专利名称：含有曲尼司特的药物产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有曲尼司特的药物产品。更具体地说，本发明涉及其中含曲尼司特的药物制剂被容纳在包装容器中的药物产品，透过该容器可以目视观察到内容物并且该容器可以防止曲尼司特的光降解。本发明涉及用于抑制曲尼司特的光降解的方法。
背景技术：
曲尼司特(N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)邻氨基苯甲酸口服用于治疗变应性疾病，诸如支气管哮喘、过敏性鼻炎等。目前曲尼司特还用作滴眼剂以治疗变应性疾病。通常，由于曲尼司特在暴露于光时极不稳定，因此在制备期间和/或打开后暴露于光时非常重要的是确保含曲尼司特的药物制剂的稳定性。含有对光不稳定的药物活性物质的制剂的稳定性通常通过如下方式确保将这种制剂倾倒在棕色或铝容器中和/或将容纳这种制剂的容器保存在袋中以防止光穿透。
优选将诸如滴眼剂、洗眼剂、注射剂等的药物制剂容纳在透过它可以目视观察到内容物的透明容器中，以使之可以检查外来物质的存在。此外，对于使用者而言还希望的是容纳药物制剂的容器透明到一定程度以使可以用肉眼观察内容物来检查剩余量。
到目前为止，一直使用棕色的玻璃容器来容纳含曲尼司特的药物制剂。但是现有的棕色容器面临的一个问题是不能充分地确保曲尼司特对光的稳定性。此外，能够完全阻隔光的铝或不透明容器的一个缺点是其中储存的药物制剂的状态或量不能从容器外部检查，这导致了在生产过程管理和质量控制方面的不便。此外，对于使用者来说极为不便的是携带/保存放在不使光通过的口袋中的含曲尼司特药物制剂容器，尽管这样曲尼司特的稳定性可以得到确保。
例如从药物制剂的配方的观点出发，专利文件1提出了一种改善药物光稳定性的方法；但是其中并没有公开通过改进储存药物的包装容器来保持药物对光的稳定性的任何方法。
鉴于现有技术，需要开发将含曲尼司特的药物制剂保存在容器中的方法，透过该容器可以目视观察到内容物并且可以防止曲尼司特的光降解。
专利文件1日本未审查专利公开No.2003-26575。
发明内容
本发明要解决的问题本发明意在提供一种将含曲尼司特的药物制剂容纳在容器中的药物产品，透过该容器可以目视观察到内容物并且可以抑制曲尼司特的光降解。本发明还意在提供一种用于抑制曲尼司特的光降解的方法。
解决该问题的方式鉴于上述问题，发明人进行了广泛的研究，并且发现当暴露于光时曲尼司特的降解是由波长范围在365nm-430nm的光引起的，因此通过阻隔在此范围内的光而实现了曲尼司特的光稳定化。基于这些发现经过进一步的研究完成了本发明。
更具体地说，本发明提供了如下药物产品项目1.一种药物产品，包含在包装容器中的含有曲尼司特和/或其盐的药物制剂，透过所述容器内容物是可见的，并且所述容器阻隔波长范围在365nm-430nm的光。
项目2.根据项目1的药物产品，其中所述包装容器在波长范围365nm-430nm的平均透光率为20％或更低。
项目3.根据项目2的药物产品，其中所述包装容器在波长范围350nm-430nm的平均透光率为20％或更低。
项目4.根据项目1的药物产品，其中所述包装容器在波长范围350nm-450nm的平均透光率为20％或更低。
项目5.根据项目1-4任意一项的药物产品，其中所述包装容器在波长范围365nm-430nm的平均透光率为20％或更低，在波长范围350nm-430nm为20％或更低，并且在波长范围350nm-430nm为20％或更低。
项目6.根据项目1-5任意一项的药物产品，其中所述包装容器的一部分在波长范围455nm-780nm的平均透光率为30％或更高。
项目7.根据项目1-6任意一项的药物产品，其中所述药物制剂还包含至少一种选自下列的组分(B)小檗碱、维生素B2、橙皮苷、羟基喹啉、维生素B12、它们的衍生物以及它们的盐。
项目8.根据项目1-7任意一项的药物产品，其中所述药物制剂是水性制剂。
项目9.根据项目8的药物产品，其中曲尼司特和/或其盐的存在量总比例为0.01-20重量％，基于药物制剂的总量。
项目10.根据项目1-9任意一项的药物产品，其中所述药物制剂是滴眼剂、洗眼剂、注射剂、外用皮肤药剂、滴鼻剂、或隐形眼睛护理剂。
项目11.一种药物产品，包含包装容器(i)和药物制剂(ii)，其中所述包装容器(i)是一种透过它内容物是可见的并且阻隔波长范围在365nm-430nm的光的材料，以及所述药物制剂(ii)包含曲尼司特和/或其盐，并且被容纳在所述包装容器(i)中。
本发明还提供了用于防止光降解的如下方法项目12.一种用于抑制曲尼司特或其盐光降解的方法，包括将含有至少一种选自曲尼司特及其盐的组分的药物制剂置于包装容器中，透过所述容器内容物是可见的，并且所述容器阻隔波长范围在365nm-430nm的光。
项目13.根据项目12的方法，其中所述包装容器在波长范围365nm-430nm的平均透光率为20％或更低。
项目14.根据项目13的方法，其中所述包装容器在波长范围350nm-430nm的平均透光率为20％或更低。
项目15.根据项目13的方法，其中所述包装容器在波长范围350nm-450nm的平均透光率为20％或更低。
项目16.根据项目12-15任意一项的方法，其中所述包装容器在波长范围365nm-430nm的平均透光率为20％或更低，在波长范围350nm-430nm为20％或更低，并且在波长范围350nm-430nm为20％或更低。
项目17.根据项目12-16任意一项的方法，其中所述包装容器的一部分在波长范围455nm-780nm的平均透光率为30％或更高。
项目18.根据项目12-17任意一项的方法，其中所述药物制剂还包含至少一种选自下列的组分(B)小檗碱、维生素B2、橙皮苷、羟基喹啉、维生素B12、它们的衍生物以及它们的盐。
项目19.根据项目12-18任意一项的方法，其中所述药物制剂是水性制剂。
项目20.根据项目19的方法，其中曲尼司特和/或其盐的存在量比例为0.01-20重量％，基于药物制剂的总量。
项目21.根据项目12-20任意一项的方法，其中所述药物制剂是滴眼剂、洗眼剂、注射剂、外用皮肤药剂、滴鼻剂、或隐形眼睛护理剂。
项目22.一种用于使含有曲尼司特和/或其盐的药物产品光稳定化的方法，包括将含有曲尼司特和/或其盐的药物制剂(ii)放置在包装容器(i)中，透过所述容器内容物是可见的，并且所述容器阻隔波长范围在365nm-430nm的光。
此外，根据本发明，使用阻隔波长范围在365nm-430nm的光的透明包装容器抑制了至少一种选自曲尼司特及其盐的组分在暴露于光时的降解。因此，本发明提供了如下用途。
项目23.包装容器用于抑制至少一种选自曲尼司特及其盐的组分在暴露于光时降解的用途，透过所述容器内容物是可见的，并且所述容器阻隔波长范围在365nm-430nm的光。
项目24.根据项目23的包装容器的用途，其中所述包装容器在波长范围360nm-430nm的平均透光率为20％或更低。
项目25.根据项目24的包装容器的用途，其中所述包装容器在波长范围350nm-430nm的平均透光率为20％或更低。
项目26.根据项目24的包装容器的用途，其中所述包装容器在波长范围350nm-450nm的平均透光率为20％或更低。
项目27.根据项目23-26任意一项的包装容器的用途，其中所述包装容器在波长范围365nm-430nm的平均透光率为20％或更低，在波长范围350nm-430nm为20％或更低，并且在波长范围350nm-430nm为20％或更低。
项目28.根据项目23-27任意一项的包装容器的用途，其中所述包装容器的一部分在波长范围455nm-780nm的平均透光率为30％或更高。
此外，通过使用透过它内容物是可见的并且阻隔波长范围在365nm-430nm的光的包装容器，本发明可以防止含有至少一种选自曲尼司特及其盐的组分的药物制剂在暴露于光时的降解，并且确保光稳定性。因此，本发明提供了如下用途。
项目29.包装容器用于防止含有至少一种选自曲尼司特及其盐的组分的药物制剂在暴露于光时降解的用途，透过所述容器内容物是可见的，并且所述容器阻隔波长范围在365nm-430nm的光。
项目30.根据项目29的包装容器的用途，其中所述包装容器在波长范围360nm-430nm的平均透光率为20％或更低。
项目31.根据项目30的包装容器的用途，其中所述包装容器在波长范围350nm-430nm的平均透光率为20％或更低。
项目32.根据项目30的包装容器的用途，其中所述包装容器在波长范围350nm-450nm的平均透光率为20％或更低。
项目33.根据项目29-32任意一项的包装容器的用途，其中所述包装容器在波长范围365nm-430nm的平均透光率为20％或更低，在波长范围350nm-430nm为20％或更低，并且在波长范围350nm-430nm为20％或更低。
项目34.根据项目29-33任意一项的包装容器的用途，其中所述包装容器的一部分在波长范围455nm-780nm的平均透光率为30％或更高。
附图简述
图1表示在测试实施例1中使用的红色膜的透光率。
图2表示在测试实施例1中使用的黄色膜的透光率。
图3表示在测试实施例1中使用的绿色膜的透光率。
图4表示在测试实施例1中使用的、由聚对苯二甲酸乙二醇酯制成的黄-绿色容器的透光率。
图5表示在测试实施例1中使用的红紫色膜的透光率。
图6表示在测试实施例1中使用的透明玻璃容器的透光率。
图7表示在测试实施例1中使用的、由聚丙烯制成的透明容器的透光率。
图8表示在测试实施例1中使用的、由聚丙烯制成的棕色容器的透光率。
图9表示在测试实施例1中使用的蓝色膜的透光率。
图10表示在测试实施例1中使用的双层蓝色膜的透光率。
图11表示在测试实施例1中使用的三层蓝色膜的透光率。
实施本发明的最佳方式在本说明书中，水性药物制剂是指包含水的比例为5重量％或更多、优选20重量％或更多、并进一步优选50重量％或更多的药物制剂，基于药物制剂的总量。
I.药物产品本发明涉及一种药物产品，其中含曲尼司特和/或其盐的药物制剂被容纳在包装容器中，透过所述容器内容物是可见的，并且所述容器阻隔波长范围在365nm-430nm的光。
更具体地，本发明涉及一种药物产品，包含包装容器(i)和药物制剂(ii)，其中所述包装容器(i)是一种透过它内容物是可见的并且阻隔波长范围在365nm-430nm的光的材料，以及所述药物制剂(ii)包含曲尼司特和/或其盐，并且被容纳在所述包装容器(i)中。
(i)包装容器用于本发明药物产品中的包装容器是一种透过它内容物是可见的并且阻隔波长范围在365nm-430nm的光的包装容器。
在本发明中，“包装容器”不仅是指直接容纳药物制剂的包装容器(下文中称之为“初级包装容器”)，而且是指用来容纳初级包装容器的一个或多个包装容器(下文中称之为“二级包装容器”)所属初级包装容器是指直接容纳药物制剂于其中的包装容器。
当本发明的药物产品具有二级包装容器时，必须的是至少药物产品的初级包装容器或二级包装容器阻隔上述波长范围内的光。从不仅在分配和储存期间、而且在使用期间都应该防止容纳在包装容器中的曲尼司特或其盐降解的观点来看，优选至少是初级包装容器阻隔上述波长范围内的光。
可以使用任意形式的包装容器而没有限制，只要上述药物制剂可以被容纳在其中，并且可以根据要容纳的药物制剂的形式和/或预期用途，或者是目的用途，即是初级包装容器还是二级包装容器等，适当地选择包装容器的形式。用作初级包装容器的包装容器形式的具体例子包括香囊型(小袋型)包装容器、管状容器、瓶状容器、PTP包装容器、点眼器、滴鼻器等。此外，作为用作二级包装容器的包装容器形式的例子有枕形包装袋等。
在本发明中，“透过它内容物是可见的包装容器”是指具有内容物可视性的包装容器，即包装容器具有一定程度的透明度以致于容纳在包装容器中的内容物可以用肉眼观察到。“透过它内容物是可见的包装容器”的具体例子包括在455nm-780nm的可见光范围内平均透光率为30％或更高、优选40％或更高、更优选50％或更高、特别优选70％或更高的包装容器(下文称之为“455nm-780nm波长范围内平均透光率”)。具有上述455nm-780nm波长范围内平均透光率的包装容器的有利之处在于，这种包装容器中内容物的可视性得以确保。在本发明中，透光率根据JIS K7105中规定的方法测量。455nm-780nm波长范围内平均透光率可以通过在455nm-780nm波长范围内每5nm测量透光率并将测量的透光率计算平均值来确定。
在本发明中，当部分提供包装容器的内容物可视性(透明度)时，包装容器中的药物制剂就可以从外部看见。因此，不必在包装容器的整个表面上保证内容物可视性(透明度)。例如，在包装容器容纳药物制剂诸如滴眼剂和注射剂的情况下，从由外部确定不溶外来物质的存在的观点来看，其侧壁可以具有至少80％或更高的内容物可视性(透明度)，优选90％或更高。在此使用的容器侧壁是指侧面部分，即除容器整个表面中用盖子盖住的部分和底部之外的部分。此外，即使当在例如分配的阶段将表明成分和商品名的标签施加在包装容器表面上时，本发明包装容器的内容物可视性(透明度)也不会降低。但是优选的是以如下这种方式施加标签要充分保证提供内容物可视性(透明度)的部分以使使用者可以检查包含在包装容器内的药物制剂的量。
在本发明中，“阻隔波长范围在365nm-430nm的光”是指在波长范围365nm-430nm的平均透光率为20％或更低(下文称之为“365nm-430nm波长范围内平均透光率”)。与455nm-780nm波长范围内平均透光率的情况一样，365nm-430nm波长范围内平均透光率可以根据JIS K7105中规定的方法测量。更具体地说，通过在365nm-430nm波长范围内每5nm测量透光率并将测量的透光率计算平均值来确定。
从更有效地抑制曲尼司特及其盐的光降解的观点来看，优选的是使用365nm-430nm波长范围内平均透光率优选15％或更低、更优选10％或更低、特别优选3％或更低的容器。
为了给包含曲尼司特和/或其盐的药物制剂赋予更优异的光稳定性，更优选的是使用在波长范围350nm-450nm的平均透光率(下文称之为“350nm-450nm波长范围内平均透光率”)为20％或更低、优选15％或更低、更优选10％或更低、仍然更优选5％或更低、特别优选3％或更低的容器。350nm-450nm波长范围内平均透光率以与365nm-430nm波长范围内平均透光率的情况一样的方式确定。
可提及作为本发明包装容器的一个优选方面是，例如包装容器在波长范围350nm-450nm的平均透光率(下文称之为“350nm-450nm波长范围内平均透光率”)为20％或更低、优选15％或更低、更优选10％或更低、仍然更优选5％或更低、特别优选3％或更低。350nm-450nm波长范围内平均透光率以与365nm-430nm波长范围内平均透光率的情况一样的方式确定。
此外，可提及作为本发明包装容器的另一个优选方面是，例如包装容器在波长范围为365nm-430nm、350nm-450nm和350nm-450nm的每个范围内的平均透光率为20％或更低、优选15％或更低、更优选10％或更低、仍然更优选5％或更低。
因此，采用可以阻隔上述波长范围内的光的包装容器来防止光透入其中，包装容器中的曲尼司特或其盐的稳定性可以得到保证。
对于用包装容器阻隔365nm-430nm波长范围内的光的方法没有限制，只要保证上述455nm-780nm波长范围内的平均透光率即可。例如，可以通过在包装容器中加入能够阻隔365nm-430nm波长范围内的光的物质来阻隔光。
对于能够阻隔365nm-430nm波长范围内的光的物质没有限制。这种物质的例子包括汉撒颜料、苯并咪唑啉颜料、吡唑啉酮颜料、和类似的单偶氮颜料；二芳基化物颜料、pyrazorone颜料、和类似的双偶氮颜料；黄色素、和类似的缩偶氮颜料；putalocyanine颜料、perinone颜料、异吲哚啉酮颜料、蒽醌颜料、和类似的缩合多环颜料等。这些能够阻隔365nm-430nm波长范围内的光的物质可以单独使用或组合使用。
提出下列化合物(1)-(28)作为能够阻隔365nm-430nm波长范围内的光的物质的特别优选例子。除非在本说明书中另外具体说明，否则化合物(1)-(26)根据化学文摘服务(CAS)表示。
(1)4-[[3-[(二甲基苯基)偶氮]-2，4-二羟基苯基]偶氮]-苯磺酸，(2)2-(1，3-二氧茚满-2-基)-喹啉二磺酸，(IUPAC2-(1，3-二氧茚满-2-基)喹啉二磺酸)，(3)2-(1，3-二氧茚满-2-基)-喹啉，(IUPAC2-(1，3-二氧茚满-2-基)-喹啉，通用名(比色指数名称)溶剂黄33)，(4)2，2’-[(3，3’-二氯[1，1’-联苯基]-4，4’-二基)双偶氮]双[3-氧-N-苯基]丁酰胺，(通用名(比色指数名称)颜料黄12)，(5)2-[(4-甲基-2-硝基苯基)偶氮]-3-氧-N-苯基-丁酰胺，(通用名(比色指数名称)颜料黄1)，(6)5-氯-2-[4，5-二氢-3-甲基-4-[[4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]苯基]偶氮]-5-氧-1H-吡唑-1-基]-苯磺酸，(7)8-羟基-5，7-二硝基-2-萘磺酸，(8)1-(苯基偶氮)-2-萘胺，(通用名(比色指数名称)溶剂黄5)，(9)1-[(2-甲基苯基)偶氮]-2-萘胺，(通用名(比色指数名称)溶剂黄6)，(10)3-[[4-(苯基氨基)苯基]偶氮]-苯磺酸，(通用名(比色指数名称)酸性黄6)，(11)4-[4，5-二氢-3-甲基-5-氧-4-(苯基偶氮)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酸，(通用名(比色指数名称)酸性黄11)，(12)4，4’-[(3，3’-二氯[1，1’-联苯基]-4，4’-二基)双偶氮]双[2，4-二氢-5-甲基-2-苯基-3H-吡比唑啉-3-酮，(通用名(比色指数名称)颜料橙13)，
(13)2-[(4-甲氧基-2-硝基苯基)偶氮]-N-(2-甲基苯基)-3-氧-丁酰胺，(通用名(比色指数名称)颜料橙1)，(14)3，3’-[(2，5-二甲基-1，4-亚苯基)双[亚氨基(1-乙酰基-2-氧-2，1-乙烷二基)偶氮]]双[4-氯-N-(5-氯-2-甲基苯基)-苯甲酰胺，(通用名(比色指数名称)颜料黄95)，(15)3，3’-[(2，5-二甲基-1，4-亚苯基)双[亚氨基(1-乙酰基-2-氧-2，1-乙烷二基)偶氮]]双[4-氯-N-(2，5-二氯苯基)-苯甲酰胺，(通用名(比色指数名称)颜料黄166)，(16)3，3’-[(2-氯-5-甲基-1，4-亚苯基)双[亚氨基(1-乙酰基-2-氧-2，1-乙烷二基)偶氮]]双[4-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)-苯甲酰胺，(通用名(比色指数名称)颜料黄93)，(17)4，5-二氯-2-[[4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1-(3-磺酰苯基)-1H-吡比唑-4-基]偶氮]-苯磺酸，(18)3，3’-(1，4-亚苯基二亚氨基)双[4，5，6，7-四氯]-1H-异吲哚啉-1-酮，(通用名(比色指数名称)颜料黄110)，(19)3，3’-[(2-甲基-1，3-亚苯基)二亚氨基]双[4，5，6，7-四氯]-1H-异吲哚啉-1-酮，(通用名(比色指数名称)颜料黄109)，(20)4，5，6，7-四氯-3-[[3-甲基-4-[[4-[(4，5，6，7-四氯-1-氧-1H-异吲哚-3-基)氨基]苯基]偶氮]苯基]氨基]-1H-异吲哚啉-1-酮，(通用名(比色指数名称)颜料橙61)，(21)3，3’-[(2-氯-5-甲基-1，4-亚苯基)双[亚氨基(1-乙酰基-2-氧-2，1-乙烷二基)偶氮]]双[4-氯-N-[2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺，(通用名(比色指数名称)颜料黄128)，(22)2，2’-[1，4-亚苯基双[亚氨基(1-乙酰基-2-氧-2，1-乙烷二基)偶氮]]双-1，4-苯二羧酸四甲基酯，(通用名(比色指数名称)颜料黄155)，(23)3，3’-[(2，5-二氯-1，4-亚苯基)二亚氨基]双-1H-异吲哚啉-1-酮，(通用名(比色指数名称)颜料黄173)，(24)1，1’-[(6-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二亚氨基]双-9，10-蒽二酮，(通用名(比色指数名称)颜料黄147)，(25)2，2’-[1，2-乙烷二基双(氧-2，1-亚苯基偶氮)]双[N-(2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-5-基)-3-氧-丁酰胺，(通用名(比色指数名称)颜料黄180)，
(26)N-[4-(氨基羰基)苯基]-4-[[1-[[(2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]羰基]-2-氧丙基]偶氮]-苯甲酰胺，(通用名(比色指数名称)颜料黄181)，(27)下式(I)代表的化合物[化学式1] 其中R1、R2和R3相同或不同，并且分别代表氢原子或碱金属原子。碱金属原子的例子包括锂原子、钠原子、钾原子、铷原子等。在式(I)代表的化合物中优选的是其中R1、R2和R3相同或不同，并且分别代表氢原子、钠原子或钾原子的式(I)所代表的化合物。更优选的是其中R1、R2和R3相同并且分别代表钠原子的式(I)所代表的化合物。
(28)下式(II)代表的化合物[化学式2] 其中R4和R5相同或不同，并且分别代表氢原子或碱金属原子。碱金属原子的例子包括锂原子、钠原子、钾原子、铷原子等。在式(II)代表的化合物中优选的是其中R4和R5相同或不同，并且分别代表氢原子、钠原子或钾原子的式(II)所代表的化合物。更优选的是其中R4和R5相同并且分别代表钠原子的式(II)所代表的化合物。
上述(1)-(26)的化合物可以盐形式使用。盐形式化合物的具体例子包括下列化合物(1-a)4-[[3-[(二甲基苯基)偶氮]-2，4-二羟基苯基]偶氮]-苯磺酸单钠盐，(通用名(比色指数名称)酸性橙24)，(2-a)2-(1，3-二氧茚满-2-基)-喹啉二磺酸钠盐，(通用名(比色指数名称)酸性黄3)，(6-a)5-氯-2-[4，5-二氢-3-甲基-4-[[4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]苯基]偶氮]-5-氧-1H-吡唑-1-基]-苯磺酸钠盐，(通用名(比色指数名称)酸性黄40)，(7-a)8-羟基-5，7-二硝基-2-萘磺酸二钠盐，4-[4，5-二氢-3-甲基-5-氧-4-(苯基偶氮)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酸钠盐，(通用名(比色指数名称)酸性黄1)，和(17-a)4，5-二氯-2-[[4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1-(3-磺酰苯基)-1H-吡唑-4-基]偶氮]-苯磺酸钙盐(1∶1)，(通用名(比色指数名称)颜料黄183)，化合物(1)-(28)及其盐可以金属色淀的形式使用。用于这种金属色淀中的金属的例子包括钡、锆、钙、镁、铝等。
作为阻隔365nm-430nm波长范围内的光的物质，化合物(1)-(28)及其盐可以单独使用或组合使用。
化合物(1)-(28)是已知的，并且此外这些化合物可以通过已知方法来制备，而且是可以商购的。
将阻隔365nm-430nm波长范围内光的物质加入包装容器中的方法的具体例子包括一种包括如下步骤的方法，将阻隔365nm-430nm波长范围内光的物质以适当的量捏合入包装容器的基料中，由此制备包含该物质的包装容器；一种将阻隔365nm-430nm波长范围内光的物质以适当的量施加在现成包装容器上的方法；以及一种用包含适当量阻隔365nm-430nm波长范围内光的物质的膜覆盖现成包装容器的方法。将这种膜施加在容器上的方法的一个优选实施方案的例子包括一种包括如下步骤的方法，将包含适当量阻隔365nm-430nm波长范围内光的物质的热收缩膜施加在包装容器上，然后加热所得容器以使膜粘附在包装容器上，提供用该膜涂布的包装容器。
当用于本发明的包装容器是通过将阻隔365nm-430nm波长范围内光的物质捏合入包装容器材料中而形成时，包装容器材料中该物质的含量根据光阻隔物质和包装容器材料的类型、包装容器的形式等来适当地确定。例如，在包装容器的厚度为约0.1mm-约1mm的情况下，光阻隔物质的比例为0.001-15重量％，优选0.001-10重量％，更优选0.01-5重量％，基于包装容器材料的总量。
当将与阻隔365nm-430nm波长范围内光的物质捏合的膜施加到包装容器上时，光阻隔物质在膜中的含量根据光阻隔物质的类型、膜的类型和厚度、包装容器的形式等而变化。光阻隔物质的总比例例如是0.0001-15重量％，优选0.001-10重量％，更优选0.01-5重量％。
此外，在使用化合物(1)-(28)的情况下，优选这些化合物存在于其中内容物可见(透明)包装容器上表面积1cm2的部分，并且化合物总量为0.001mg-20mg，优选0.01mg-5mg，并且更优选0.1mg-1mg。
本发明包装容器的基料并无限制，可以是玻璃、塑料、纤维素、浆粕(pulp)、橡胶等。当容纳水性制剂时，优选塑料容器作为包装容器，这是鉴于其可挤压的性质以及耐久性。
优选热塑性树脂作为用于本发明的塑料包装容器的树脂，热塑性树脂的例子包括基于烯烃的树脂；基于聚酯的树脂；基于聚苯醚的树脂；基于聚碳酸酯的树脂；基于聚砜的树脂；基于聚酰胺的树脂；刚性聚氯乙烯树脂；基于苯乙烯的树脂等。当包装容器是塑料容器时，优选使用具有良好可挤压性质和耐久性以经受反复压迫的树脂。
此外，结合本发明的效果，用于本发明的包装容器可以通过在树脂中加入紫外线吸收剂、红外线吸收剂等，或者通过将包含这些成分的涂布剂施加到树脂表面而进一步改善曲尼司特或其盐的光稳定性。
(ii)药物制剂在根据本发明的药物产品中，药物制剂被容纳在上述包装容器中。
包含在药物制剂中的曲尼司特是指(N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)邻氨基苯甲酸。
替换上述曲尼司特或者与其组合，曲尼司特的盐可以用于容纳在包装容器中的药物制剂。对曲尼司特的盐没有限制，只要该盐是药物学上可接受的。其具体例子包括无机盐如钠盐、钾盐等；与有机胺如吗啉、哌嗪、吡啶、吡咯等的盐；与氨基酸的盐等。这些曲尼司特的盐可以单独或组合使用。
在本发明中，对于容纳在包装容器中的药物制剂没有限制，只要其中包含曲尼司特和/或其盐。例如，药物制剂可以仅包含曲尼司特和/或其盐，或除了曲尼司特和/或其盐之外可以包含药物学上可接受的碱、载体、其它药物学组分、其它添加剂等。
在本发明中，根据药物制剂的目的用途、剂型等，适当地确定容纳在包装容器的药物制剂中曲尼司特和/或其盐的含量。例如，当口服药物制剂时，以如下方式适当地确定其日剂量将曲尼司特及其盐的总量调节在50mg-500mg的范围内。在局部施用药物制剂的情况下，以如下方式适当地确定其日剂量将曲尼司特及其盐的总量调节在0.01mg-50mg的范围内。具体地说，在水性药物制剂的情况下，相对于药物制剂的总量，曲尼司特和/或其盐的总比例为0.01-20重量％，优选0.01-10重量％，并且更优选0.1-5重量％。
容纳在包装容器中的药物制剂除了(A)曲尼司特和/或其盐之外，还可以进一步包含(B)(B-1)小檗碱、其衍生物或其盐(在下文中称之为“化合物(B-1)”)；(B-2)维生素B2、其衍生物或其盐(在下文中称之为“化合物(B-2)”)；(B-3)橙皮苷、其衍生物或其盐(在下文中称之为“化合物(B-3)”)；(B-4)羟基喹啉、其衍生物或其盐(在下文中称之为“化合物(B-4)”)；和(B-5)维生素B12、其衍生物或其盐(在下文中称之为“化合物(B-5)”)。在下文中，这些化合物被统称为“化合物(B)”。这些化合物(B)可以单独或组合使用。在本发明的药物产品中加入一种或多种这些化合物(B)可以进一步改善包含在本发明药物产品中的曲尼司特和/或其盐的光稳定性。
化合物(B-1)的具体例子包括小檗碱、小檗碱鞣酸盐、小檗碱氯化物、小檗碱硫酸盐等。
化合物(B-2)的具体例子包括黄素腺嘌呤二核苷酸、黄素单核苷酸、核黄素、核黄素磷酸酯、核黄素乙酸酯、核黄素丁酸酯、其钠盐等。
化合物(B-3)的具体例子包括橙皮苷、甲基橙皮苷等。
化合物(B-4)的具体例子包括羟基喹啉、羟基喹啉硫酸盐、羟基喹啉磷酸盐等。
化合物(B-5)的具体例子包括氰钴胺、甲钴胺、腺苷钴胺、羟钴胺、其盐酸盐、其乙酸盐等。
用于本发明的药物制剂可以包含至少一种在上文有关包装容器的(i)部分中提到的化合物(1)-(28)，只要该化合物是药物学可接受的，从而在配制药物制剂期间也确保曲尼司特或其盐的光稳定性。
如果需要的话，用于本发明的药物制剂可以包含增溶剂。特别是当将药物制剂配制为水性药物制剂时，优选在其中混合有增溶剂。提及的增溶剂有缓血酸胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、或类似的有机胺；聚乙烯基吡咯烷酮；聚山梨酸酯或类似的表面活性剂；丙二醇或类似的多羟基醇；咖啡因或类似的黄嘌呤衍生物；等等。其中聚乙烯基吡咯烷酮、咖啡因、缓血酸胺、单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺具有增强上述化合物(B)的效果的作用，即改善曲尼司特的光稳定性，并因此当上述化合物(B)包含在药物制剂中时是特别优选的。这些增溶剂可以单独或组合使用。
在水性药物制剂的情况下，如果其中混合有增溶剂，则其含量例如通常是0.001-10重量％，优选0.05-10重量％，并且更优选0.1-5重量％，基于药物制剂的总量。
通过在用于本发明的药物制剂中加入特定的非离子表面活性剂，可以更有效地改进曲尼司特及其盐的光稳定性。非离子表面活性剂的适当例子包括POE-POP嵌段共聚物、POE山梨聚糖脂肪酸酯、POE蓖麻油、或POE硬化蓖麻油。具体来说，优选POE(60)硬化蓖麻油、聚山梨酸酯80和POE-POP嵌段共聚物407。在此，括号中的数字代表所加入的摩尔数(所加入的平均摩尔数)，“POE”和“POP”分别是聚氧乙烯和聚氧丙烯的缩写。这些非离子表面活性剂可以单独或组合使用。
在水性药物制剂的情况下，其中的非离子表面活性剂的含量通常是约0.001-1重量％，优选约0.01-1重量％，并且更优选约0.05-1重量％，基于药物制剂的总量。
当将螯合剂进一步混合入用于本发明的药物制剂中时，可以赋予包含在药物制剂中的曲尼司特及其盐更优异的光稳定性。这种螯合剂的适当例子包括乙二胺四乙酸、柠檬酸、及其盐。作为螯合剂特别优选的是乙二胺四乙酸及其盐。其具体例子包括乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠二水合物(乙二胺四乙酸钠)等。这些螯合剂可以单独或组合使用。
当曲尼司特及其盐的总量为1重量份时，螯合剂含量例如是0.0001-10重量份，优选0.001-10重量份，更优选0.001-1重量份，并且特别优选0.01-1重量份。
当用于本发明的药物制剂是水性药物制剂时，在该药物制剂中混合入特定的缓冲剂来替代螯合剂或与其组合，从而赋予包含在药物制剂中的曲尼司特及其盐更优异的光稳定性。这种缓冲剂的例子包括硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂等。其中优选硼酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。如果混合入药物制剂中，则缓冲剂的比例通常为0.0001-10重量％，优选0.001-5重量％，更优选0.01-5重量％，并且特别优选约0.1-约3重量％，按照缓冲剂总量的浓度当用于本发明的药物制剂是水性药物制剂时，其pH通常被调节在4-9的范围内。为了保持曲尼司特和/或其盐的良好光稳定性，pH优选为6-8.5，更优选7-8.5，并且特别优选7-8。在水性药物制剂的情况下，渗透比即药物制剂的摩尔渗透压浓度与生理盐水的摩尔渗透压浓度之比通常在0.3-4.1的范围内，优选0.3-2.1，并且特别优选约0.5-约1.4。
根据目的用途，将用于本发明的药物制剂与各种载体组合调整为各种剂型，载体诸如水性载体、亲水性载体、油载体、液体载体、粉末/颗粒载体等。作为本发明药物制剂的剂型，可以提及下列各种形式片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、无水糖浆、或类似的固体剂型；硬膏、软膏、霜剂、或类似的半固体剂型；和滴眼剂、滴鼻剂、洗液、浸出液、悬液、乳液、糖浆、注射液(包括使用前制备的注射剂)、气溶胶、软胶囊、饮料、或类似的液体剂型等。鉴于本发明可有效地防止曲尼司特和/或其盐在暴露于光时的不稳定性，作为本发明药物制剂的特别优选剂型，可以提及的是水性剂型。这种水性药物制剂的例子包括含水的液体制剂和半固体制剂。
用于本发明的药物制剂可以是注射剂、栓剂、口服药剂、用于吸入的制剂等，或者可以被局部施用在身体的一部分，在施用期间该身体部分暴露于光。本发明的药物制剂不仅可以被施用到皮肤上，而且可以施用到对刺激敏感的膜上(眼粘膜如角膜、结膜等；牙龈；舌头；嘴唇；口腔粘膜；鼻粘膜；咽喉粘膜等)。用于本发明的药物制剂的具体例子包括外用膏剂、外用霜剂、外用液体、或类似的外用皮肤护理制剂；滴眼剂；洗眼剂；眼药膏；隐形眼镜配戴液；隐形眼镜护理剂(诸如清洗液、浸泡液、消毒液、多用途液等)；滴鼻剂；灌鼻流体；咽喉治疗药物；漱口剂；滴耳剂等。在上述中优选滴眼剂、洗眼剂、注射剂、外用皮肤护理制剂、滴鼻剂、和隐形眼镜护理剂。
本发明使从其外部用肉眼目视观察容纳在包装容器中的药物制剂成为可能，使得可以检查外来物质的存在与否。因此，本发明的有利之处在于便于药物制剂的质量控制，特别是诸如滴眼剂、洗眼剂和注射剂。此外，本发明的有利之处还在于当在包装容器中装有两个或多个剂量的药物制剂时，使用者在每次使用时可以从其外部用肉眼检查包装容器中剩余的药物制剂的量。以两个或多个剂量装入包装容器中的药物制剂的例子包括滴眼剂、洗眼剂、外用皮肤护理制剂、滴鼻剂、和隐形眼镜护理剂。
用于本发明的药物制剂可以与上述成分一起包含药物学活性成分和/或生物活性成分，只要本发明的效果没有受到负面影响。
关于本发明的药物产品，容纳在包装容器中的药物制剂的量可以根据药物制剂的单个剂量、每个包装容器的药物制剂的剂量数目等适当地确定。
II.抑制光降解的方法如上所述，允许使用者目视观察内容物并且阻隔波长范围在365nm-430nm的光的包装容器能够抑制曲尼司特及其盐的光降解。从与上述内容不同的另一个观点来看，本发明提供了一种用于抑制曲尼司特及其盐光降解的方法，该方法包括将(i)含有曲尼司特和/或其盐的药物制剂装入(ii)阻隔波长范围在365nm-430nm的光的包装容器。
在本发明的方法中，所使用的曲尼司特及其盐的类型、它们在药物制剂中的含量、混合入药物制剂中的其它成分、药物制剂的形式、阻隔波长范围在365nm-430nm的光的包装容器以与上文所述容纳在包装容器中的药物制剂相同的方式应用。
实施例在下文中，将参照实施例更加详细地描述本发明，但是不限于实施例。
测试实施例1抑制曲尼司特降解的确认测试制备具有表1所示配方(配方1)的含曲尼司特的药物制剂，并随后通过0.2μm的膜过滤器过滤。然后将含曲尼司特的药物制剂以10ml的分量分配到由表2所示的各种材料制成的若干10ml容器中，并随后将容器密封。将由此得到的容纳在容器中的每个含曲尼司特药物制剂用光稳定性测试装置以5000勒克斯的光在25℃下(室温)连续辐照60小时，因此制剂的累积光暴露为300000勒克斯·小时，其中光稳定性测试装置包括D65荧光灯作为光源(商品名“Light-Tron LT-120 D3CJ type，Nagano科技有限公司的产品)。此后，通过高性能液相色谱分析每个含曲尼司特药物制剂的曲尼司特浓度，从而确定曲尼司特的剩余浓度。基于所测量的曲尼司特的剩余浓度计算剩余曲尼司特相对于光辐照前曲尼司特浓度的比率(％)。为了评价用于本测试的容器以及施用于容器上的各种膜的透光率，将容器和膜切割成平板状提供样品。通过通常采用透镜TM-1(TOPCON的产品)的光谱透射计评价这些样品，以确定波长范围280nm-800nm内的透光率(见图1-11)。由此确定波长范围365nm-430nm、350nm-430nm、和350nm-450nm的平均透光率。
该测试使用玻璃、聚丙烯(PP)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)容器进行。作为光阻隔手段，该测试使用覆盖有各种膜的容器以及混有棕色或黄-绿色颜料以着色的容器进行(见表2)。以常规方式将收缩膜(热收缩膜)施用到容器的整个外部，并将其它类型的膜缠绕在容器的整个外部周围，然后用胶带固定。用于该测试的膜以如下方式得到红色膜(TOYO公司，红色玻璃纸)；黄色膜(TOYO公司，黄色玻璃纸)；绿色膜(TOYO公司，绿色玻璃纸)；蓝色膜(TOYO公司，蓝色玻璃纸)；和红紫色膜(红紫色玻璃纸)。
根据下列评价标准评价用于该测试的容器的内容物可见性<评价标准>
◎内部内容物的量和外来物质的存在与否可以清楚地目视观察到；○内部内容物的量和外来物质的存在与否可以目视观察到；△内部内容物的量可以目视观察到，但外来物质的存在与否不能目视观察到；×内部内容物的量不能目视观察到。
表1
通过将生理盐水的渗透压如日本药典中所定义的设定为1来计算渗透比。
在用于本测试的容器中，在波长范围455nm-780nm具有30％或更高平均透光率的容器是充分透明的，以致于其中容纳的药物制剂可以从外部目视观察到，并因此优选作为本发明的容器。此外，在用于本测试的容器中，覆盖有红色、黄色、或绿色膜的容器以及黄-绿色PET容器在波长范围455nm-780nm表现出30％或更高的平均透光率，并且它们有效地阻隔波长范围在365nm-430nm的光(见图1-4和表2)。
表2还表示出光照射后曲尼司特残留率的测量结果。从表2中可以看出，容纳在阻隔波长范围为365nm-430nm的光的容器中的每种含曲尼司特药物制剂在光照射后表现出明显高的曲尼司特剩余浓度。这也证实了曲尼司特被稳定地容纳在平均透光率不仅在波长范围365nm-430nm内低，而且在波长范围350nm-450nm以及350nm-430nm内低的容器中。相反，证实了容纳在那些在波长范围365nm-430nm内平均透光率高的容器中的含曲尼司特药物制剂中，由光照射引起的曲尼司特降解并未被抑制。
上述结果表明当暴露于光时，波长范围365nm-430nm内的光引起曲尼司特的降解，并因此通过阻隔该波长范围内的光来抑制暴露于光时曲尼司特的降解。此外，还发现容纳在容器中的含曲尼司特药物制剂确保了良好的内容物可见性，该容器在波长范围455nm-780nm具有30％或更高平均透光率。
表2中，在“施用膜”一栏中的标记“-”表示没有施用膜。在“施用膜”一栏中，“蓝色膜(2片)”表示将两片蓝色膜施用到容器上，以及“蓝色膜(3片)”表示将三片蓝色膜施用到容器上。
测试实施例2制备具有表1所示配方(配方1)的含曲尼司特的药物制剂，并随后通过0.2μm的膜过滤器过滤。
分别制备的是水性溶液(测试样品A)，包含0.01重量％式(I)代表的化合物，其中R1、R2和R3分别代表钠原子；水性溶液(测试样品B)，包含0.1重量％式(I)代表的化合物，其中R1、R2和R3分别代表钠原子；水性溶液(测试样品C)，包含0.01重量％式(II)代表的化合物，其中R4和R5分别代表钠原子；以及水性溶液(测试样品D)，包含0.1重量％式(II)代表的化合物，其中R4和R5分别代表钠原子。
将如上所制备的含曲尼司特的药物制剂以10ml的分量分配到若干10ml螺帽瓶中(外径25mm，商品名”SV-10”，NICHIDEN-RIKA玻璃有限公司的产品)，并将所述瓶密封，制备若干容纳含曲尼司特药物制剂的气密容器。随后将每个容纳含曲尼司特药物制剂的气密容器放置在50ml螺帽瓶中(内径35mm，商品名”SV-50”，NICHIDEN-RIKA玻璃有限公司的产品)。将如上所制备的测试样品A-D之一加入到每个50ml螺帽瓶中直至最大容量，以这种方式包围容纳含曲尼司特药物制剂的气密容器(实施例7-10)。使用由此制备的容纳药物制剂的50ml螺帽瓶作为容纳在包装容器中的含曲尼司特药物制剂的模型进行下列测试。对于用作测试模型的每个容纳在包装容器中的含曲尼司特药物制剂，从包装容器的外部目视观察含曲尼司特药物制剂的量以及外来物质的存在与否。
将上述每个容纳药物制剂的50ml螺帽瓶(实施例7-10)以5000勒克斯的光在25℃下(室温)连续辐照60小时，其中光稳定性测试装置包括D65荧光灯作为光源(商品名“Light-Tron LT-120 D3CJ型”，Nagano科技有限公司的产品)，因此每个含曲尼司特药物制剂的累积光暴露为300000勒克斯·小时。此后，每个含曲尼司特药物制剂经受高性能液相色谱，从而确定曲尼司特的剩余浓度。基于所测量的曲尼司特剩余浓度计算曲尼司特相对于光辐照前曲尼司特浓度的剩余比率(％)。
为了进行比较，类似地测试包含水的测试样品(对比例8)。
表3示出结果。结果表明当含曲尼司特的药物制剂被式(I)或(II)代表的化合物覆盖时，大幅度抑制了曲尼司特的光学分解。
表3
工业应用性本发明提供了一种药物产品，其中包含曲尼司特和/或其盐的药物制剂被容纳在确保其内容物可见性的包装容器中。在该药物产品中，容纳在包装容器中的药物制剂可以用肉眼观察到，并且进一步，大幅度抑制了由于光暴露而引起的曲尼司特降解。因此根据本发明，可以使得含曲尼司特和/或其盐的药物制剂的生产过程控制和质量控制更加可靠，并且可以改进含曲尼司特药物制剂的储存稳定性。
根据本发明用于抑制曲尼司特及其盐光降解的方法，仅仅通过将含曲尼司特和/或其盐的药物制剂放置在阻隔特定波长范围的光以及确保其内容物可见性的包装容器中，就可以大幅度抑制曲尼司特和/或其盐的光降解。因此根据本发明的方法，可以抑制曲尼司特及其盐的光降解，并且此外还可以用肉眼评价包装容器中的药物制剂的量、状态以及不溶的外来物质的存在与否。因此，本发明可以便于含曲尼司特药物制剂生产过程中的质量控制。此外，由本发明的方法得到的、容纳在包装容器中的药物制剂的有利之处在于，使用者可以在使用前用肉眼从包装容器外部检查内容物的量以及状态。
权利要求
1.一种药物产品，包含在包装容器中的含有至少一种选自曲尼司特及其盐的组分的药物制剂，透过所述容器内容物是可见的，并且所述容器阻隔波长范围在365nm-430nm的光。
2.根据权利要求1的药物产品，其中所述包装容器在波长范围365nm-430nm的平均透光率为20％或更低。
3.根据权利要求2的药物产品，其中所述包装容器在波长范围350nm-430nm的平均透光率为20％或更低。
4.根据权利要求2的药物产品，其中所述包装容器在波长范围350nm-450nm的平均透光率为20％或更低。
5.根据权利要求1的药物产品，其中所述包装容器在波长范围365nm-430nm的平均透光率为20％或更低，在波长范围350nm-430nm为20％或更低，并且在波长范围350nm-430nm为20％或更低。
6.根据权利要求1的药物产品，其中所述包装容器在波长范围455nm-780nm的平均透光率为30％或更高。
7.根据权利要求1的药物产品，其中所述药物制剂还包含至少一种选自下列的组分小檗碱、维生素B2、橙皮苷、羟基喹啉、维生素B12、它们的衍生物以及它们的盐。
8.根据权利要求1的药物产品，其中所述药物制剂是水性制剂。
9.根据权利要求8的药物产品，其中曲尼司特及其盐的存在量总比例为0.01-20重量％，基于药物制剂的总量。
10.根据权利要求1的药物产品，其中所述药物制剂是滴眼剂、洗眼剂、注射剂、外用皮肤药剂、滴鼻剂、或隐形眼睛护理剂。
11.一种用于抑制曲尼司特或其盐光降解的方法，包括将含有至少一种选自曲尼司特及其盐的组分的药物制剂置于包装容器中，透过所述容器内容物是可见的，并且所述容器阻隔波长范围在365nm-430nm的光。
12.包装容器用于抑制至少一种选自曲尼司特及其盐的组分在暴露于光时降解的用途，透过所述容器内容物是可见的，并且所述容器阻隔波长范围在365nm-430nm的光。
13.包装容器用于防止含有至少一种选自曲尼司特及其盐的组分的药物制剂在暴露于光时降解的用途，透过所述容器内容物是可见的，并且所述容器阻隔波长范围在365nm-430nm的光。
全文摘要
一种药物产品，包含不仅可以看到其内部而且可以抑制曲尼司特被光分解的包装，并且其中容纳一种含有曲尼司特的药物制剂。该药物产品通过将含有曲尼司特和/或其盐的药物制剂容纳在可以看到其内部的包装中来生产，该包装提供有阻隔350－450nm波长范围的光的光屏蔽装置。
文档编号A61K47/26GK1938011SQ20058001012
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月29日 优先权日2004年3月30日
发明者井冈元良, 濑户忠史 申请人:日本乐敦制药株式会社