专利名称：一类抗菌消炎化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类化合物，具有抗菌消炎作用，属于医药技术领域。
背景技术：
乙酰水杨酸，又名阿司匹林，临床常用药，为较温和的解热镇痛药，有较强的抗炎抗风湿作用。近几年研究人员发现阿司匹林这一跨世纪的老药还有很多新的作用。如促进尿酸排泄和抗血小板凝集作用，临床用于头痛、风湿热、风湿性关节炎、痛风症和心脑血管疾病。还可以预防短暂性脑缺血、中风、缺血性心脏病等，预防心肌栓塞、减少心律失常的发病率和死亡率。
文献报道，使用不同的剂量能达到不同的治疗效果，解热镇痛抗炎在250mg以上每天，血药浓度为150-300ug/ml，而用于心脑血管疾病剂量在80-300mg每天。
但是，由于它对人胃产生刺激的副作用而影响了它的使用范围，而且没有抗菌功能。
大环内酯类抗生素，其通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制蛋白的合成达到抑菌作用，对革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性球菌、杆菌及厌氧菌均有较强的作用。
临床常用的大环内酯类抗生素有红霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素。
大环内酯类抗生素一般不溶于水，口服吸收较差。这些药物都不同程度地存在着对酸不稳定、胃肠道刺激等弱点。
细菌感染一般伴有一定的炎症，很多药物都同时具有或多或少的抗菌消炎两种功效，如小檗碱等，这样给临床带来很大的方便，但是这些现有的能抗菌消炎药物往往疗效较小，达不到预期的效果。如果能将抗菌和消炎作用效果都很强的乙酰水杨酸、大环内酯类抗生素结合，结合成盐后，能互相消除各自对胃肠道的刺激，增加药品的稳定性，生物利用度，减少使用剂量，将给广大临床病患者带来福音。
发明内容
本发明是将乙酰水杨酸、大环内酯类抗生素通过化学方法，成盐，一方面改善大环内酯类抗生素理化性质，扩大给药途径；提高了大环内酯类抗生素稳定性，增加了大环内酯类抗生素的水溶解性，提高了生物利用度，增强了抗菌效果。同时乙酰水杨酸为非甾体消炎药，乙酰水杨酸和大环内酯类抗生素成盐后大大的减少了对胃肠的刺激。在体内两种药物可起到双效协同作用。
该化合物的制备方法为将一定量的大环内酯类抗生素，加入适量的乙酰水杨酸，溶于适量丙酮中，过滤。滤液外浴50℃加热搅拌，搅拌一段时间后，减压除去大部分溶剂，放置即有固体析出。过滤出白色固体，即得。
乙酰水杨酸、大环内酯类抗生素成盐，一分子红霉素、罗红霉素和克拉霉素能和一分子乙酰水杨酸成盐，一分子阿奇霉素能和二分子乙酰水杨酸成盐，以大环内酯类抗生素每天使用量计算，红霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素对应的乙酰水杨酸剂量靠近或超过常用乙酰水杨酸解热镇痛抗炎剂量。
两种都有治疗效果的药物组合，服用的剂量又达到各自治疗剂量，双效是肯定的，一种药物有治疗两种常见疾病(细菌感染和炎症)的效果，已经大大方便了医患者使用。
这两种药物的成盐，又有协同作用(1)减少各自对胃肠的刺激(2)改变了大环内酯类抗生素的物理性状，增加了其稳定性、水溶解性，提高了生物利用度。
收集该成品化合物可以制成临床适宜的剂型，如口服用的片剂，颗粒剂，胶囊剂，软胶囊剂等剂型，还可以制成注射剂，方便临床用于细菌感染、炎症的患者。
具体实施例实施例1阿奇霉素乙酰水杨酸盐的制备阿齐霉素1g和2倍摩尔量的乙酰水杨酸溶于30mL丙酮中，过滤。滤液外浴50℃加热搅拌，两小时后，减压除去大部分溶剂，放置即有固体析出。过滤得白色固体，收率90％。
实施例2阿奇霉素乙酰水杨酸盐、阿奇霉素和乙酰水杨酸的熔点测定表1阿奇霉素乙酰水杨酸盐、阿奇霉素和乙酰水杨酸熔点表
实施例3阿奇霉素乙酰水杨酸盐查新报告查新机构中国科学院上海科技查新咨询中心。
查新要求检索国内外有无阿奇霉素乙酰水杨酸盐的合成、生物活性报道，即该化合物是否为新化合物。
查新结论综合检索到的文献，将阿奇霉素和乙酰水杨酸化合成盐，阿奇霉素乙酰水杨酸盐，保留了将阿奇霉素的抗菌活性，增加了其他优点，如增强了水溶性，扩大了给要途径，等，具有创新和扩大应用的实用性，值得深入研究，扩大其应用，建议申请国家发明专利，形成自主知识产权。
实施例4红霉素乙酰水杨酸盐的制备红霉素1g和1倍摩尔量的乙酰水杨酸溶于30mL丙酮中，过滤。滤液外浴50℃加热搅拌，两小时后，减压除去大部分溶剂，放置即有固体析出。过滤得白色固体，即得。
实施例5罗红霉素乙酰水杨酸盐的制备罗红霉素1g和1倍摩尔量的乙酰水杨酸溶于30mL丙酮中，过滤。滤液外浴50℃加热搅拌，两小时后，减压除去大部分溶剂，放置即有固体析出。过滤得白色固体，即得。
实施例6克拉霉素乙酰水杨酸盐的制备克拉霉素1g和1倍摩尔量的乙酰水杨酸溶于30mL丙酮中，过滤。滤液外浴50℃加热搅拌，两小时后，减压除去大部分溶剂，放置即有固体析出。过滤得白色固体，即得。
实施例7阿奇霉素乙酰水杨酸盐、阿奇霉素和乙酰水杨酸水溶性比较阿奇霉素不溶解于水，阿司匹林(乙酰水杨酸)溶解于水，成盐后，溶解于水。
表2阿奇霉素乙酰水杨酸盐、阿奇霉素和乙酰水杨酸水溶性表
实施例8阿奇霉素乙酰水杨酸盐、阿奇霉素和乙酰水杨酸刺激性实验比较取6只白色家兔，分成三组，实验前24小时剔除家兔躯干受试区的毛发，避免擦伤，涂上受试药物，涂药面积一样大小，受试药物用丙酮溶解，6个小时后观察。
表3阿奇霉素乙酰水杨酸盐、阿奇霉素和乙酰水杨酸刺激性结果表
附表4刺激性反应分值标准
表5刺激性强度评价标准
结果显示相应剂量下，阿奇霉素和乙酰水杨酸不同程度的对皮肤有一定的刺激作用，外皮结构的相通性，说明其对胃肠道有刺激性。阿奇霉素乙酰水杨酸盐没有刺激性。
实施例9注射用阿奇霉素乙酰水杨酸盐的制备称取阿奇霉素乙酰水杨酸盐185g，甘露醇200g，加注射用水3000ml溶解，分装1000瓶(10ml西林瓶)，预冻，冻干，压塞，出箱，即得。
权利要求
1.一类抗菌消炎化合物，其特征是由大环内酯类抗生素和乙酰水杨酸化合成盐而得。
2.根据权利要求1所述的大环内酯类抗生素可以是红霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等。
3.根据权利要求1所述的化合物盐，用于治疗细菌感染和炎症两种常见疾病。
4.根据权利要求1所述的化合物盐，可以制成临床适宜的剂型，如口服用的片剂，颗粒剂，胶囊剂，软胶囊剂等剂型，还可以制成注射剂。
全文摘要
本发明为一类用于抗菌消炎的化合物。该化合物是由大环内酯类抗生素和乙酰水杨酸化合成盐而得，本发明化合物能达到双效协同作用，一种药物有治疗两种常见疾病(细菌感染和炎症)的效果，这两种药物的成盐，又有协同作用减少各自对胃肠的刺激；改变了大环内酯类抗生素的物理性状，增加了其稳定性、水溶解性，提高了生物利用度。该成品化合物可以制成临床适宜的剂型，如口服用的片剂，颗粒剂，胶囊剂，软胶囊剂等剂型，还可以制成注射剂，方便临床用于细菌感染、炎症的患者。
文档编号A61P31/04GK1939326SQ20051009462
公开日2007年4月4日 申请日期2005年9月30日 优先权日2005年9月30日
发明者秦引林, 张倩, 何龙其 申请人:秦引林