专利名称：氮酮在制备治疗便秘的外用药物或化妆品中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及氮酮的药物、保健品或化妆品的应用，具体涉及氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用药物、外用保健品或化妆品中的应用，属于药物、保健或化妆品领域。
背景技术：
便秘是一种多发的常见症，主要特征有排便次数减少，大便量少、排便时间延长、排便困难，大便干且硬。造成便秘的因素很多，如疾病、身体虚弱、长期不运动、精神压力、情绪、气候等都可引起一些人便秘，但其危害是相同的，如便秘易造成痔疮、肛裂、毒素吸收而引起其他疾病等后果。随着生活方式的改变，饮食结构的变化，运动的减少，患便秘的人群呈上升趋势。
对于便秘，目前没有统一的分类标准，不同的角度有不同的分类，较常用的称谓有习惯性便秘、顽固性便秘、功能性便秘、急性便秘、慢性便秘。轻度便秘、中度便秘、重度便秘等。
目前，对便秘的治疗，有容积性泻药、润滑性泻药、刺激性泻药，主要药物有麻仁丸、液体石蜡、硫酸镁、双醋酚汀、果导、甘油等，这些药物虽然有不同疗效，但易引起腹泻、体内水分不平衡、肠功能紊乱，更为严重的是，会产生依赖性，停药后便秘反而加重。
因此，研制疗效好、无毒、无副作用的便秘治疗剂是重要的。
氮酮(Azone)，英文名称Laurocapram，其他名称有月桂氮卓酮、月桂氮酮、氮卓酮、阿佐恩、桂酮。
氮酮是一种高效无毒的新型透皮促进剂，能够有效促进药物对皮肤的渗透，对亲水、亲油性药物和活性成份均有明显的透皮助渗作用。其助渗机制是，氮酮能使皮肤角质层与脂质相互作用，降低了有效物质向角质层间隙中脂质的相转移温度，增加流动性，使药物或活性成份在角质层中的扩撒阻力减小，增强通透性，助药物透过皮肤屏障，故起到很强的促渗作用，由此增加药物的生物利用度，增加药物疗效。用量在0.1％-0.3％时，就有明显的促渗效果。因此被广泛用于软膏、霜剂、搽剂、乳液、栓剂等外用制剂，可增强疗效2-8倍，
氮酮作为渗透促进剂，除应用于外用药物外，还应用于化妆品、印染、农药、肥料、皮革助剂中作为促渗透剂。此外，还报导氮酮有消炎、止痛和止痒作用。
目前的氮酮类产品有油溶性氮酮、水溶性氮酮、粉剂氮酮。
油溶性氮酮(或脂溶性氮酮)，即通常称的Azone、Laurocapram，分子式C18H35NO，分子量281.48，无色至微黄透明油状液体，是首先合成的氮酮产品。
水溶性氮酮(Water Soluble Laurocapram)，是为了克服油溶性氮酮不溶于水的缺点，开发的新的氮酮产品。水溶性氮酮既可溶于水，也可溶于水，其适应性更广，也是无色至微黄透明油状液体。其生产方法包括将油溶性氮酮作结构修饰，也包括重新合成。
粉剂氮酮是将液体氮酮与固体粉末结合(比如与白碳黑结合)，而得到的白色粉末状固体)氮酮，在一些固体有效成份的使用上更为方便，如直接与晶体或粉末肥料混合，直接与粉末药物混合等。
氮酮几乎无毒，比许多中药还安全，现有的毒理研究显示，急性口服毒性试验油溶性氮酮LD50为7.3±.8g/kg，水溶性氮酮LD50＞10g/kg；现有的皮肤刺激性试验确认氮酮对皮肤无刺激、无过敏反应。
就含量上，液体氮酮含量更高，油溶性氮酮的含量可达99.9％，大宗产品的含量为95％-98％；粉剂氮酮的含量略低一些，因其与固体粉末结合。目前的实际应用中，药物应用一般用高含量氮酮，化妆品和其他产品用稍低含量氮酮。
氮酮的制备方法已有报道，中国专利申请CN85105086、CN90103105.4公开了氮酮的合成方法。已有大量工业化生产的产品，这些大量的氮酮产品中包括了油溶性氮酮产品、水溶性氮酮产品和粉剂氮酮产品，价格为人民币35000-45000/吨。特列举一些生产商或提供商山东天宇精细化工有限公司、南京龙潭精细化工厂、福建省沙县利达助剂厂、上海三联医药技术部、南京大唐化工有限责任公司、上海元吉化工有限公司、济南宝达染料化工有限公司、上海嘉辰化工有限公司、上海元越化工有限公司、上海邦成化工有限公司、上海海曲化工有限公司、上海昊化化工有限公司、武汉美捷化工有限责任公司、上海元越化工有限公司、郑州农达生化制品厂、上海富蔗化工有限公司、芮城县兴庆化工厂、沈阳化学试剂厂、上海厚诚精细化工有限公司、广州助剂厂、鑫瑞泰国际贸易有限公司、西安新辉化工有限公司、上海交大思源化工有限公司、北京贝丽莱斯生物化学有限公司、南京大众化工厂、北京嘉德鸿盛生物化学科技有限公司、郑州海威高新技术开发公司、上海飞创科贸有限公司等。
另外，有各类型氮酮的化学试剂。
现有的氮酮的应用，几乎全是作为渗透促进剂，到目前为止，尚未见有关氮酮用于治疗和/或预防便秘的报道。
发明内容
本发明的目的是提供氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用药物、外用保健品或化妆品中的应用。
本发明目的第一个方面是提供氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用药物中的应用。
本发明目的第二个方面是提供氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用保健品中的应用。
本发明目的第三个方面是提供氮酮在制备治疗和/或预防便秘的化妆品中的应用。
本发明的技术方案氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用药物、外用保健品或化妆品中的应用。
本发明的技术方案氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用药物中的应用。
本发明的技术方案氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用保健品中的应用。
本发明的技术方案氮酮在制备治疗和/或预防便秘的化妆品中的应用。
本发明的应用，其特征是氮酮在制备治疗便秘的外用药物中的应用。
本发明的应用，其特征是氮氮酮在制备预防便秘的外用药物中的应用。
本发明的应用，其特征是氮酮在制备治疗便秘的外用保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是氮酮在制备预防便秘的外用保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是氮酮在制备治疗便秘的化妆品中的应用。
本发明的应用，其特征是氮酮在制备预防便秘的化妆品中的应用。
本发明的应用，其特征是氮酮在外用药物中作为治疗和/或预防便秘的活性成份。
本发明的应用，其特征是氮酮在外用保健品中作为治疗和/或预防便秘的活性成份。
本发明的应用，其特征是氮酮在化妆品中作为治疗和/或预防便秘的活性成份。
所述活性成份，指氮酮作为治疗和/或预防便秘的有效成份。
本发明的应用，所述氮酮包括油溶性氮酮、水溶性氮酮、粉体氮酮。
本发明的应用，所述氮酮为油溶性氮酮。
本发明的应用，所述氮酮为水溶性氮酮。
本发明的应用，所述氮酮为水溶性氮酮。
本发明的应用，所述氮酮包括氮酮的的衍生物。
由于对便秘没有统一的分类标准，称谓不一致，本发明的应用，所述便秘包括各种原因引起的便秘。
本发明的应用，所述便秘包括各种便秘。
本发明的应用，所述便秘包括习惯性便秘、顽固性便秘、功能性便秘、急性便秘、慢性便秘。
本发明的应用，所述便秘包括轻度便秘、中度便秘、重度便秘。
本发明的应用，所述便秘包括习惯性便秘、慢性便秘或顽固性便秘。
本发明的应用，所述的氮酮经透皮、粘膜、肠道给予。
本发明的应用，所述氮酮的给予部位包括腹部、肚脐部。
本发明的应用，所述氮酮的给予部位为腹部，所述腹部，包括大腹部、小腹部。
本发明的应用，所述氮酮的给予部位为大腹部。
本发明的应用，所述氮酮的给予部位为小腹部。
本发明的应用，所述氮酮的给予部位为肚脐部。
所述“给予”是治疗学概念，也称“给药”。
本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品含有油溶性氮酮。
本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品含有水溶性氮酮。
本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品含有粉体氮酮。
本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品含有油溶性氮酮、水溶性氮酮。
本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品含有油溶性氮酮、水溶性氮酮、粉体氮酮。
本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品仅含有氮酮，即仅氮酮制备。
本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品以氮酮为活性成份，还包括一种或二种以上选自常规的赋形剂(润滑剂、湿润剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等)，制成的任何一种适合于临床上药物使用或作为化妆品使用的剂型。
所述赋形剂可选自任何适宜的外用药物或化妆品的赋形成份，优选液体介质。
本发明的应用，所述赋形剂包括选自下述的一种或二种以上物质水、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、丁二醇、油酸、甘油、三乙醇胺、己二醇、二丙二醇，植物油、动物油、矿物油、蜂蜡、山梨醇酯、乙酸乙酯、硬脂酸、脂肪醇、十六醇、十八醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂、植物胶、动物胶、橡胶、卡波姆、司盘、吐温、白凡士林等。
本发明的应用，不限于上述赋形剂。
本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品的制备方法是，按需要的比例将氮酮与一种或二种以上赋形剂混合均匀(根据需要可加温，然后搅拌至冷却)，装入需要的容器，包装。
本发明的应用，在所述外用药物、外用保健品或化妆品中，还可以加入香精、防腐剂。
外用药物、外用保健品或化妆品的制备方法，属于已知工艺和成熟技术，并有许多药物和化妆品基质商品出售，如药用软膏基质、雪花膏基质等商品，这些基质商品都可以作为本发明的赋形剂。将氮酮添加至商品基质中，即可制备本发明所述的外用药物、外用保健品或化妆品。
本发明的应用，所述外用药物包括所有适宜的外用药物剂型。
本发明的应用，所述外用保健品包括所有适宜的外用保健品剂型。
本发明的应用，所述化妆品包括所有适宜的化妆品剂型。
本发明的应用，所述外用药物包括膏剂、霜剂、蜜、露、软膏、搽剂、水剂、油剂、乳剂、油膏剂、酊剂、气雾剂、凝胶剂、涂膜剂、脂质体、粉(散)剂、贴剂、巴布剂、。
本发明的应用，所述外用保健品包括膏剂、霜剂、露、搽剂、水剂、油剂、乳剂、油膏剂、酊剂、气雾剂、胶体溶液剂、凝胶剂、糊剂、涂膜剂、脂质体、粉(散)剂、贴剂、巴布剂等。
本发明的应用，所述化妆品包括膏剂、霜剂、露、搽剂、水剂、油剂、乳剂、油膏剂、酊剂、气雾剂、凝胶剂、溶胶、摩丝、涂膜剂、脂质体、粉(散)剂、膏贴剂、巴布剂、固体剂等。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.1％至100％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.5％至100％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为1％至100％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.1％至99.9％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.2％至99.9％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.3％至99.9％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.5％至99.9％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为1％至99.9％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为2％至98％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为3％至95％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为5％至90％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为5％至85％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为6％至80％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为10％至75％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为15％至70％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为20％至65％。
本发明的应用，所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为20％至60％。
本发明的应用，氮酮的使用量为0.05g-10g/天。
本发明的应用，氮酮的使用量为0.05g-8g/天。
本发明的应用，氮酮的使用量为0.05g-5g/天。
本发明的应用，氮酮的使用量为0.1g-5g/天。
本发明的应用，氮酮的使用量为0.1g-4g/天。
本发明的应用，氮酮的使用量为0.2g-4g/天。
本发明的应用，氮酮的使用量为0.3g-3g/天。
所述“氮酮的使用量”指的是氮酮的净重量。
本发明的应用，所述外用药物、外用保健品或化妆品的使用方法是，将外用药物、外用保健品或化妆品施用于腹部和/或剂部，每日1-2次。
本发明的效果一、一般资料本组便秘患者39例，女22例，男17例，习惯性便秘、慢性便秘或顽固性便秘28例，年龄21-68岁，平均31岁，病程1年以上。患者均符合“新药临床指导原则的诊断标准”1)排便减少，粪便硬度增加，大便1周少于3次；2)排便困难，并经常伴有憋气、胀痛。患者程度1)轻度10例3-4天排便1次，便成形，较干燥；2)中度15例5-7天排便1次，便干燥成块；3)重度14例1周以上排便1次，便干燥成球状。
二、治疗方法为了避免赋形剂的干扰，设纯氮酮组；为测试日后产品(加赋形剂)的效果，设药膏组(含氮酮10％)，并分别使用油溶性氮酮和水溶性氮酮。
药膏根据大学《药剂学》外用膏剂的软膏剂规定的赋形剂和制备方法制备油溶性氮酮膏油溶性氮酮20g、硬脂酸30g、羊毛脂6 g、蜂蜡50ml、三乙醇胺4g、油酸10ml、蒸馏水80ml。将赋形剂中的油溶组分加热至熔融状，另将水和水溶组分混合并加热至近油相温度(约80℃)，两液混合，边加边搅，在约36-40℃时边搅拌边缓慢加入氮酮，待乳化完全，直至冷凝，制得乳白色氮酮膏，备用。
水溶性氮酮膏水溶性氮酮20g、硬脂酸30g、羊毛脂12g、蜂蜡60ml、三乙醇胺8g、油酸10ml、蒸馏水60ml。制法同上。
各实验组1组油溶性氮酮(氮酮由上海三联医药技术服务部提供)2组水溶性氮酮(氮酮由福建省沙县利达助剂厂提供)3组油溶性氮酮膏(氮酮由福建省沙县利达助剂厂提供)4组水溶性氮酮膏(氮酮由福建省沙县利达助剂厂提供)治疗方法将氮酮(或氮酮膏)外涂于腹部或肚脐部，前2天每日2次，以后每日1次；每次用量以氮酮净含量计0.2g-0.3g，疗程10天。
三、疗效判定1、显效外用氮酮(或氮酮膏)2次后，从第1次起，24小时内排便，大便变软，排便不费力，每天排便1次，腹痛、腹胀等症状消失或显著减轻。
2、有效外用氮酮(或氮酮膏)4次后，从第2次起，48小时内排便；大便变软，排便不费力，排便间隔时间缩短1天，腹痛、腹胀等症状消失或显著减轻。
3、无效外用氮酮(或氮酮膏)4次以上，36小时后仍未排便，每3天以上排便1次，排便费力，且治疗前后症状基本无改变。
四、治疗结果
工业应用性已有工业化生产的氮酮商品(原料)，用氮酮制备本发明的治疗和/或预防便秘的外用药物、外用保健品或化妆品，现有普通药物或化妆品设备可以实现，并能工业化生产。本发明扩大了氮酮的应用范围，提高了其开发价值。用氮酮制备治疗和/或预防便秘的外用药物、外用保健品或化妆品，工艺简单，疗效好，原料易得，具有工业实用性。
具体实施例方式
本发明提供但不限于下述实施例实施例1油溶性氮酮5000g，装入小瓶，每瓶50mL，制得外用药物或外用保健品或化妆品。
实施例2水溶性氮酮5000g，装入小瓶，每瓶50mL，制得外用药物或外用保健品或化妆品。
实施例3油溶性氮酮和水溶性氮酮各2500g，搅拌均匀，装入小瓶，每瓶50mL，制得外用药物或外用保健品或化妆品。
实施例4油溶性氮酮20g、硬脂酸30g、羊毛脂6g、蜂蜡50ml、三乙醇胺4g、甘油10ml、蒸馏水80ml。将赋形剂中的油溶组分加热至熔融状，另将水和水溶组分混合并加热至近油相温度(约80℃)，两液混合，边加边搅，在约36-40℃时边搅拌边缓慢加入氮酮，待乳化完全，直至冷凝，得到乳白色氮酮膏，装入小盒(瓶)，每盒(瓶)60mL。制得外用药物或外用保健品或化妆品。
实施例5水溶性氮酮膏水溶性氮酮20g、硬脂酸30g、羊毛脂12g、蜂蜡60ml、三乙醇胺8g、甘油10ml、蒸馏水60ml。将赋形剂中的油溶组分加热至熔融状，另将水和水溶组分混合并加热至近油相温度(约80℃)，两液混合，边加边搅，在约36-40℃时边搅拌边缓慢加入氮酮，待乳化完全，直至冷凝，得到乳白色氮酮膏，装入小盒(瓶)，每盒(瓶)60mL。制得外用药物或外用保健品或化妆品。
实施例6氮酮(油溶或水溶性)2500g，丙二醇2500mL，混合均匀，装入小瓶，每瓶50mL，制得外用药物或外用保健品或化妆品。
实施例7水溶性氮酮1500g，蒸馏水3500mL，混合均匀，装入小瓶，每瓶50mL，制得外用药物或外用保健品或化妆品。
实施例8氮酮(油溶或水溶性)1500g，丙二醇2000mL，油酸1500mL，混合均匀，装入小瓶，每瓶50mL，制得外用药物或外用保健品或化妆品。
实施例9氮酮(油溶或水溶性)1500g，丙二醇2000mL，油酸1500mL，混合均匀，分装入喷雾剂瓶内，每瓶100mL，制成喷雾剂。
实施例10氮酮(粉体氮酮)1500g，阿拉伯胶(细粉)8500g，蒸馏水10000mL。将阿拉伯胶溶解后，加入氮酮，搅拌均匀，分装成小盒，制得胶浆剂。
实施例11氮酮(油溶或水溶性)2000g，花生油8000g。将花生油加热至40℃-50℃，加入氮酮，搅拌均匀后，分装成小瓶，制得搽剂。
实施例12氮酮(油溶或水溶性)10000g；基质组分橡胶1600g、松香1600g、羊毛脂400g、白凡士林100g、蜂蜡100g、氧化锌2000g、汽油3500g。
将橡胶切成小块，浸入适量汽油中，密闭浸泡18-30小时，至完全溶胀成凝胶状；搅拌3-4小时后依次加入凡士林、羊毛脂、松香、氧化锌等基质材料，再加入氮酮，继续搅拌4小时，待成为均浆时，用筛网过滤；将滤出的膏浆涂于漂白细布，每100cm2布上涂布1.5g-2.0g膏料薄层；在布块上覆以塑料薄膜或硬沙布；布块切成需要的尺寸，制得贴膏。
实施例13氮酮(油溶或水溶性)200g、石蜡800g、羊毛脂300g、蔻酸异丙酯350g、十八醇200g、甘油300g、硬脂酸150g。
油相和水相分别加热至75℃，两相物质混合搅匀，加入氮酮，继续搅拌，使其乳化，冷却，分装。
实施例14氮酮(油溶或水溶性)1500g，商品油膏基质(外用药物)8500g，氮酮加入基质，搅拌均匀后，分装。
实施例15氮酮(油溶或水溶性)1500g，商品雪花膏基质8500g，氮酮加入基质，搅拌均匀后，分装。
权利要求
1.氮酮在制备治疗和/或预防便秘的外用药物、外用保健品或化妆品中的应用。
2.氮酮在制备治疗便秘的外用药物中的应用。
3.氮酮在制备治疗便秘的外用保健品中的应用。
4.氮酮在制备治疗便秘的化妆品中的应用。
5.根据权利要求1至4任一所述的应用，其特征是所述氮酮包括油溶性氮酮、水溶性氮酮、粉体氮酮。
6.根据权利要求5的应用，其特征是所述氮酮包括油溶性氮酮、水溶性氮酮。
7.根据权利要求1至4任一所述的应用，其特征是所述氮酮的给予部位包括腹部、肚脐部。
8.根据权利要求1至4任一所述的应用，其特征是所述便秘包括习惯性便秘、慢性便秘或顽固性便秘。
9.根据权利要求1至4任一所述的应用，其特征是所述外用药物、外用保健品或化妆品以氮酮为活性成份，还包括一种或二种以上选自常规的赋形剂。
10.根据权利要求1至4任一所述的应用，其特征是所述氮酮在外用药物、外用保健品或化妆品中的质量百分比含量为0.1％至99.9％。
全文摘要
本发明涉及氮酮在制备治疗便秘的外用药物或化妆品中的应用，属于外用药物或化妆品领域。用氮酮治疗便秘，疗效显著，一天即有明显疗效，无毒，无副作用，使用方便。本发明扩大了氮酮的应用范围，提高了其开发价值。
文档编号A61P1/10GK1989971SQ200510200870
公开日2007年7月4日 申请日期2005年12月28日 优先权日2005年12月28日
发明者陈建操 申请人:陈建操