专利名称：止痒剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及适于治疗各种疾患引起的搔痒的、将具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物、或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分含有而成的止痒剂。
背景技术：
痒(搔痒)是伴随着炎症等各种皮肤疾患而引起的，已知在内科类疾病、妊娠、寄生虫感染，偶而因药剂性或心理性等原因而被引起。因定量的、客观的评价困难，故是研究进展缓慢的领域，搔痒的产生机理还不十分清楚，但作为引起搔痒的物质，已知有组胺、P物质、舒缓激肽、蛋白酶、前列腺素、吗啡样肽等。
至今为止搔痒的治療，采用作为内服剂的抗组胺剂、抗过敏剂等，而作为外用剂，可以采用抗组胺剂、肾上腺皮质类固醇剂、非类固醇类消炎剂、樟脑、薄荷醇、苯酚、水杨酸、焦油、克罗米通、辣椒碱等或保湿剂(尿素、喜疗妥、凡士林等)。然而，使用内服剂时，见药效需一定时间以及对中枢神经系统的副作用(喜睡、倦怠感)、对消化系统的危害等问题出现。另一方面，使用外用剂时，止痒效果不充分，特别是长期使用类固醇剂，则存在肾上腺功能下降等全身反应、反弹、皮肤萎缩、类固醇紫斑、皮肤萎缩纹、类固醇痤疮等局部副作用的问题。
但是，有报告称具有吗啡喃骨架的化合物与搔痒有关，当将吗啡投与硬膜外或髄腔内时，本发明中使用的化合物反而会引起搔痒(非专利文献1)。另一方面，也有因将吗啡投与髄腔内而引起的搔痒，可以通过作为阿片受体拮抗剂的纳洛酮加以抑制的报告(非专利文献2)，或者，由肝病胆汁郁积患者引起的強烈搔痒，可采用作为阿片受体拮抗剂的纳美芬加以抑制(非专利文献3)的报告。另外，也公开了一种用下列通式表示的具有止痒作用的6位链状取代的吗啡喃化合物(专利文献1)。
另一方面，作为具有含氮环状取代基的吗啡喃化合物，在非专利文献2、3中已有记载，但仅公开了作为镇痛药及镇咳药的用途(专利文献2、3)，非专利文献4、5、6仅记载了化合物，对用途未作特别记载(非专利文献4、5、6)(关于尿频、尿失禁治疗剂的用途的公开晚于本申请的优先权日)(专利文献4)。然而，这些化合物的结构及通过阿片类受体等的药理活性，与本发明具有的止痒作用之间无一定关联，且不能推导出以在吗啡喃结构的6位上含有含氮环状取代基为特征的本发明的止痒剂具有的显著有效的止痒作用。
非专利文献1 J.H.Jaffe and W.R.Martin，Goodman and Gilman’sPharmacological Basis of Therapeutics，Macmillan，New York，1985非专利文献2 J.Bernstein et al.，J.Invest.Dermatol.，78，82-83，1982非专利文献3 J.R.Thornton and M.S.Losowsky，Br.Med.J.，297，1501-1504，1988非专利文献4 C.Simon et al.，Tetrahedron，50，9757-9768，1994非专利文献5 C.Simon et al.，Synth.Commun.，22，913-921，1992非专利文献6 L.M.Sayre et al.，J.Med.Chem.，27，1325-1335，1984专利文献1 JP国际公开WO 98/23290专利文献2 JP特公昭41-18824号公报专利文献3 JP特公昭41-18826号公报专利文献4 国际公开WO04/33457发明的公开发明要解决的问题本发明的目的是提供一种有效治疗各种疾病引起的搔痒的新型止痒剂。
解决问题的手段为了达到上述目的进行悉心探讨的结果发现，在吗啡喃结构的特定位置上具有含氮环状取代基的化合物，具有优良的搔痒治療效果，且副作用少，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种将以下列通式(I)表示的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物、或其药理学允许的酸加成盐作为有效成分含有的止痒剂 [式中R1表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7环烷基烷基、碳原子数为6～8环链烯基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13芳烷基、碳原子数为3～7链烯基、呋喃基烷基(烷基部的碳原子数为1～5)、噻吩基烷基(烷基部的碳原子数为1～5)、或吡啶基烷基(烷基部的碳原子数为1～5)；R2、R3分别各自表示氢原子、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为3～7链烯氧基、碳原子数为7～13芳烷氧基或碳原子数为1～5的烷酰氧基；Y、Z独立表示原子价键、或-C(＝O)-；-X-表示成为环结构的一部分的碳原子数为2～7的碳链(但，其中一个以上的碳原子可被氮、氧、或硫原子取代，碳链也可含不飽和键)；k表示0～8的整数；R4为含氮环状结构上的k个取代基，分别各自表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为7～13的环烷基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为7～13的芳烷氧基、碳原子数为1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，或表示在k个R4中，同一碳原子或硫原子上结合的两个R4成为一个氧原子的羰基或亚砜基、同一碳原子上结合的两个R4成为一个硫原子的硫代羰基、同一硫原子上结合的四个R4成为两个氧原子的砜基，或表示在k个R4中，相邻的碳原子上分别取代的两个R4相结合成为未被取代或被一个以上的取代基R5所取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环；R5分别各自表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳原子数为6～12的芳基、异硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8；R9表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的链烯基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为1～3的羟烷基、(CH2)pOR6、或(CH2)pCO2R6；R10、R11表示结合成-O-、-S-、或-CH2-；或，R10表示氢原子，R11表示氢原子、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、或碳原子数为1～5的烷酰氧基；p表示0～5的整数；R6表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为3～7的链烯基、碳原子数为6～12的芳基、或碳原子数为7～13的芳烷基；R7、R8分别各自表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、或碳原子数为7～13的芳烷基，通式(I)包括(+)体、(-)体、(±)体]。另外，本发明还提供用上述通式(I)表示的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学允許的酸加成盐在制备止痒剂中的应用。本发明还提供包含给予患者有效量的以上述通式(I)表示的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学允許的酸加成盐的1种或2种以上的止痒方法。
发明的效果本发明的止痒剂具有优良的止痒效果且副作用少。
实施发明的最佳方式如上所述，本发明的止痒剂将具有以上述通式(I)表示的含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学允許的酸加成盐作为有效成分含有。本发明的止痒剂，既可单独含有选自由具有上述通式(I)表示的含氮环状取代基的吗啡喃衍生物及其药理学允許的酸加成盐组成的群中的有效成分，也可含有2種以上的组合物。
在通式(I)表示的化合物中，优选在通式(I)中Y为-C(＝O)-者，特别优选Y、Z同时为-C(＝O)-者。
优选R1为氢原子、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为6～8的环链烯基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为3～7的链烯基，其中，优选氢原子、环丙基甲基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丁烯基甲基、2-环丁烯基乙基、3-环丁烯基丙基、苯基、萘基、甲苯基、烯丙基、3-丁炔基、异戊二烯基。其中，更优选氢原子、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、烯丙基、异戊二烯基，特别优选是氢原子、环丙基甲基、环丁基甲基、烯丙基。
R2、R3为氢原子、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为3～7的链烯氧基、碳原子数为7～13的芳烷氧基、或碳原子数为1～5的烷酰氧基，其中，优选氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基、或丙酰氧基。其中，特别优选氢原子、羟基、甲氧基、乙酰氧基。
优选-X-是成为环结构的一部分的碳原子数为2～4的碳链(其中，一个碳原子可被硫原子取代，碳链也可以含有不饱和键)，其中，更优选成为环结构的一部分的碳原子数为2的碳链。
优选k为0～6的整数。
作为R4，优选碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为7～13的芳烷氧基、或者在同一硫原子上结合的四个R4成为两个氧原子的砜基，另外，优选在两个相邻的碳原子上取代的R4相结合形成未被取代或被一个以上的取代基R5所取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环。其中，优选甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、丁基、亚丁基、苄基、亚苄基、甲基苄基、甲基亚苄基、氟苄基、氟亚苄基、三氟甲氧基苄基、三氟甲氧基亚苄基、苯乙基、亚苯乙基、环己基甲基、环己基亚甲基、苯氧基、氯苯氧基、砜基的形成，或形成苯缩合环、环己烯缩合环，特别是，优选两个R4相结合形成未取代或被一个以上的特别是被1～4个取代基R5取代的苯缩合环或环己烯缩合环。此时，在同一硫原子上结合的4个R4另外形成具有2个氧原子的砜基也是优选。优选苯缩合环或环己烯缩合环为未取代者，优选作为取代基R5分别各自为氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数为1～5的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、碳原子数为7～13的芳烷基(特别是苄基)、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8(在这里，p表示0～5的整数，R6表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、碳原子数为3～7的链烯基或碳原子数为6～12的芳基(特别是苯基)，R7、R8分别各自表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、或碳原子数7～13的芳烷基(特别是苄基))，特别优选是未取代者加上，氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟甲基、羟乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙酰氧基、苯氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基。
作为R9，优选是氢原子、碳原子数为1～5的烷基、烯丙基、苄基，特别优选是氢原子、甲基。
作为R10、R11，优选是结合成-O-者，或R10为氢原子、R11为氢原子、羟基、甲氧基，特别优选是两者结合为-O-者。
作为药理学上优选的酸加成盐，可以举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、溴氢酸盐、碘氢酸盐、磷酸盐等无机酸盐；醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苦杏仁酸盐、马来酸盐、安息香酸盐、酞酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐，其中，优选使用盐酸盐、溴氢酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等，但又不限于这些。
将本发明的通式(I)的化合物中，-X-为构成环结构的一部分的碳原子数为2的碳链，Y、Z为-C(＝O)-，两个R4为未被取代或被一个以上的R5取代的苯缩合环，R9为氢原子，R10、R11结合成-O-的化合物的、用通式(Ia)表示的化合物的具体例子示于表1中。还有，在以下表中，CPM意指环丙基甲基、6位结合为α或β。
另外，通式(Ia)的化合物中，将R1为环丙基甲基，R2、R3为羟基、R5为4-氟，6位的立体为β的以下化合物 命名为N-[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6β-基]-4-氟酞酰亚胺。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
将本发明中使用的通式(I)的化合物中，-X-为构成环结构的一部分的碳原子数为3的碳链，Y为-C(＝O)-，Z为原子价键，两个R4为未被取代或被一个以上R5取代的苯缩合环、R9为氢原子、R10、R11为结合形成-O-的化合物的、用下列通式(Ib)表示的化合物的具体例示于表2。
另外，通式(Ib)的化合物中，将R1为环丙基甲基，R2、R3为羟基，R5为6-氟，6位的立体为β的以下化合物 命名为2-[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6β-基]-6-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。
表2
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
将本发明中使用的通式(I)的化合物中，-X-为构成环结构的一部分的碳原子数为3的碳链(其中一个碳原子由硫原子取代)，Y为-C(＝O)-，Z为原子价键，同一硫原子上结合的四个R4形成由2个氧原子构成的磺基，两个R4为未被取代或被一个以上的R5所取代的苯缩合环，R9为氢原子，R10、R11结合形成-O-的、用下列通式(Ic)表示的化合物的具体例子示于表3。
另外，通式(Ic)的化合物中，将R1为环丙基甲基，R2、R3为羟基，苯环为未取代，6位的立体为β的以下化合物 命名为N-[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6β-基]-o-磺基安息香酸酰亚胺。
表3
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
将本发明的通式(I)的化合物中，-X-为构成环结构的一部分的碳原子数为2的碳链，Y、Z为-C(＝O)-，两个R4为未被取代或被一个以上的R5取代的环己烯缩合环，R9为氢原子，R10、R11结合形成-O-的、用通式(Id)表示的化合物的具体例子示于表4。
另外，通式(Id)的化合物中，将R1为环丙基甲基，R2、R3为羟基，环己烯环为未取代、，6位的立体为β的以下化合物 命名为N-[(17-环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6β-基]-3，4，5，6-四氢酞酰亚胺。
表4
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表4(续)
以上述通式(I)表示的，作为本发明的止痒剂的有效成分使用的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物，具体可按下述方法进行制造本发明的用通式(I)表示的化合物中，通式(IA) (R1、R2、R3、R5、R9、R10、R11的定义同前、虚线表示单键或芳香环结合)表示的环状酰亚胺或磺酰亚胺衍生物，如图解1所示，可通过使以通式(II)(R1、R2、R3、R9、R10、R11的定义同上)表示的1级胺体与以通式(III)(R5的定义同上)表示的酸酐或以通式(III’)(R20为碳原子数1～5的烷基、R5的定义同上)表示的磺酸衍生物反应进行制造。另外，根据需要，在反应体系中也可使酸或碱共存进行反应。
酸酐(III)、磺酸衍生物(III’)相对于1级胺体(II、R3为羟基时，也可用甲氧基甲基等适当的保护基进行保护)可采用0.5～50当量，但优选采用1～20当量，其中，更是采用1～10当量时，可得到良好的结果。作为溶剂，可以采用DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等非质子性极性溶剂；二乙醚、THF、DME、二噁烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤类溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类溶剂；乙酸、丙酸等酸性溶剂，其中，优选使用DMF、甲苯、乙酸、氯仿。
根据需要作为共存的碱，可以采用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠等无机碱；三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱，其中，优选采用三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠。另外，所用的碱相对于基质可使用1～30当量、优选1～10当量。另一方面，作为酸，可以采用盐酸、硫酸、磷酸等无机酸；乙酸、丙酸、安息香酸等羧酸；甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸等磺酸，优选采用乙酸、丙酸、安息香酸等羧酸，其中，更优选乙酸。而作为所用酸的量，相对基质采用1～30当量、优选采用1～10当量。其中，采用乙酸等作溶剂的方法也是优选，此时，共存过量的酸。
作为反应温度，通常可在-20～200℃的范围内实施，优选在0～150℃的范围内，可得到满意的结果。反应时间可根据反应温度等条件适当选择，但通常在30分钟～30小时可得到满意的结果。对反应体系中的基质(II)的浓度，未作特别限定，通常优选为1mmol/L～1mol/L左右。
作为图解1的原料物质采用以通式(II)表示的1级胺体，可按照J.Med.Chem.20，1100(1977)，J.Org.Chem.45，3366(1980)等中记载的方法进行合成。
还有，用通式(IA)(R1、R2、R3、R5、R9、R10、R11的定义同上)表示的化合物的内环状酰亚胺衍生物，也可按照Tetrahedron.50，9757(1994)中记载的Mitsunobu反应的方法进行制造。
本发明的通式(I)中Y为-C(＝O)-、Z为原子价键的通式(IB)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k、X的定义同上)的环状酰胺体，如图解2所示，可由通式(IV)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k、X的定义同上，L为氯、溴、碘、或OTs、OMs)或(V) (R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k、X的定义同上、L’为氯、或OR12(式中R12为氢原子、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为7～13的芳烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基)表示的化合物，采用一般的酰胺基的烷基化或氨基的酰胺化反应，通过分子内环化反应进行制造。还有，作为图解2的原料物质而采用的通式(IV)及(V)表示的化合物，可按照国际公开93/15081号等中记载的方法制得。
烷基化或酰胺化，采用通常的在溶剂中共存碱的方法来进行。
作为碱，可以采用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；氢化钠、氢化钾等金属氢化物；乙氧基钠、叔丁氧基钾等金属烷氧基化合物；三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱。而所用的碱相对基质采用1～30当量、优选采用1～10当量。但采用酰胺化反应时，有时即使不特别采用碱也可以得到满意的结果。
作为溶剂，可以采用DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等非质子性极性溶剂；二乙醚、THF、DME、二噁烷等醚类溶剂；苯、甲苯等烃类溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤类溶剂，其中，优选DMF、THF、甲苯。反应温度，通常为-20～200℃，优选在0～150℃可得到满意的结果。反应时间可根据反应温度等条件适当选择，通常在30分钟～100小时可得到满意的结果。对反应体系中的基质(IV)及(V)的浓度，未作特别限定，通常优选为1mmol/L～1mol/L。
在以本发明的通式(I)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定义同上)表示的化合物中，Y为-C(＝O)-的、以通式(ID)及(IE)(R1、R2、R3、R9、R10、R11、X、Z的定义同上、R13为碳原子数1～5的烷基、碳原子数7～13芳烷基)表示的化合物，可采用下述图解3的方法，将以通式(IC)(R1、R2、R3、R9、R10、R11、X、Z的含义同上)表示的化合物，在溶剂中碱共存的情况下，通过烷基化或酰化进行制造。还有，作为图解3的原料物质使用的、以通式(IC)表示的化合物，可通过图解1，2表示的方法得到。
优选采用1～20当量的烷基化剂或酰基化剂，其中，更是采用1～10当量时可得到满意的结果。
作为碱，可以采用甲基锂、丁基锂、LDA等有机锂反应剂；氢化钠，、氢化钾等金属氢化物；乙氧基钠、叔丁氧基钾等金属烷氧基化物，其中，优选LDA、丁基锂。另外所使用的碱相对基质采用1～30当量、优选1～10当量。
作为溶剂，可以采用DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等非质子性极性溶剂；二乙醚、THF、DME、二噁烷等醚类溶剂；戊烷、己烷、苯、甲苯等烃类溶剂，其中，优选采用THF、DME。
反应温度通常为-100～200℃，优选在-80～150℃，可得到满意的结果。反应时间可根据反应温度等条件进行适当选择，通常为30分钟～30小时，可得到满意的结果。对反应体系中的基质(IC)的浓度未作特别限定，通常优选为1mmol/L～1mol/L。
合成通式(I)表示的化合物中，R3为羟基的、以通式(IG)(式中R1、R2、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的含义同上)表示的化合物时，为了保护酚部分，可以经由R3为甲氧基的通式(IF)(式中R1、R2、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定义同上)表示的化合物。此时的脱保护，如下述图解4所示，可通过酚性甲基醚的一般的脱甲基化反应，具体地说，可采用(1)三溴化硼的方法；或(2)在碱性条件下采用烷基硫醇的方法的任何一种方法来进行。
在(1)的方法中，三溴化硼的使用量优选为1～20当量，其中，更是1～7当量时，可以得到满意的结果。反应溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤类溶剂，其中，优选二氯甲烷。反应温度优选为-70～50℃，其中，更是-50～40℃时，可得到满意的结果。反应时间优选为10分钟～10小时，而30分钟～5小时可得到满意的结果。另外，对反应体系中的用通式(IF)表示的化合物的浓度，未作特别限定，但通常优选为1mmol/L～1mol/L。
在(2)的方法中，作为反应剂，优选乙硫醇、丙硫醇、丁硫醇等烷基硫醇类，其中，优选丙硫醇。其优选使用量为1～20当量，其中，更是采用1～7当量时，可以得到满意的结果。作为碱，优选叔丁氧基钾、氢氢化钠、氢氧化钾等，其中，优选采用叔丁氧基钾。优选使用量为1～20当量，其中，更是采用1～7当量时，可得到满意的结果。反应溶剂，优选DMF、二甲基乙酰胺等非质子性极性溶剂；THF、DME等醚类溶剂，其中，更优选采用非质子性溶剂DMF。反应温度优选50～200℃，其中，更是采用80～150℃时，可以得到满意的结果。反应时间，优选1小时～15小时，其中，更是采用2小时～8小时时，可以得到满意的结果。另外，对反应体系中的用通式(IF)表示的化合物的浓度，未作特别限定，通常优选为1mmol/L～1mol/L。
具有用通式(I)表示的含氮环状取代基的吗啡喃衍生物对治疗搔痒有效的事实，可通过用于动物时显示出抑制动物搔痒动作的作用来确认。抑制动物搔痒动作的作用，可用已知文献[Eur.J.Pharmacol.，vol477，29-35(2003)]中记载的方法得以确认，但又不限于这些方法。
本发明的止痒剂可用于皮肤疾患，例如可用于特应性皮炎、神经性皮炎、接触皮炎、脂漏性皮炎、自体湿疹化、毛虫皮炎、皮脂缺乏症、老年性皮肤搔痒、虫蚊叮咬症、光线过敏症、荨麻疹、痒疹、疱疹、脓痂疹、湿疹、白癣、苔癣、干癣、疥癣、寻常性痤疮等，另外，可用于伴随着搔痒的内脏疾患或医疗处置，例如，可用于恶性肿瘤、糖尿病、肝疾患、肾功能不全、肾透析、痛風、甲状腺疾患、血液疾患、铁缺乏等。另外，妊娠、寄生虫感染、有时对因药剂性或心理性所感觉的搔痒的治疗也包括在本发明的范围内。另外，也适用于伴随着眼科及耳鼻咽喉科疾患的搔痒。另外，本发明的止痒剂，可用于哺乳动物(例如，鼠、老鼠、田鼠、兔子、猫、狗、马、羊、猴、人类)。
在本发明的止痒剂中，本发明所述的化合物，可以单独使用，也可根据疾患的治疗或预防，或减少或抑制症状，将一种或一种以上物质加以组合后用药。作为这类物质的例子，包含驱虫药，例如氟虫腈(fipronil)、虱螨脲(lufenuron)、吡虫啉(imidacloprid)、阿维菌素类杀虫剂(avermectins)(例如，阿巴汀(abamectin)、阿依巴克丁、多拉菌素(doramectin))、米尔倍霉素(milbemycins)、有机磷酸盐、除虫菊酯(pyrethroid))；抗组胺药，例如，氯苯吡胺(chlorpheniramine)、阿利马嗪(trimeprazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、抗敏安(doxylamine)；抗真菌药，例如，氟康唑(fluconazole)、酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、灰黄霉素(griseofulvin)、两性霉素B(mphotericinB)；抗菌药，例如，恩氟沙星(enrofloxacin)、马波沙星(marbofloxacin)、氨苄西林(アンピシリン)、阿莫西林(amoxicillin)；抗炎症药，例如，泼尼松龙(prednisolone)、倍他米松(betamethasone)、卡洛芬(carprofen)、氯倍他索(clobetasol)、双氟拉松(diflorasone)、羟化可的松(hydrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、酮洛芬(ketoprofen)、美洛昔康(meloxicam)；抗过敏症药，例如，美喹他嗪(mequitazine)、酮替芬(ketotifen)、氮卓斯汀(azelastine)、奥沙米特(oxatomide)、非索非那定(fexofenadine)；特应性皮炎治疗药，例如，他克莫司(tacrolimus)；辅助食品，例如，γ-亚油酸；皮肤软化药；以及保湿剂，这些只是作为例子举出，但不应解释为限制于这些例子。
本发明的止痒药在临床上使用时，药剂可以是游离的碱或其盐本身，也可适当混合赋形剂、稳定剂、保存剂、缓冲剂、溶解辅助剂、乳化剂、稀释剂、剂膨化剂(張化剤)等添加剂。作为用药形态，可以举出片剂·胶囊剂·顆粒剂·粉剂·糖浆剂等口服剂；注射剂·坐剂·液剂等非口服剂；或软膏剂·乳脂剂·贴剂等局部用药。作为皮肤疾患治疗用，特别优选是外用剂。作为外用剂，可将油脂(优选植物油、动物油、腊、脂肪酸、脂肪醇、矿物油、松节油、凡士林等)、溶剂(优选水、乙醇、甘油、丙二醇、异丙醇、乙醚等)、保存剂(优选对羟基安息香酸酯、安息香酸、水杨酸、山梨酸、苄烷铵、苯甲乙氧铵、丙二醇、氯丁醇、苄醇、乙醇等)、安定剂(优选生育酚、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、亚硫酸塩、依地酸二钠等)、阴离子性表面活性剂(优选钾皂、药用皂、十一碳烯酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸镁、单硬脂酸铝、亚油酸钙、月桂基硫酸钠等)、非离子性表面活性剂(优选单硬脂酸甘油醋、山梨糖醇脂肪酸部分酯类、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸聚羟氧基40、聚乙二醇(macrogol)类、聚桂醇(lauromacrogol)、聚氧化乙烯160、聚氧化丙烯30丙二醇、聚氧化丁烯固化蓖麻籽油、聚氧化乙烯山梨糖醇脂肪酸部分酯类等)、阳离子性表面活性剂(优选氯苄烷铵、苄索氯铵、西吡氯铵等)、粉末类(优选氧化锌、锌粉、高岭土、次硝酸铋、氧化钛、二氧化钛、硫、硅酸酐、滑石等)、保存剂(优选对羟基安息香酸酯、山梨酸、p-氯-m-二甲苯酚、氯[二氯苯氧基]苯酚(Irgasan)、六氯酚等)、乳化剂(优选阿拉伯橡胶末、黄蓍胶末、膨润土、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等)、湿润剂(优选甘油、丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇、山梨糖醇、聚吡咯烷酮羧酸钠、乳酸钠、透明质酸钠、甲壳质衍生物(chitin derivative)、尿素、氨基酸、糖氨基酸等)加以混合制成膏剂，除了调制成软膏剂、乳脂剂、湿布剂、涂布剂、粘贴剂等以外，还可以作为外用液剂。另外，也可以配制成作为眼科用途的点眼剂。
优选本发明的止痒剂含有0.00001～90重量％的上述有效成分、更优选含有0.0001～70重量％。其使用量可根据症状、年龄、体重、用药方法等适当选择，对成人作为注射剂、外用剂使用时，作为一天的有效成分量为0.1μg～1g、作为口服剂使用时为1μg～10g，可分别分一次或几次用药。
以下举出实施例对本发明进行具体说明。
实施例参考例1N-[(17-环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基]-酞酰亚胺·盐酸盐(化合物1)的合成
将6β-纳曲胺(6β-(naltrexamine))150mg(0.44mmol)溶于7mL的DMF中，添加酞酸酐71mg(0.48mmol)、三乙胺0.92mL(0.66mmol)，于140℃下搅拌4小时。将反应溶液放冷至室温，向反应混合液添加饱和炭酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后、进行浓缩，得到粗制品。将得到的粗制品用硅胶柱色谱精制，得到120mg的单体6(收率58％)。将其中一部分制成盐酸盐，得到上述化合物1。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.63(1H，d，J＝8.2Hz)，5.18(1H，d，J＝8.5Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.11(1H，d，J＝5.6Hz)，3.05(1H，d，J＝18.8Hz)，2.6-2.9(3H，m)，2.3-2.4(3H，m)，2.15(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(单体)IR(cm-1)(KBr)3320，1769，1708，1626，1504，1466，1428，1379，1323，1271，1240，1190，1173，1075元素分析值组成式C28H28N2O5·1.0 HCl·1.0H2O计算值C63.81，H5.93，N5.32，Cl6.73实测值C63.72，H6.03，N5.40，Cl6.49Mass(EI)472(M+)参考例2N-[(17-烯丙基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基]-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物2)的合成 按照参考例1中记载的方法，用6β-娜酪可撒民(ナロキサミン)代替6β-纳曲胺，得到上述化合物2的单体24mg(収率34％)。将其制成酒石酸盐，得到上述化合物2。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.75-7.8(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)，6.72(1H，d，J＝8.2Hz)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，5.7-5.8(1H，m)，5.1-5.2(3H，m)，4.0-4.05(1H，m)，3.0-3.1(3H，m)，2.45-2.9(5H，m)，2.0-2.3(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.4-1.5(2H，m)(单体)Mass(ESI)459(M++1)参考例3N-[(17-环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基]-3，4，5，6-四氢酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物3)的合成 使6β-纳曲胺113mg(0.33mmol)溶于3.3mL的氯仿中，添加3，4，5，6-四氢酞酸酐58mg(0.38mmol)、三乙胺114μL(0.82mmol)，于室温下搅拌50分钟。然后，往该反应溶液中添加三乙胺234μL(1.68mmol)、醋酸酐158μL(1.68mmol)，加热回流1小时。然后，放冷至室温，用蒸发器浓缩反应混合液后，加甲醇3mL、28％氨水300μL，于室温下搅拌4小时。然后，向反应溶液加水，用氯仿萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后、进行浓缩，得到粗制品。将所得到的粗制品用硅胶柱色谱进行精制，得到上述化合物3的单体121mg(收率77％)。将其制成甲磺酸盐，得到上述化合物3。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.12(2H，m)，0.52(2H，m)，0.84(1H，m)，1.43(3H，m)，1.65(1H，m)，1.76(4H，br)，2.12(3H，td，J＝12.0，3.6Hz)，2.26-2.38(7H，m)，2.63(3H，m)，3.03(1H，d，J＝18.4Hz)，3.08(1H，d，J＝5.6Hz)，3.83(1H，ddd，J＝13.2，8.4，3.6Hz)，5.05(1H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，d，J＝8.4Hz)(单体)Mass(ESI)477(M++1)参考例4[N-(17-环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基]-O-磺基安息香酸酰亚胺·酒石酸盐(化合物4)的合成 将6β-氨基-(17-环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3-甲氧基甲氧基-吗啡喃-14-醇203mg(0.53mmol)溶于10mL氯仿中，于0℃下添加三乙胺0.15mL及甲基-(2-氯磺酰)-苯甲酸酯136mg，于室温下搅拌8小时，然后，加热回流30分钟。将反应液放冷至室温，往反应混合液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后、进行浓缩，得到粗制品。将所得到的粗制品用硅胶柱色谱进行精制，得到2-[(17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-14-羟基-3-甲氧基甲氧基-吗啡喃-6β-基)-氨磺酰]-安息香酸甲酯219mg(收率71％)。
将所得到的2-[(17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-14-羟基-3-甲氧基甲氧基-吗啡喃-6β-基)-氨磺酰]-安息香酸甲酯91mg(0.16mmol)溶解于10mL的DMF中，添加碳酸钾352mg，于80℃下搅拌3小时。将反应液放冷至室温后，对反应液进行硅藻土过滤，浓缩滤液，作为粗制品得到N-[(17-环丙基甲基)-4，5α-环氧基-14-羟基-3-甲氧基甲氧基-吗啡喃-6β-基]-O-磺基安息香酸酰亚胺。
将所得到的粗制品溶解于2mL的2-丙醇及2mL的氯仿中，添加浓盐酸0.2mL，于室温下搅拌13小时。往反应混合液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后、进行浓缩，得到粗制品。将所得到的粗制品用硅胶柱色谱进行精制，得到上述化合物4的单体67mg(收率85％2steps)。将其制成酒石酸盐，得到上述化合物4。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)8.06-8.08(m，1H)，7.82-7.97(m，3H)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，6.65(d，1H，J＝8.1Hz)，5.28(d，1H，J＝8.3Hz)，3.92(ddd，1H，J＝3.9，8.3，13.1Hz)，3.11(d，1H，J＝5.6Hz)，3.06(d，1H，J＝18.3Hz)，2.78-2.87(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.32-2.39(m，3H)，2.13-2.20(m，1H)，1.46-1.76(m，4H)，0.82-0.88(m，1H)，0.52-0.57(m，2H)，0.12-0.15(m，2H)(单体)Mass(ESI)509(M++1)参考例52-[(17-环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮·酒石酸盐(化合物5)的合成 将采用参考例1中记载的方法制造的N-[(17-环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基]-酞酰亚胺156mg(0.33mmol)溶解于5mL甲醇、5mL氯仿的混合溶液中，于0℃下添加硼氢化钠61mg(1.61mmol)，搅拌2小时。然后，往反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后、进行浓缩，得到粗制品。将得到的粗制品用硅胶柱色谱进行精制，得到2-[(17-环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基]-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(非对映异构混合物)130mg(收率83％)。
将所得到的精制物150mg(0.32mmol)溶解于7mL二氯甲烷、25mL氯仿的混合溶液中，于0℃下添加三氟化硼醚络合物0.22mL(1.73mmol)、三乙酸0.28mL(1.73mmol)，搅拌22小时。然后，往反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后、进行浓缩，得到粗制品。将所得到的粗制品用硅胶柱色谱进行精制，得到上述化合物5的单体55mg(收率38％)。将其制成酒石酸盐，得到上述化合物5。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58-7.45(m，3H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.68(d，J＝8.2Hz，1H)，4.52(d，J＝16.8Hz，1H)，4.44(d，J＝16.8Hz，1H)，4.27(ddd，J＝12.6，8.2，4.4 Hz，1H)，3.11(d，J＝5.5Hz，1H)，3.06(d，J＝18.4Hz，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.39(d，J＝6.6Hz，2H)，2.31-2.12(m，3H)，1.72-1.49(m，4H)，0.93-0.79(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.17-0.11(m，2H)(单体)IR(cm-1)(KBr)3075，3004，2925，2818，1658，1622，1498，1455，1377，1330，1307，1279，1228，1188，1153，1117，1069，1051，1034，981，943，919，884，859，740Mass(EI)458(M+)参考例617-环丙基甲基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-6β-(N-甲基苯酰胺)吗啡喃·盐酸盐(化合物7)的合成 将17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-6β-甲基氨基吗啡喃194mg(0.54mmol)溶解于5mL氯仿中，添加三乙胺0.16mL(1.11mmol)及苯酰氯0.13mL(1.09mmol)，于室温下搅拌1小时。另外，往反应液中添加甲醇5mL、2N NaOH水溶液1.5mL，于室温下搅拌3小时。然后，往反应混合液中加水，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后、进行浓缩，得到粗制品。将所得到的粗制品用硅胶柱色谱进行精制，得到上述化合物7的单体237mg(收率95％)。将其制成盐酸盐，得到上述化合物7。
1H-NMR(ppm)(400MHz，DMSO-d6)7.4-7.2(m，5H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，4.94(d，J＝8.0Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.3-3.1(m，2H)，3.03(s，3H)，3.0-2.8(m，4H)，2.5-2.3(m，1H)，2.2-2.1(m，1H)，1.65-1.55(m，1H)，1.45-1.35(m，2H)，1.3-1.2(m，1H)，1.1-0.9(m，2H)，0.7-0.3(m，4H)Mass(ESI)461(M+1+)实施例1P物质诱发的搔痒行为的抑制效果采用4周龄ddY系雄性鼠，预先饲育后在5周龄时使用。在实验前一天，将鼠的靠近头部一侧的背部用推子将毛除去。将各化合物溶于10％DMSO中。将被检测药物或溶剂的任何一种用药于鼠的靠近头部一侧的背部的皮下，30分钟后，将溶解于PBS(Phospahte Buffered Saline)的P物质(250nmom/site)以50μL的用量从除毛部位投入于皮下。然后，将该鼠立刻放入观察用笼内(10*14*22cm)，在无人环境下用录相机进行拍摄之后的30分钟的行为动作。放送影像，计数鼠使用后腿对投入物质P部位的近傍进行搔痒的动作的次数。以1组8匹进行实验。投入溶剂组的平均搔痒次数与、投入被检测药物组的平均搔痒次数之间，当存在统计学上的显著性差异时，则判定有止痒效果，结果显示将溶剂投入组的搔痒次数减半的投入用量(表5)。
表5
工业上的可利用性本发明的止痒剂具有优良的止痒效果，且副作用少，因此可用于各种疾患引起的搔痒的治疗。
权利要求
1.一种止痒剂，其是将以通式(I)表示的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物、或其药理学允许的酸加成盐作为有效成分含有的止痒剂 式中，R1表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为6～8的环链烯基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为3～7的链烯基、烷基部分的碳原子数为1～5的呋喃基烷基、烷基部分的碳原子数为1～5的噻吩基烷基、或烷基部分的碳原子数为1～5的吡啶基烷基；R2、R3分别各自表示氢原子、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为3～7的链烯氧基、碳原子数为7～13的芳烷氧基、或碳原子数为1～5的烷酰氧基；Y、Z独立地表示原子价键、或-C(＝O)-；-X-表示成为环结构的一部分的碳原子数为2～7的碳链，其中，任选一个以上的碳原子被氮、氧、或硫原子取代，碳链中任选含不饱和键；k表示0～8的整数；R4为含氮环状结构上的k个取代基，分别各自表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为7～13的环烷基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为7～13的芳烷氧基、碳原子数为1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，或表示在k个R4中，同一碳原子或硫原子上结合的两个R4成为一个氧原子的羰基或亚砜基、同一碳原子上结合的两个R4成为一个硫原子的烷代羰基、同一硫原子上结合的四个R4成为两个氧原子的砜基，或表示在k个R4中，在相邻的碳原子上分别取代的两个R4相结合成为未取代或被一个以上的取代基R5所取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环；R5分别各自表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳原子数为6～12的芳基、异硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8；R9表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的链烯基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为1～3的羟烷基、(CH2)pOR6、或(CH2)pCO2R6；R10、R11表示结合成-O-、-S-、或-CH2-；或者，R10表示氢原子，R11表示氢原子、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、或碳原子数为1～5的烷酰氧基；p表示0～5的整数；R6表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为3～7的链烯基、碳原子数为6～12的芳基、或碳原子数为7～13的芳烷基；R7、R8分别各自表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、或碳原子数为7～13的芳烷基；通式(I)包括(+)体、(-)体、(±)体。
2.按照权利要求1中所述的止痒剂，其特征在于，在通式(I)中，X为构成环结构的一部分的碳原子数为2～7的碳链，其中，碳链中任选含有不飽和键。
3.按照权利要求1或2中所述的止痒剂，其特征在于，在通式(I)中，Y为-C(＝O)-，Z为原子价键。
4.按照权利要求1或2中所述的止痒剂，其特征在于，在通式(I)中，Y、Z均为-C(＝O)-。
5.按照权利要求4中所述的止痒剂，其特征在于，在通式(I)中，R1为氢原子、碳原子数为4～7环烷基烷基、碳原子数为6～8环链烯基烷基、碳原子数为6～12的芳基、或碳原子数为3～7的链烯基、在相邻的碳原子上分别取代的两个R4相结合，形成未被取代或被一个以上的取代基R5所取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环。
6.按照权利要求4中所述的止痒剂，其特征在于，在通式(I)中，R1为氢原子、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、烯丙基、或异戊二烯基；R2、R3为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基或丙酰氧基；k为2，两个R4相结合成为未被取代或被1～4个取代基R5取代的苯缩合环或环己烯缩合环；R5分别各自为氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、或(CH2)pN(R7)COR8；R6为氢原子、甲基、乙基、丙基、或苯基；R7、R8分别各自为氢原子、甲基、乙基、丙基、或苄基；R9为氢原子或甲基；R10、R11结合形成-O-，或R10为氢原子，R11为氢原子、羟基或甲氧基。
7.按照权利要求4中所述的止痒剂，其特征在于，在通式(I)中，R1为氢原子、环丙基甲基、环丁基甲基或烯丙基；R2、R3分别各自为氢原子、羟基、甲氧基、或乙酰氧基；k为2，两个R4相结合成为未被取代或被1～4个取代基R5取代的苯缩合环或环己烯缩合环；R5分别各自为氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、或(CH2)pN(R7)COR8；R6为氢原子、甲基、乙基、丙基、或苯基；R7、R8分别各自为氢原子、甲基、乙基、丙基、或苄基；R9为氢原子或甲基；R10、R11结合形成-O-。
8.权利要求1～7中任何一项所述的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物、或其药理学允许的酸加成盐在制备止痒剂中的应用。
9.一种止痒方法，其包含将权利要求1～7中任何一项所述的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物、以及其药理学允许的酸加成盐的一种或两种以上的有效量用药于患者的止痒方法。
全文摘要
本发明公开一种有效治疗各种疾患引起的搔痒的新型止痒剂。该止痒剂是将具有特定的含氮环状取代基的吗啡喃衍生物、或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分含有，例如N－[(17－环丙基甲基)－4，5α－环氧基－3，14－二羟基－吗啡喃－6β－基]－酞酰亚胺·盐酸盐(见图)或N－[(17－环丙基甲基)－4，5α－环氧基－3，14－二羟基－吗啡喃－6β－基]－3，4，5，6－四氢酞酰亚胺·酒石酸盐。
文档编号A61P17/04GK1938028SQ200580010569
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月30日 优先权日2004年3月30日
发明者泉本直树, 驹形俊和, 本多敏行, 河合孝治 申请人:东丽株式会社