一种曲尼司特药物中间体3,4-二甲氧基苯甲醛的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种曲尼司特药物中间体3,4_二甲氧基苯甲醛的合成方法。
【背景技术】
[0002] 曲尼司特药物是一种过敏介质阻滞剂，可抑制变应原及其他刺激引起的肥大细胞 脱颗粒和过敏介质的释放反应。具有稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜作用，阻止其脱 颗粒。从而抑制组胺和5-羟色胺过敏性反应物质的释放，对于抗体引起的大白鼠皮肤过敏 反应和实验性哮喘有显著抑制作用，是一种针对过敏性疾病发生机制的病因治疗性药物。 曲尼司特与其他抗过敏药物的不同之处在于，曲尼司特抑制过敏反应为对因治疗，可以有 效地防治过敏反应的发生与发展。和抗组胺药、糖皮质激素相比副作用小，抗过敏反应疗效 显著。TNL能抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的磷酸二脂酶，使细胞内环磷酸腺苷的水平升 高，进入细胞的游离钙减少，稳定细胞膜，防止其细胞脱颗粒和释放组胺等化学介质。降低 血清中IgE的水平：IgE与抗原结合后可使肥大细胞释放出组胺及五羟色胺等化学物质。TNL 不仅是肥大细胞膜的稳定剂，还可能对产生IgE浆细胞株的具有抑制作用。3,4_二甲氧基苯 甲醛作为曲尼司特药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物 含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种曲尼司特药物中间体3,4_二甲氧基苯甲醛的合成方 法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(2) 0.16111〇1，氯化钠溶液2101111，亚硫酸氢钾溶液0.56111〇1，硝基甲烷2301111，氯化亚锡0.23111〇1， 控制搅拌速度130-170rpm，滴加硫酸胺甲酯（3)0.19-0.21111〇1，加完后继续回流反应11一 13h，降低溶液温度至6--9°C，分出有机层，依次用碳酸钠溶液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱 水，乙腈中重结晶，得晶体3,4_二甲氧基苯甲醛(1);
[0005] 其中，步骤（i)所述的氯化钠溶液质量分数为10-15%，步骤(i)所述的亚硫酸氢 钾质量分数为30-35%，步骤（i)所述的碳酸钠溶液质量分数为40-45%，步骤（i)所述的 盐溶液为溴化钠、硝酸钾中的任意一种，步骤（i)所述的脱水剂为氧化钙、无水硫酸镁中的 任意一种，步骤(i)所述的乙腈质量分数为90-95%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种曲尼司特药物中间体3，4-二甲氧基苯甲醛的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入4-羟基-3-甲氧基苯甲醛 0.16111〇1，质量分数为10%氯化钠溶液2101111，质量分数为30%亚硫酸氢钾溶液0.56111 〇1，硝 基甲烷230ml，氯化亚锡0 · 23mol，控制搅拌速度130rpm，滴加硫酸胺甲酯0 · 19mo 1，加完后继 续回流反应llh，降低溶液温度至6°C，分出有机层，依次用质量分数为40%碳酸钠溶液洗 涤，溴化钠溶液洗涤，氧化钙脱水，质量分数为90%乙腈中重结晶，得晶体3，4-二甲氧基苯 甲醛23.10g，收率87 %。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入4-羟基-3-甲氧基苯甲醛 0.16111〇1，质量分数为13%氯化钠溶液2101111，质量分数为32%亚硫酸氢钾溶液0.56111 〇1，硝 基甲烷230ml，氯化亚锡0 · 23mol，控制搅拌速度150rpm，滴加硫酸胺甲酯0 · 20mo 1，加完后继 续回流反应12h，降低溶液温度至7°C，分出有机层，依次用质量分数为42%碳酸钠溶液洗 涤，硝酸钾溶液洗涤，无水硫酸镁脱水，质量分数为92%乙腈中重结晶，得晶体3,4_二甲氧 基苯甲醛23.90g，收率90 %。
[0015] 实例3:
[0016] 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入4-羟基-3-甲氧基苯甲醛 0.16111〇1，质量分数为15%氯化钠溶液2101111，质量分数为35%亚硫酸氢钾溶液0.56111 〇1，硝 基甲烷230ml，氯化亚锡0 · 23mol，控制搅拌速度170rpm，滴加硫酸胺甲酯0 · 2lmo 1，加完后继 续回流反应13h，降低溶液温度至9°C，分出有机层，依次用质量分数为45%碳酸钠溶液洗 涤，溴化钠溶液洗涤，氧化钙脱水，质量分数为95%乙腈中重结晶，得晶体3,4_二甲氧基苯 甲醛24.70g，收率93 %。
【主权项】
1. 一种曲尼司特药物中间体3，4_二甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于，包括如下 步骤： (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入4-羟基-3-甲氧基苯甲醛（2) 0.16111〇1，氯化钠溶液2101111，亚硫酸氢钾溶液0.56111〇1，硝基甲烷2301111，氯化亚锡0.23111〇1， 控制搅拌速度130-170rpm，滴加硫酸胺甲酯（3)0.19-0.21111〇1，加完后继续回流反应11一 13h，降低溶液温度至6--9°C，分出有机层，依次用碳酸钠溶液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱 水，乙腈中重结晶，得晶体3,4_二甲氧基苯甲醛（1);其中，步骤(i)所述的氯化钠溶液质量 分数为10-15%，步骤（i)所述的亚硫酸氢钾质量分数为30-35%，步骤（i)所述的碳酸钠 溶液质量分数为40-45%。2. 根据权利要求1所述一种曲尼司特药物中间体3,4_二甲氧基苯甲醛的合成方法，其 特征在于，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硝酸钾中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种曲尼司特药物中间体3,4_二甲氧基苯甲醛的合成方法，其 特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为氧化钙、无水硫酸镁中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种曲尼司特药物中间体3,4_二甲氧基苯甲醛的合成方法，其 特征在于，步骤(i)所述的乙腈质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种曲尼司特药物中间体3,4-二甲氧基苯甲醛的合成方法,包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入4-羟基-3-甲氧基苯甲醛0.16mol,氯化钠溶液210ml,亚硫酸氢钾溶液0.56mol,硝基甲烷230ml,氯化亚锡0.23mol,控制搅拌速度130—170rpm,滴加硫酸胺甲酯0.19—0.21mol,加完后继续回流反应11—13h,降低溶液温度至6--9℃，分出有机层，依次用碳酸钠溶液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，乙腈中重结晶，得晶体3,4-二甲氧基苯甲醛；其中，步骤所述的氯化钠溶液质量分数为10—15％，步骤所述的亚硫酸氢钾质量分数为30—35％，步骤所述的碳酸钠溶液质量分数为40—45％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C45/61, C07C47/575
【公开号】CN105503554
【申请号】CN201510992179
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月24日