基硫酸钠、蒸馏水置一容器内，75℃下水浴溶解，混合均匀，将克林霉素、甲硝唑加入，搅拌使溶解，并混合均匀；将油脂性基质硬脂酸、液体石蜡、白凡士林置另一容器内，75℃下水浴熔融并混合均匀；将已混匀的水溶性基质溶液缓缓加入到同温度的油脂性基质中，在同样温度条件下，边加边朝同一方向搅拌，使其充分乳化，自然冷却。
实施例2处方克林霉素 10g甲硝唑8g十六、十八醇混合物 50g液体石蜡 60g白凡士林 120g尼泊金乙酯1g甘油 70g十二烷基硫酸钠 5g蒸馏水加至1000g制备方法同实施例1。
实施例3处方克林霉素 10g甲硝唑8g硬脂酸100g液体石蜡 150g白凡士林 100g尼泊金乙酯1g甘油 100g三乙醇胺 20g蒸馏水加至1000g制备方法同实施例1。
权利要求
1.一种霜剂，其以克林霉素或其药用盐或其酯类和甲硝唑作为活性成分。
2.权力要求1所述的霜剂，其中所述的克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑的重量比为8～12∶6～10；优选重量比为10∶8。
3.权力要求1-2所述的霜剂，包含但不限于以下基质其中油脂性基质包括硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、石蜡、液体石蜡、凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡、动植物油脂水溶性基质包括甘油、丙二醇、山梨醇、吐温系列、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺、蒸馏水。
4.权力要求3所述的霜剂，司盘系列是指司盘-60、40、20；吐温系列是指吐温-80、65、40、20。
5.权力要求1-3所述的霜剂，还含有防腐剂，包括尼泊金类、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、三氯叔丁醇、山梨酸、苯扎氯铵、苯扎溴铵。
6.一种制备权力要求1-5任一项所述的霜剂的制备方法，其包含如下步骤将油脂性基质成分与水溶性基质成分分置适当的容中，75℃的温度下水浴加热至熔化或溶解，混合搅拌均匀，并保持75℃的温度；将所述的活性组分加入上述水溶性基质中，搅拌使溶解，并混合均匀；在搅拌下将水相缓缓加入到同温度的油相中，边加边搅拌，直至冷凝，自然冷却后灌装。
全文摘要
本发明涉及一种克林霉素甲硝唑的阴道霜剂及其制备方法。该霜剂以克林霉素或其药用盐或其酯类与甲硝唑作为活性成分。本发明的特点在于，用普通设备制备，制备工艺简单，产品质量稳定，适合于工业化生产。
文档编号A61P15/02GK1732968SQ20051009253
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月12日 优先权日2005年8月12日
发明者程月发, 王国勒, 周文艳, 盛四龙 申请人:程月发