一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 止咳酮药物主要用于治疗症见咳嗽、气喘的多种疾患。用于上呼吸道感染和急慢 性支气管炎之咳嗽。本品为植物杜鹃花挥发油中提取的有效止咳成分，是中枢性镇咳药，本 品不良反应较少，它除了镇咳作用外，还有平喘镇静作用，选择性地抑制咳嗽中枢，镇咳作 用强而迅速，并有中枢性的镇痛、镇静作用。但能减少支气管腺体分泌。口服较易吸收，主要 分布于肺、肝、肾和胰，易透过血脑屏障并透过胎盘。蛋白结合率约25%。肌注或皮下注射 10-30分钟起效，30-60分钟间作用最大。口服30-45分钟起效，60-120分钟间作用最大。作用 持续4-6小时。在体内代谢为葡糖醛酸结合物，由肾排泄。苄基丙酮作为止咳酮药物中间体， 其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法，包括如下步 骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入环己烷 320ml，分批次加入氯化亚锡1.3mol，加入乙酰乙酸乙酯（1)2.3mol，控制搅拌速度130- 160rpm，反应60-90min，升高溶液温度至65-70°C，回流3-5h，滴加苄基胺（3) 2.6 - 2.8111〇1，滴加时间控制在3-411，回流反应3-411，生成中间产物(4)，降低溶液温度至10--15 °C，加入330ml亚硫酸氢钾溶液，保持回流4一 5h，生成油状物，加入草酸调节溶液pH为4一 5， 继续回流4一6h，减压蒸馏，收集95-105°C馏分，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，在硝基甲烷中重结 晶，得晶体苄基丙酮（1);其中，步骤(i)所述的环己烷质量分数为60-65%，步骤(i)所述的 亚硫酸氢钾溶液质量分数为30-35%，步骤（i)所述的草酸质量分数为20-25%，步骤（i) 所述的减压蒸馏所处压力为1.13-1.15kPa，步骤（i)所述的盐溶液为硝酸钠、溴化钾中的 任意一种，步骤（i)所述的乙腈质量分数为70-75%，步骤（i)所述的硝基甲烷质量分数为 90-95 %。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法 [0010]实例 1:
[0011]在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入质量分数为 60%环己烷320ml，分批次加入氯化亚锡1.3mol，加入乙酰乙酸乙酯（1)2.3mol，控制搅拌速 度130rpm，反应60min，升高溶液温度至65°C，回流3h，滴加苄基胺(3)2.6mol，滴加时间控制 在3h，回流反应3h，生成中间产物(4)，降低溶液温度至10°C，加入330ml质量分数为30%亚 硫酸氢钾溶液，保持回流4h，生成油状物，加入质量分数为20%草酸调节溶液pH为4,继续回 流4h，1.13kPa减压蒸馏，收集95-105°C馏分，硝酸钠溶液洗涤，质量分数为70 %乙腈洗涤， 在质量分数为90%硝基甲烷中重结晶，得晶体苄基丙酮241.68g，收率71 %。
[0012]实例2:
[0013]在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入质量分数为 62%环己烷320ml，分批次加入氯化亚锡1.3mol，加入乙酰乙酸乙酯（1)2.3mol，控制搅拌速 度140rpm，反应70min，升高溶液温度至68°C，回流4h，滴加苄基胺(3) 2.7mol，滴加时间控制 在3h，回流反应3h，生成中间产物(4)，降低溶液温度至12°C，加入330ml质量分数为33%亚 硫酸氢钾溶液，保持回流4h，生成油状物，加入质量分数为23%草酸调节溶液pH为4,继续回 流5h，1.14kPa减压蒸馏，收集95-105°C馏分，硝酸钠溶液洗涤，质量分数为72 %乙腈洗涤， 在质量分数为92 %硝基甲烷中重结晶，得晶体苄基丙酮258.70g，收率76 %。
[0014] 实例3:
[0015] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入质量分数为 65%环己烷320ml，分批次加入氯化亚锡1.3mol，加入乙酰乙酸乙酯（1)2.3mol，控制搅拌速 度160rpm，反应90min，升高溶液温度至70°C，回流5h，滴加苄基胺(3) 2.8mol，滴加时间控制 在4h，回流反应4h，生成中间产物(4)，降低溶液温度至15°C，加入330ml质量分数为35%亚 硫酸氢钾溶液，保持回流5h，生成油状物，加入质量分数为25%草酸调节溶液pH为5,继续回 流6h，1.15kPa减压蒸馏，收集95-105°C馏分，硝酸钠溶液洗涤，质量分数为75 %乙腈洗涤， 在质量分数为95 %硝基甲烷中重结晶，得晶体苄基丙酮282.53g，收率83 %。
【主权项】
1. 一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（i)在安 装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入环己烷320ml，分批次加入 氯化亚锡1.3mol，加入乙酰乙酸乙酯（l)2.3mol，控制搅拌速度130-160rpm,反应60- 90min，升高溶液温度至65-70°C，回流3-5h，滴加苄基胺(3)2.6-2.8mol，滴加时间控制 在3-4h，回流反应3-4h，生成中间产物(4)，降低溶液温度至10-15°C，加入330ml亚硫酸 氢钾溶液，保持回流4一 5h，生成油状物，加入草酸调节溶液pH为4一 5，继续回流4一6h，减压 蒸馏，收集95--105°C馏分，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体苄基丙酮 (1);其中，步骤（i)所述的环己烷质量分数为60-65%，步骤（i)所述的亚硫酸氢钾溶液质 量分数为30-35%，步骤（i)所述的草酸质量分数为20-25%，步骤（i)所述的减压蒸馏所 处压力为 1.13-1.15kPa。2. 根据权利要求1所述一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法，其特征在于，步骤 (i)所述的盐溶液为硝酸钠、溴化钾中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法，其特征在于，步骤 (i)所述的乙腈质量分数为70-75%。4. 根据权利要求1所述一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法，其特征在于，步骤 (i)所述的硝基甲烷质量分数为90-95 %。
【专利摘要】一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入环己烷320ml,分批次加入氯化亚锡1.3mol,加入乙酰乙酸乙酯2.3mol,控制搅拌速度130—160rpm,反应60—90min,升高溶液温度至65--70℃，回流3—5h,滴加苄基胺(3)2.6—2.8mol,滴加时间控制在3—4h,回流反应3—4h,生成中间产物，降低溶液温度至10--15℃，加入330ml亚硫酸氢钾溶液，保持回流4—5h,生成油状物，加入草酸调节溶液pH为4—5，继续回流4—6h,减压蒸馏，收集95--105℃馏分，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体苄基丙酮。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C45/68, C07C45/81, C07C69/738, C07C45/82, C07C45/78, C07C49/213, C07C67/343
【公开号】CN105503555
【申请号】CN201510996185
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月24日