专利名称：银杏叶分散片制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种银杏叶分散片制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
研究发现银杏叶或其提取物能清除自由基，扩张血管，增加脑血流量，改善脑缺血、缺氧，减轻脑水肿，拮抗血小板活化因子(PAF)，增加胰岛β细胞分泌胰岛素，影响神经介质，改善学习记忆和抗辐射等，以其制成的制剂用以治疗中风病，中风病人的综合功能恢复明显，收到了显著的疗效。为了解决现有的银杏叶普通剂型如片剂、胶囊剂等制剂存在的问题，如崩解慢、溶出差、生物利用度不高及液体制剂稳定性差、包装、运输、储存不便等，特别是为了便于老人、儿童或吞咽困难患者服用，药学工作者做了大量的研究工作，也有人尝试将其开发成分散片剂型，将该品种设计成分散片剂型，但是分散片需具有在19℃～21℃水中3min内完全崩解的性能，一般的成型工艺很难满足这个要求。所以，十分有必要对银杏叶提取物的成型工艺进行系统研究，开发一种溶出效率好、生物利用度高、工艺合理可行的银杏叶分散片制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种银杏叶分散片制剂及其制备方法，这种产品的制备方法解决了现有技术存在的问题，得到的产品特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；提供的制备方法工艺合理可行，产品性价比高，适合患者长期服用、企业化生产。
本发明是这样构成的它主要由银杏叶50～1000g或相应重量份它们的提取物加适当的辅料制作而成。
准确的说它主要由银杏叶提取物40g加适当的辅料制作而成；辅料包括硫酸钙、磷酸氢钙、聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、甘露醇、甜菊甙、天冬甜精、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮中的一种或几种。
这种银杏叶分散片制剂的制备方法是取银杏叶提取物，加硫酸钙、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮，混匀，用5％淀粉浆制软材，过18目筛制粒，60℃干燥，过30目筛整粒，加入微粉硅胶及滑石粉，混匀，压制成片，即得。
按照重量比计算，各辅料的用量占处方总量的比例分别为硫酸钙30～50％、预胶化淀粉10～25％、微晶纤维素5～15％、交联聚维酮4～12％、微粉硅胶0.5～5％、滑石粉0.5～5％；我们的实验证明压片的压力在35～50N间。
本发明中，银杏叶提取物这样制备银杏叶粉碎，用水或乙醇溶液提取，合并提取液，浓缩至适量，加于已处理好的大孔树脂柱上，依次用水及不同浓度乙醇洗脱，收集相应洗脱液，回收乙醇，干燥，粉碎即得银杏叶提取物。
具体的说银杏叶粉碎，加入8～10倍50～80％的乙醇，加热回流提取2～3次，合并提取液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加热水溶解，滤过，滤液过D-101大孔吸附树脂柱，用6～10倍树脂体积水冲洗杂质，再用3～6倍树脂体积40～70％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
与现有技术相比，本发明提供的银杏叶分散片制剂及其制备方法，能清除自由基，扩张血管，增加脑血流量，改善脑缺血、缺氧，减轻脑水肿，拮抗血小板活化因子(PAF)，增加胰岛β细胞分泌胰岛素，影响神经介质，改善学习记忆和抗辐射等，用以治疗中风病，中风病人的综合功能恢复明显，疗效显著，所制备的产品剂型特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用。
本发明在制备分散片制剂过程中发现要达到分散片快速崩解的要求，仅仅只使用崩解剂是不够的；其中的原料粒度、压片压力都是十分关键的压片压力大小影响片剂的孔隙率，因而会影响片剂的崩解与药物的溶出，一般情况下，压力增大，片剂的孔隙率减小，崩解时间延长，溶出速度减小，因此在中药分散片的研制过程中，必须通过实验找出最佳压力范围，从而获得较快的溶出速度；此外中药颗粒遇水发粘也会很大程度的影响崩解。本发明提供的制剂不良反应小、疗效好、性价比高；可供病人长期使用，解决了现有技术存在的问题，达到了发明的目的。
申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1分散片成型工艺研究1.1基础处方筛选根据主药性质，经预试验，初步选定以预胶化淀粉、硫酸钙或微晶纤维素为基础处方，以崩解时间为指标，进行压片试验，结果见下表。
从上表可知，处方6和处方10崩解时间最短，但从实际生产成本考虑，单独使用预胶化淀粉成本较高，故选择处方10作为基础处方。
1.2崩解剂选择根据分散片的质量要求，上述基础处方的崩解时间不符合要求，故需加入崩解剂。分别取银杏提取物10g、硫酸钙20g、预胶化淀粉9g、微晶纤维素5g，并根据文献报道，选用交联聚维酮作为崩解剂，进行压片试验，结果见下表。
崩解剂选择
由以上实验结果可知，采用内加法、外加法，当交联聚维酮用量为9％时，崩解时间短且相差不大。但内加法使用方便，片剂一经崩解，便成粉粒；外加法片剂不易崩解成粉粒，故选择处方8，即交联聚维酮采用内加法，加入量为9％。
1.3粘合剂选择按处方称取原辅料，平均分成3等份，分别以纯化水、60％乙醇、5％淀粉浆制粒，整粒，压片，考察颗粒情况、片的外观及崩解时间，结果见下表。
粘合剂选择
由以上实验结果可知，用5％淀粉浆为粘合剂制粒后，所得颗粒松软，片面颜色均匀、美观，崩解时间短，故选择用5％淀粉浆制粒。
1.4助流剂用量选择取处方量的原辅料，按制法制粒、整粒，将所得颗粒平均分成4份，分别加入微粉硅胶的用量为0％、1％、2％、2.5％，混匀，测定颗粒休止角及压片后的崩解时间，结果见表。
助流剂用量选择
注休止角测定采用倾斜箱法，即在矩形盒内装满颗粒，其松实程度适宜，将盒逐步倾斜至颗粒开始流出为止，盒子倾斜的角度即为休止角。
以上实验结果表明，当加入微粉硅胶后，能显著改善颗粒的流动性，且微粉硅胶加入量为2％时颗粒流动性较好，故选择微粉硅胶加入量为2％。
1.5制粒、整粒筛目数的选择取处方量的原辅料，按制法用不同目数筛制粒、整粒后，进行压片试验，观测片的外观、崩解时间及重量差异，结果见下表。
制粒、整粒筛目数的选择
由以上实验结果可知，样品1颗粒偏粗，压片后片面显花斑、有毛边，片剂重量差异不合格；样品2颗粒适宜，压片后片面较光滑、美观，片剂重量差异合格。故选择样品2，即用18目筛制粒，30目筛整粒。
1.6润滑剂用量选择取处方量的原辅料，按制法制粒、整粒，将所得颗粒平均分成3份，分别加入滑石粉0％、1％、2％，混匀，压片，观测片的外观及崩解时间，结果如下表。
润滑剂用量选择
由以上试验结果可知，当滑石粉用量为2％时，片面光滑、美观，同时崩解时间变化不大，故选择滑石粉加入量为2％。
1.7压片压力选择取样品颗粒适量，分别以不同的压力压片，测定片的崩解时间，结果见下表。
压片压力选择
由以上实验结果可知，本品的崩解时间受压力影响较大，当压力大于50N时，崩解时间迅速增加，故应控制压片的压力在35～50N间。
实验例2药效学实验2.1对急性血瘀大鼠血液流变性的影响大鼠60只，雌雄各半，体重270±25g。连续给药12天，末次给药后1h，除正常对照组外其余各组均sc注射肾上腺素0.8mg/kg，共两次，两次间隔4h。在两次之间(前后各间隔2小时)，将大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股动脉采血，肝素钠抗凝，测定血流变各指标。
2.2血小板聚集性测定健康家兔，雌雄均用，体重2～3kg，自清醒家兔颈动脉取血，以3.8％枸椽酸钠抗凝收集于硅化的离心管中，血与抗凝剂体积比为9∶1。分别经1000和3000rpm离心10min得富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。按Born氏比浊法，用BS-631型自动平衡血小板聚集仪，PRP先用不同浓度的药液孵育15min，再加入ADP、AA或PAF等诱导剂，记录血小板聚集的波形并计算最大聚集率，结果见下表。血小板聚集抑制率按下式计算聚集抑制率(％)＝(1-给药管聚集率/对照管聚集率)×100％对不同诱导剂诱发的血小板聚集率的影响(单位％)
结果表明本发明制剂对于急性血瘀大鼠血液流变性、家兔血小板聚集性的作用明显，不低于银杏叶片和银杏叶胶囊。
2.3对血糖代谢的影响2.3.1动物分组及处理取雄性SD大鼠，体重180～220g，随机分为正常对照组、模型组、银杏叶片组、银杏叶胶囊组和本发明分散片组，每组各10只。各组大鼠在禁食12h后按50mg/kg腹腔内注射链脲佐菌素(溶于0.1mmol/L枸椽酸缓冲液内，pH＝4.0)。注射后72h测血糖，血糖≥13.8mmol/L为模型成功。银杏叶片组、银杏叶胶囊组和银杏叶分散片组，各组大鼠分别按7mg/(kg·d)剂量喂服银杏叶片、银杏叶胶囊和银杏叶分散片，每天1次，连续5周。
2.3.2血清、血浆的制备三组大鼠均行股动脉放血处死，取血3ml，室温凝固约1h，3000r/min离心15min分离血清，置于-30℃低温冰箱冷冻保存，待测血糖、胰岛素。
2.3.3血指标检测以葡萄糖氧化酶法测定血清葡萄糖浓度、放射免疫法测定血清胰岛素。
2.3.4结果大鼠血糖、胰岛素比较
结果表明本发明分散片对糖尿病大鼠有降血糖作用，并使血清胰岛素水平升高，，且效果优于银杏叶片和银杏叶胶囊，说明本发明分散片对糖尿病有良好的治疗作用。
具体的实施方式本发明的实施例1银杏叶提取物40g取银杏叶提取物，加硫酸钙80g、预胶化淀粉36g、微晶纤维素20g、交联聚维酮16g，混匀，用5％淀粉浆制软材，过18目筛制粒，60℃干燥，过30目筛整粒，加入微粉硅胶4g及滑石粉4g，混匀，压片，压片的压力在35～50N间，即得分散片，口服，一次2片，一日3次。
本发明的实施例2银杏叶提取物2g加入1g磷酸氢钙，0.3g低取代羟丙基纤维素，0.3g交联聚乙烯吡咯烷酮，用5％聚维酮，制软材，加入1％甜菊甙，混合均匀，单冲式压片机，2档压力压片，即得分散片。
本发明的实施例3银杏叶提取物10g加入可压性淀粉10g，3％维膨淀P，制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，20目整粒，加入2％维膨淀P、8％微晶纤维素，8％交联聚乙烯吡咯烷酮，4％天冬甜精，混合均匀，单冲式压片机，2档压力压片，即得，即得分散片。
本发明的实施例4银杏叶提取物50g取银杏叶提取物，加入12％微晶纤维素，4％微粉硅胶，10％羧甲基淀粉钠，混合均匀，压片，即得，即得分散片。
本发明的实施例5银杏叶40g加入40g甘露醇，8％交联聚乙烯吡咯烷酮，2％淀粉浆，制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，20目整粒，加入9％微晶纤维素，混合均匀，压片，即得，即得分散片。
本发明的实施例6银杏叶1000g
取银杏叶，粉碎，用8倍量60％乙醇加热回流提取3次，合并提取液，回收乙醇并浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.10，加入2倍量水加热溶解，滤过，滤液加于已处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱上，依次用水及10％乙醇洗脱杂质，再用50％乙醇洗脱，收集50％乙醇的洗脱液，回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
本发明的实施例7银杏叶500g取银杏叶，粉碎，用15倍量50％乙醇浸泡12小时，然后以10ml/min的速度渗漉提取，合并提取液，回收乙醇并浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.10，加入3倍水加热溶解，滤过，滤液加于已处理好的D-101型大孔吸附树脂柱上，用8倍树脂体积水冲洗，再用6倍树脂体积70％乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，真空干燥得银杏叶提取物。经检测提取物中总黄酮苷的含量按(槲皮素含量+山奈素含量+异鼠李素含量)×2.51公式计算为28.16％；提取物采用外标两点法对数方程计算含有萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C含量之和计为7.32％。
本发明的实施例8银杏叶800g取银杏叶粉碎，加入8倍水煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.10，加入等量乙酸乙酯萃取5次，合并乙酸乙酯液，减压回收溶剂，浓缩液真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
以上实施例中的银杏叶提取物可以用市售的或按本发明方法制得的，含量限度为总黄酮醇苷大于或等于24％，萜类内酯大于或等于6％。
权利要求
1.一种银杏叶分散片制剂，其特征在于它主要由银杏叶50～1000g或相应重量份它们的提取物加适当的辅料制作而成。
2.按照权利要求1所述的银杏叶分散片制剂，其特征在于它主要由银杏叶提取物40g加适当的辅料制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的银杏叶分散片制剂，其特征在于辅料包括硫酸钙、磷酸氢钙、聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、甘露醇、甜菊甙、天冬甜精、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮中的一种或几种。
4.按照权利要求1或2任意一项所述的银杏叶分散片制剂的制备方法，其特征在于取银杏叶提取物，加硫酸钙、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮，混匀，用5％淀粉浆制软材，过18目筛制粒，60℃干燥，过30目筛整粒，加入微粉硅胶及滑石粉，混匀，压制成片，即得。
5.按照权利要求4所述的银杏叶分散片制剂的制备方法，其特征在于按照重量比计算，各辅料的用量占处方总量的重量比例分别为硫酸钙30～50％、预胶化淀粉10～25％、微晶纤维素5～15％、交联聚维酮4～12％、微粉硅胶0.5～5％、滑石粉0.5～5％。
6.按照权利要求4所述的银杏叶分散片制剂的制备方法，其特征在于压片的压力在35～50N间。
7.按照权利要求4所述的银杏叶分散片制剂的制备方法，其特征在于银杏叶提取物是这样制备的银杏叶粉碎，用水或乙醇溶液提取，合并提取液，浓缩至适量，加于已处理好的大孔树脂柱上，依次用水及不同浓度乙醇洗脱，收集相应洗脱液，回收乙醇，干燥，粉碎即得银杏叶提取物。
8.按照权利要求7所述的银杏叶提取物的制备方法，其特征在于银杏叶粉碎，加入8～10倍50～80％的乙醇，加热回流提取2～3次，合并提取液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加热水溶解，滤过，滤液过D-101大孔吸附树脂柱，用6～10倍树脂体积水冲洗杂质，再用3～6倍树脂体积40～70％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
全文摘要
本发明是一种银杏叶分散片制剂及其制备方法，它主要由银杏叶或提取物加适宜的辅料制作而成，与现有技术相比，本发明提供的产品能清除自由基，扩张血管，增加脑血流量，改善脑缺血、缺氧，减轻脑水肿，拮抗血小板活化因子(PAF)，增加胰岛β细胞分泌胰岛素，影响神经介质，改善学习记忆和抗辐射等，用以治疗中风病，中风病人的综合功能恢复明显，疗效显著，所制备的产品剂型特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用。
文档编号A61P39/00GK1792366SQ20051020069
公开日2006年6月28日 申请日期2005年11月14日 优先权日2004年11月15日
发明者周霞 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司