硅杂环己烷化合物作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：硅杂环己烷化合物作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及为半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶B、K、L、F和S抑制剂的化合物，因此它们可用于治疗由这些蛋白酶介导的疾病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及制备它们的方法。本发明还涉及这些抑制剂在接受导致有害免疫反应的治疗的患者中与该治疗联合的用途。
背景技术：
半胱氨酸蛋白酶代表一类肽酶，其特征为在该酶的催化位点中存在半胱氨酸残基。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质的正常降解和处理有关。但是，半胱氨酸蛋白酶的活性异常例如由表达增加或活化增强引起的活性异常则可能导致病理结果。在这一方面，某些半胱氨酸蛋白酶与多种疾病状态，包括关节炎、肌肉营养不良、炎症、肿瘤侵袭、肾小球肾炎、疟疾、牙周病、异染性白质营养不良等有关。例如发现在肿瘤中组织蛋白酶B水平升高和该酶重新分布，因此表明该酶在肿瘤侵袭和转移中起作用。此外，异常的组织蛋白酶B活性与诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、卡氏肺囊虫、急性胰腺炎、炎性气道疾病以及骨和关节疾病有关。
破骨细胞和破骨细胞相关的多核细胞中组织蛋白酶K的显著表达以及它的高度溶胶原活性表明该酶与破骨细胞介导的骨吸收有关，并因此与诸如骨质疏松症中发生的骨异常有关。此外，组织蛋白酶在肺中的表达及其弹性蛋白溶解活性表明该酶在肺部病症中也起作用。
组织蛋白酶L与正常的溶酶体蛋白水解以及几种疾病状态，包括但不限于黑色素瘤转移有关。组织蛋白酶S与阿尔茨海默氏病以及某些自身免疫性病症，包括但不限于青少年糖尿病、多发性硬化症、寻常天疱疮、突眼性甲状腺肿、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎有关。此外，组织蛋白酶S与包括但不限于哮喘在内的过敏性病症以及包括但不限于器官移植或组织移植排斥在内的同种异体免疫反应有关。
已在巨嗜细胞中发现了另一种半胱氨酸蛋白酶——组织蛋白酶F，它与抗原处理有关。认为在刺激的肺巨嗜细胞和可能的其它抗原呈递细胞中的组织蛋白酶F可能在气道炎症中起作用(参见G.P.Shi等，J Exp.Med.2000，191，1177)。
考虑到已经认识到的半胱氨酸蛋白酶活性增加与其病理和/或症状有关的疾病的数量，因此抑制该类酶活性的分子，特别是抑制组织蛋白酶B、K、L、F和/或S的分子将可用作治疗剂。

发明内容
本发明的第一方面涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中Q是-CO-、-SO2-、-OCO-、-NR4CO-、-NR4SO2-或-CHR-，其中R是卤代烷基，而R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或芳烷基；E是(i)-C(R5)(R6)X1，其中X1是-C(R7)(R8)R10、-CH＝CHS(O)2R10、-C(R7)(R8)C(R7)(R8)OR10、-C(R7)(R8)CH2OR10、-C(R7)(R8)CH2N(R11)SO2R10、-C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2OR11、-C(R7)(R8)C(O)NR10R11或-C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2NR10R11；
(ii)-C(R5a)(R6a)CN；其中R5和R5a独立地是氢或烷基；R6和R6a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-亚烷基-X2-R12(其中X2是-O-、-NR13-、-S(O)n1-、-CONR13-、-NR13CO-、-NR13C(O)O-、-NR13CONR13-、-OCONR13-、-NR13SO2-、-SO2NR13-、-NR13SO2NR13-、-CO-或-OC(O)-，其中n1是0-2，而每个R13是氢或烷基)，且R12是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R6和R6a中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基的Ra取代，其中Ra中的芳环或脂环任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基取代；或R5和R6以及R5a和R6a与R5和R6以及R5a和R6a所连接的碳原子一起形成(i)亚环烷基，其任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基或芳氧羰基的Rb取代，或(ii)亚杂环烷基，其任选被1-4个烷基或一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19或-亚烷基-CONR20R21(其中n2是0-2，R14-R17、R18和R20独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环烷基，而R19和R21独立地是氢或烷基)的Rc取代，其中与亚环烷基或亚杂环烷基连接的这些基团中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基或酰基的取代基取代；R7是氢或烷基；R8是羟基；或者R7和R8一起形成氧代；R10是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，其中R10中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、氨甲酰基或酰基的Rd取代，且其中Rd中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的取代基取代；且R11是氢或烷基；或者(iii)式(a)的基团 其中n是0、1或2；X4选-NR22-、-S-或-O-，其中R22是氢、烷基或烷氧基；且X5是-O-、-S-、-SO2-或-NR23-，其中R23选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)2R24、-亚烷基-S(O)n3-R25、-COOR26、-亚烷基-COOR27、-CONR28R29或-亚烷基-CONR30R31(其中n3是0-2，R24-R27、R28和R30独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，而R29和R31独立地是氢或烷基)，其中R23中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基以及一个选自芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；R5为如上所定义；R1是氢或烷基；R1a是1，1-二烷基硅杂环己烷-4-基亚烷基或-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32是烷基，R33是烷基，且R34是烷基、烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，或者R33和R34与Si一起形成含有Si原子和3-7个碳环原子的亚杂环烷基环，其中一个或两个碳环原子任选独立地被-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-或-SO2NH-替代，且其中R1a中的芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基或亚杂环烷基环任选在环上被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基的Re取代，且另外其中Re中的芳环或脂环任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基取代；R2是氢或烷基；R3是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或-亚烷基-X6-R35[其中X6是-NR36-、-O-、-S(O)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR36CO-、-CONR36-、-NR36SO2-、-SO2NR36-、-NR36COO-、-OCONR36-、-NR36CONR37-或-NR36SO2NR37-(其中每个R36和R37独立地是氢、烷基或酰基，而n4是0-2)，且R35是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基]，其中R3中的亚烷基链任选被1-4个卤素原子取代，且R3中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、氨基烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、酰氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳氧基、苄氧基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷基氨甲酰基氧基、芳基氨甲酰基氧基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、氨基、一取代或二取代氨基的Rf取代，且另外其中Rf中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个Rg取代，其中Rg独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氰基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基、一取代氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、羧基、酰氨基或烷氧羰基。
优选当E是-C(R)(R)C(O)NR10R11时，R11是烷基。
本发明的第二方面涉及治疗动物中由半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶S介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐
其中Q是-CO-、-SO2-、-OCO-、-NR4CO-、-NR4SO2-或-CHR-，其中R是卤代烷基，而R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或芳烷基；E是(i)-C(R5)(R6)X1，其中X1是-CHO、-C(R7)(R8)CF3、-C(R7)(R8)CF2CF2R9、-C(R7)(R8)R10、-CH＝CHS(O)2R10、-C(R7)(R8)C(R7)(R8)OR10、-C(R7)(R8)CH2OR10、-C(R7)(R8)C(R7)(R8)R10、-C(R7)(R8)CH2N(R11)SO2R10、-C(R7)(R8)CF2C(O)NR10R11、-C(R7)(R8)C(O)NR10R11、-C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2OR11或-C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2NR10R11；(ii)-C(R5a)(R6a)CN；其中R5和R5a独立地是氢或烷基；R6和R6a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-亚烷基-X2-R12(其中X2是-O-、-NR13-、-S(O)n1-、-CONR13-、-NR13CO-、-NR13C(O)O-、-NR13CONR13-、-OCONR13-、-NR13SO2-、-SO2NR13-、-NR13SO2NR13-、-CO-或-OC(O)-，其中n1是0-2，而每个R13是氢或烷基)，且R12是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R6和R6a中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基的Ra取代，其中Ra中的芳环或脂环任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基取代；或者R5和R6以及R5a和R6a与R5和R6以及R5a和R6a所连接的碳原子一起形成(i)亚环烷基，其任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基或芳氧羰基的Rb取代，或(ii)亚杂环烷基，其任选被1-4个烷基或一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19或-亚烷基-CONR20R21(其中n2是0-2，R14-R17、R18和R20独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环烷基，而R19和R21独立地是氢或烷基)的Rc取代，其中与亚环烷基或亚杂环烷基连接的这些基团中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基或酰基的取代基取代；R7是氢或烷基；R8是羟基；或者R7和R8一起形成氧代；R9是氢、卤素、烷基、芳烷基或杂芳烷基；R10是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，其中R10中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、氨甲酰基或酰基的Rd取代，且其中Rd中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的取代基取代；且R11是氢或烷基；或者(iii)式(a)的基团 其中n是0、1或2；X4选自-NR22-、-S-或-O-，其中R22是氢、烷基或烷氧基；且X5是-O-、-S-、-SO2-或-NR23-，其中R23选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)2R24、-亚烷基-S(O)n3-R25、-COOR26、-亚烷基-COOR27、-CONR28R29或-亚烷基-CONR30R31(其中n3是0-2，R24-R27、R28和R30独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，而R29和R31独立地是氢或烷基)，其中R23中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基以及一个选自芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；R5为如上所定义；
R1是氢或烷基；R1a是1，1-二烷基硅杂环己烷-4-基亚烷基或-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32是烷基，R33是烷基，且R34是烷基、烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，或者R33和R34与Si一起形成含有Si原子和3-7个碳环原子的亚杂环烷基环，其中一个或两个碳环原子任选独立地被-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-或-SO2NH-替代，且其中R1a中的芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基或亚杂环烷基环任选在环上被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基的Re取代，且另外其中Re中的芳环或脂环任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基取代；R2是氢或烷基；R3是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或-亚烷基-X6-R35[其中X6是-NR36-、-O-、-S(O)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR36CO-、-CONR36-、-NR36SO2-、-SO2NR36-、-NR36COO-、-OCONR36-、-NR36CONR37-或-NR36SO2NR37-(其中每个R36和R37独立地是氢、烷基或酰基，而n4是0-2)，且R35是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基]，其中R3中的亚烷基链任选被1-4个卤素原子取代，且R3中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、氨基烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、酰氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳氧基、苄氧基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷基氨甲酰基氧基、芳基氨甲酰基氧基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、氨基、一取代或二取代氨基的Rf取代，且另外其中Rf中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个Rg取代，其中Rg独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氰基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基、一取代氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、羧基、酰氨基或烷氧羰基。
优选所述疾病是青少年糖尿病、银屑病、多发性硬化症、寻常天疱疮、突眼性甲状腺肿、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、桥本氏甲状腺炎、包括但不限于哮喘在内的过敏性病症、包括但不限于器官移植或组织移植排斥在内的同种异体免疫反应以及子宫内膜异位、慢性阻塞性肺病(例如肺气肿)、细支气管炎、哮喘和支气管炎中的气道弹性组织过度溶解、肺炎和心血管疾病如斑块破裂和动脉粥样化、系统性淀粉样变、阿尔茨海默氏病和医源性病症。优选所述疾病是银屑病、医源性病症和重症肌无力。
本发明的第三方面涉及含有与合适的赋形剂混合的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。
本发明的第四方面涉及治疗正在接受一种在患者中引起免疫反应的治疗的患者的方法，该方法包括给予所述患者式(I)的化合物或其药学可接受的盐。优选所述免疫反应由MHC II类分子介导。式(I)的化合物可以在治疗前、与治疗同时或在治疗后给予。优选所述治疗涉及用生物剂治疗。优选所述涉及用小分子治疗。
优选所述生物剂是蛋白质，优选抗体，更优选单克隆抗体。更优选所述生物剂是Remicade、Refacto、Referon-A、因子VIII、因子VII、Betaseron、Epogen、Embrel、干扰素β、Botox、Fabrazyme、Elspar、Cerezyme、Myobloc、Aldurazyme、Verluma、干扰素α、Humira、Aranesp、Zevalin或OKT3。
优选所述小分子治疗涉及肝素、低分子量肝素、普鲁卡因胺或肼苯哒嗪的使用。
本发明的第五方面涉及治疗动物中由给予该动物生物剂而导致的免疫反应的方法，该方法包括给予有这种治疗需要的动物治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的第六方面涉及对生物剂进行临床试验的方法，该方法包括给予参与该临床试验的个体所述生物剂和式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的第七方面涉及用式(I)的化合物或其药学可接受的盐预防性治疗正在接受生物剂治疗的个体以治疗个体中由所述生物剂引起的免疫反应的方法。
本发明的第八方面涉及确定动物中由生物剂引起的免疫反应导致的生物剂效力丧失的方法，该方法包括在式(I)的化合物或其药学可接受的盐存在和不存在下给予所述动物所述生物剂。
本发明的第九方面涉及提高动物中生物剂效力的方法，该方法包括将所述生物剂与式(I)的化合物或其药学可接受的盐一起给予所述动物。
本发明的第十方面涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐用于制备药物的用途。
本发明的第十一方面涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐用于制备用于与生物剂联合治疗的药物以治疗由所述生物剂引起的免疫反应的用途。
优选在给予生物剂前给予组织蛋白酶S抑制剂。
优选组织蛋白酶S抑制剂与生物剂一起给予。
优选组织蛋白酶S抑制剂在给予生物剂后给予。
具体实施例方式
定义除非另外说明，说明书和权利要求书中使用的以下术语为本申请的目的而定义，其具有以下含意。
“脂环”是指本文定义的环烷基和杂环烷基环。
除非另外说明，“烷基”本身是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂族基团，例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
“烯基”本身是指含有1或2个双键的2-6个碳原子的直链或支链脂族基团，例如乙烯基、丙烯基等。
除非另外说明，“亚烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和二价脂族基团，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
“烷基氨甲酰基氧基”是指-OCONHR基团，其中R是以上定义的烷基基团，例如甲基氨甲酰基氧基、乙基氨甲酰基氧基等。
“烷基磺酰氨基”是指-NHSO2R基团，其中R是以上定义的烷基基团，例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基等。
“氨基”是指-NH2基团。
“氨基磺酰基”是指-SO2NH2基团。
“烷基氨基磺酰基”或“二烷基氨基磺酰基”分别是指-SO2NHR和-SO2NRR′基团，其中R和R′独立地是以上定义的烷基基团，例如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等。
“烷基氨基”或“二烷基氨基”分别是指-NHR和-NRR′基团，其中R和R′独立地是以上定义的烷基基团，例如甲基氨基、二甲基氨基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R是以上定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基等。
“烷氧羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是以上定义的烷基基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基等。
“烷氧羰基烷基”是指-(亚烷基)-C(O)OR基团，其中R是以上定义的烷基，例如甲氧羰基烷基、2-或3-乙氧羰基丙基等。
“烷氧羰基氨基”是指-NHC(O)OR基团，其中R是以上定义的烷基基团，例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基等。
“烷氧基烷基”是指被至少一个，优选一个或两个以上定义的烷氧基取代的1-6个碳原子的线性一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，例如2-甲氧基乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
“烷氧基烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-O-(亚烷基)-OR基团，其中R是以上定义的烷基基团，例如2-甲氧基乙氧基甲基、3-甲氧基丙氧基乙基等。
“氨基烷基”是指被至少一个，优选一个或两个-NRR′取代的1-6个碳原子的线性一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，其中R是氢、烷基或-CORa，其中Ra是烷基且R′是氢或以上定义的烷基，例如氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、1，3-二氨基丙基、乙酰基氨基丙基等。
“烷硫基”是指-SR基团，其中R是以上定义的烷基基团，例如甲硫基、乙硫基等。
“烷基亚磺酰基”是指-S(O)R基团，其中R是以上定义的烷基基团，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。
“烷基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是以上定义的烷基基团，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
“酰基”是指-COR基团，其中R是氢、以上定义的烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、哌嗪-1-基羰基等。
“酰氧基”是指-OCOR基团，其中R是以上定义的烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、哌嗪-1-基羰基氧基等。
“动物”包括人、非人哺乳动物(例如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如鸟类等)。
“芳环(aromatic)”是指其中的组成原子构成不饱和环系统的基团，该环系统中所有的原子都是sp2杂化原子，π电子总数等于4n+2。
除非另外说明，“芳基”是指含有6-10个环碳原子的单环或稠合二环集合，其中每个环都是芳环，例如苯基或萘基。
“芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是以上定义的芳基，例如苄基、苯乙基等。
“芳氧基”是指-OR基团，其中R是以上定义的芳基。
“芳氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是以上定义的芳基，例如苯氧基甲基、2-或3-苯氧基丙基等。
“芳氧羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是以上定义的芳基，例如苯氧羰基等。
“芳基氨甲酰基氧基”是指-OC(O)NHR基团，其中R是以上定义的芳基，例如苯基氨甲酰基氧基等。
“芳硫基”是指-SR基团，其中R是以上定义的芳基，例如苯硫基等。
“芳基亚磺酰基”“是指-SOR基团，其中R是以上定义的芳基，例如苯基亚磺酰基等。
“芳基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是以上定义的芳基，例如苯基磺酰基等。
“芳氧羰基氨基”是指-NHC(O)OR基团，其中R是以上定义的芳基，例如苯氧羰基氨基等。
“芳基磺酰氨基”是指-NHSO2R基团，其中R是以上定义的芳基，例如苯基磺酰氨基等。
“芳基氨基磺酰基”是指-SO2NHR基团，其中R是以上定义的芳基，例如苯基氨基磺酰基等。
“芳烷基氨基磺酰基”是指-SO2NHR基团，其中R是以上定义的芳烷基，例如苄基氨基磺酰基等。
“芳基氨基羰基”是指-CONHR基团，其中R是以上定义的芳基，例如苯基氨基羰基等。
“芳烷基氨基羰基”是指-CONHR基团，其中R是以上定义的芳烷基，例如苄基氨基羰基等。
“生物剂”是指最初衍生于活的生物用于治疗或控制疾病的治疗剂。实例包括但不限于蛋白(重组蛋白和衍生于血浆的蛋白)，例如单克隆或多克隆人源化或鼠抗体、毒素、激素等。目前已有的生物剂可用于治疗多种疾病，例如癌症、类风湿性关节炎以及血友病。
“氨甲酰基”或“氨基羰基”是指-C(O)NRR′基团，其中R和R′独立地选自氢、本文定义的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，条件是R和R′之一不是氢。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
“环烷基”是指含有3-8个环碳原子的一价饱和或部分不饱和的单环、稠合二环集合，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基等。
“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是以上定义的环烷基，例如环丙基甲基、环丁基乙基、环丁基甲基等。
“亚环烷基”是指含有3-8个环碳原子的二价饱和或部分不饱和的单环、稠环集合。例如，其中“R5和R6与R5和R6所连接的碳原子一起形成亚环烷基”的实例包括但不限于以下结构
等 。
“二取代氨基”是指-NRR′基团，其中R是以上定义的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基，且R′是以上定义的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或酰基。代表性实例包括但不限于二甲基氨基、甲基苯基氨基、苄基甲基氨基、乙酰基甲基氨基等。
“1，1-二烷基硅杂环己烷-4-基亚烷基”是指具有以下结构的基团 其中Z是亚烷基，每个R独立地是以上定义的烷基。
“衍生的”是指可以追踪的类似物质。
“疾病”具体而言包括动物或其一部分的任何不健康状况，包括可能由施用于所述动物的医学或兽医学治疗引起或易发生的不健康状况，即该治疗的“副作用”“有害的免疫反应”是指妨碍对患者进行有效治疗或在患者中导致疾病的免疫反应。例如，给予患者作为治疗剂或诊断剂的鼠抗体则引起妨碍或干扰后续治疗的人抗鼠抗体的产生。对纯鼠单克隆抗体产生抗体的发生率可超过70％。(参见Khazaeli，M.B.等J Immunother.1994，15，pp42-52；Dillman R.O.等Cancer Biother.1994，9，pp17-28和Reinsberg，J.Hybridoma.1995，14，pp205-208)。引起有害免疫反应的已知活性剂的其它实例为凝血因子，如因子VIII。将因子VIII给予血友病A患者后，其具有恢复凝血的能力。虽然因子VIII是人蛋白，但由于血友病患者血液中不存在内源性因子VIII，因此因子VIII对于其免疫系统而言是外来抗原，所以它还是在血友病患者中引发免疫反应。大约29-33％的新患者将产生与治疗性给予的因子VIII结合并与其中和的抗体(参见Lusher J.M.Semin Thromb Hemost.2002，28(3)，pp273-276)。这些中和性抗体使得需要给予更大量的因子VIII才能维持正常的凝血参数；为诱导免疫耐受力，这是一项昂贵的治疗方案(参见Briet E等Adv.Exp.Med.Bio.2001，489，pp89-97)。另一产生免疫反应的实例是腺病毒载体。逆转录病毒还在实验阶段，应用有限。一个原因是应用病毒治疗产生能够阻断任何后续相同或相似病毒给予的免疫反应(参见Yiping Yang等J.of Virology.1995，69，pp2004-2015)。这要求逆转录病毒治疗必须基于蛋白质的瞬时表达或直接将病毒序列引入宿主基因组中。定向研究已经确定多个由宿主抗体识别的病毒中和表位(参见Hanne，Gahery-Segard等J.of Virology1998.72，pp2388-2397)，这表明病毒修饰将不足以克服这一障碍。本发明将使其中腺病毒治疗被反复施用的方法成为可能。引发中和性抗体的另一致免疫反应剂的实例是众所周知的化妆剂A型肉毒毒素制剂-Botox。肉毒杆菌毒素蛋白是从肉毒杆菌(Clostridium botulinum)发酵物中纯化而来。除用于化妆品应用之外，它还作为治疗剂用于肌肉病症，例如颈部张力障碍。患者反复接触后产生对该毒素的中和抗体从而使疗效下降(参见Birklein F.等Ann Neurol.2002，52，pp68-73和Rollnik，J.D.等Neurol.Clin.Neurophysiol.2001，2001(3)，pp2-4)。“有害的免疫反应”还包括由治疗剂导致的疾病。一个具体的实例是对用重组人促红细胞生成素(EPO)治疗的免疫反应。促红细胞生成素用于刺激红细胞的生长，恢复接受化疗或透析治疗的患者的红细胞计数。一小部分患者对EPO产生抗体，之后对治疗性给予的EPO和他们自己的内源性EPO都没有反应(参见Casadevall，N.等，NEJM.2002，346，pp469-475)。他们患上一种病症，纯红细胞再生障碍，其中红细胞的生成严重减少(参见Gershon S.K.等NEJM.2002，346，pp1584-1586)。EPO治疗的这一并发症若不治疗则是致命的。另一个具体的实例是鼠抗体OKT3(a.k.a.，Othoclone)，OKT3是一种针对活化T细胞CD-3结构域的单克隆抗体。在临床试验中，给予OKT3的患者中有20-40％对该治疗产生抗体。这些抗体除中和该治疗之外还刺激强烈的宿主免疫反应。该免疫反应的强度足以使体内有高滴度的人抗鼠抗体的患者被特别地限制服用该药物(参见Orthoclone包装标签)。最后一个实例是人抗体治疗剂。Humira是针对TNF的单克隆抗体，用于治疗类风湿性关节炎患者。单独服用时约有12％的患者产生中和性抗体。此外，给予该药物的一小部分患者还患上系统性红斑狼疮样病症，该病症是由该治疗剂诱导的IgG介导的免疫反应(参见Humira包装标签)。
“有害的免疫反应”的另一实例是宿主对小分子药物的反应。本领域技术人员已知某些化学结构与宿主蛋白结合刺激免疫识别(参见Ju.C.等2002.Current Drug Metabolism 3，pp 367-377和Kimberl.等2002，Toxicologic Pathology 30，pp 54-58。)。这些宿主反应中的大部分是IgG介导的。由IgG介导的具体“有害的免疫反应”包括溶血性贫血、Steven-Johnson综合征和药物诱导的狼疮。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个，优选1-5个如本申请中定义的术语“卤素”原子取代的烷基。卤代烷基包括一卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等，例如氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“卤代烷氧基”是指-OR基团，其中R是以上定义的卤代烷基，例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
“杂芳基”是指5-10个环原子的芳族单环或多环基团，其中一个或多个，优选一个、两个或三个环原子选自氮、氧或硫，其余的环原子是碳。代表性的杂芳基环包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、吡唑基等。
“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是以上定义的杂芳基，例如吡啶基甲基、1-或2-呋喃基乙基、咪唑基甲基等。
“杂芳氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是以上定义的杂芳基，例如呋喃氧基甲基、2-或3-吲哚氧基乙基等。
“杂芳基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是杂芳基，例如吡啶基磺酰基等。
“杂环烷基”是指本申请中定义的环烷基，条件是一个或多个，优选一个、两个或三个所示的环碳原子被选自-N、-O-、-S-、-SO-或-S(O)2-的杂原子替代，此外其中一个或两个碳原子任选被-C(O)-替代。代表性的实例包括但不限于咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-氧代-四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、吲哚满基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基等。
“杂环烷基烷基”是指-(亚烷基)-杂环烷基基团，其中杂环烷基如本申请中所定义。代表性的实例包括但不限于咪唑烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、硫代吗啉-4-基甲基、硫代吗啉-4-基甲基-1-氧化物、吲哚满基乙基、哌嗪基甲基或-乙基、哌啶基甲基或-乙基、吡咯烷基甲基或-乙基等。
“亚杂环烷基”是指本申请中定义的亚环烷基，条件是一个或多个，优选一个或两个环成员碳原子被选自-N、-O-、-S-或-S(O)2-的杂原子替代，且一个或两个环成员碳原子任选被-C(O)-替代。例如，其中“R5和R6与R5和R6所连接的碳原子一起形成亚杂环烷基”的实例包括但不限于以下结构 等其中R是发明内容中定义的取代基。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被一个或两个羟基取代的1-6个碳原子的线性一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，条件是如果存在两个羟基则它们不在同一个碳原子上。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。
“异构体”是指具有同一分子式但它们的原子性质或结合顺序不同或原子空间排列不同的本发明的化合物。其中原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此间非镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，不能重叠的镜像立体异构体称为“对映异构体”或有时称为“旋光异构体”。与四个不全同的取代基连接的碳原子称为“手性中心”。具有一个手性中心、两种手性相反的对映异构体形式的化合物称为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以以单个非对映异构体或非对映异构体混合物的形式存在，后者称为“非对映体混合物”。当存在手性中心时，立体异构体可以以该手性中心的绝对构象为特征。绝对构象是指与手性中心相连接的取代基的空间排列。对映体以它们的手性中心的绝对构象为特征，用Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则描述。
立体化学命名法的惯例、确定立体化学的方法和分离立体异构体的分离在本领域是众所周知的(例如参见″Advanced OrganicChemistry″，4th edition，March，Jerry，John Wiley & Sons，New York，1992)。应该理解，本申请中用于描述式(I)的化合物的名称和例示意在包括所有可能的异构体。
此外，式(I)的化合物可以以互变异构体存在。该互变异构体形式(单个互变异构体或其混合物)在本发明的范围之内。
“酮基或氧代”是指(＝O)基团。
“一取代氨基”是指-NHR基团，其中R是本文定义的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或酰基。代表性实例包括但不限于甲基氨基、苯基氨基、苄基氨基、环丙基甲基氨基、乙酰基氨基、三氟乙酰基等。
“硝基”是指-NO2基团。
“任选的”或“任选地”或“可能”是指后续描述的事件或情况可能发生或可能不发生，且该描述包括其中该事件或情况发生的实例以及其中该事件或情况不发生的实例。例如，短语“其中Ra中的芳环任选被一个或两个独立地选自烷基、...的取代基取代”是指Ra中的芳环可以被烷基取代或不被烷基取代，均包括在本发明的范围之内。此外，短语“R33和R34与Si一起形成含有Si原子和3-7个碳环原子的亚杂环烷基环，其中一个或两个环碳原子任选独立地被-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-或-SO2NH-替代，且其中R1a中的亚杂环烷基环任选在环上被一个、两个或三个独立地选自烷基、...的Re取代”是指亚杂环烷基环中的氢和-NH-基团可以被烷基取代或不被烷基取代，均包括在本发明的范围内。
本发明还包括本发明化合物的N-氧化物衍生物。N-氧化物衍生物是指其中氮处于氧化状态(即N→O)例如吡啶N-氧化物，并且其具有期望的药理学活性的本发明化合物的衍生物。
疾病的“病理”是指该疾病的基本性质、诱因和发展以及该疾病过程所导致的结构和功能变化。
“药学可接受的”是指可用于制备药物组合物的，且一般而言是安全、无毒、不是生物学或其它方面不期望的，包括兽医学用途和人药学用途可以接受的。
“药学可接受的盐”是指如上所定义的药学可接受的且具有期望的药理学活性的本发明化合物的盐。这些盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-氯苯磺酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基二(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐。
药学可接受的盐还包括当酸性质子存在时能够与无机或有机碱反应形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
本发明还包括本发明化合物的前药。前药是指在体可以通过代谢方式(例如水解)转化为本发明化合物的化合物。例如含有羟基的本发明的化合物的酯可以在体经水解转化为母体分子。或者，含有羧基的本发明的化合物的酯可以在体经水解转化为母体分子。含有羟基的本发明的化合物的合适的酯为例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯酰基酒石酸酯、甲基磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。含有羧基的本发明的化合物的合适的酯为例如Leinweber，F.J.Drug Metab.Res.，1987，18，pg.379中描述的酯。含有羟基的本发明化合物的一类特别有用的酯可以从选自如下的酸基团制备Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，第2503-2507页中所描述的酸基团，包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯，例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中两个烷基可以连接在一起和/或被氧原子或任选取代的氮原子例如烷基化氮原子所间断，更特别地是(吗啉代-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉代甲基)-苯甲酸酯和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
“被保护的衍生物”是指其中一个或多个活性位点被保护基阻断的本发明化合物的衍生物。本发明化合物的被保护衍生物可用于制备本发明的化合物或者它们本身可以是活性组织蛋白酶S抑制剂。合适的保护基的综合列表可以参见T.W.Greene，Protecting Groups inOrganic SyntSlesis，3rd edition，John Wiley & Sons，Inc.1999。
表述“其中R6、R6a、Ra、R10、R23...等中的芳环或脂环任选被烷基、卤代烷基...取代”包括与该指定基团如R6、R6a...等直接连接或是与该指定基团连接的基团的一部分的芳环或脂环。例如，表述“R23选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)2R24、-亚烷基-S(O)n3-R25、-COORu26、-亚烷基-COOR27、-CONR28R29或-亚烷基-CONR30R31(其中n3是0-2，R24-R27、R28和R30独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，而R29和R31独立地是氢或烷基)，其中R23中的芳环和脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基以及一个选自芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代”包括芳环和脂环如芳基、芳烷基、环烷基烷基和-亚烷基-S(O)n3-R25基团中的芳环或脂环，其中R25是芳基、芳烷基、环烷基...等。
“治疗有效量“是指当给予动物用于治疗疾病时足以对该疾病起到治疗效果的量。
“治疗”是指本发明化合物的任何给药，其包括(1)在对疾病可能易感但尚未经历或显示出该疾病病理或症状的动物中预防该疾病的发生，(2)在正在经历或显示疾病病理或症状的动物中抑制该疾病(即阻止病理和/或症状进一步发展)，或(3)在正在经历或显示疾病病理或症状的动物中缓解该疾病(即逆转病理和/或症状)。
关于联合治疗即与生物手段一起使用的“治疗”是指本发明化合物的任何给药，其包括(1)在对免疫反应可能易感但尚未经历或显示出免疫反应病理或症状的动物中预防免疫反应的发生，(2)在正在经历或显示免疫反应病理或症状的动物中抑制免疫反应(即阻止病理和/或症状进一步发展)，或(3)在正在经历或显示免疫反应病理或症状的动物中缓解免疫反应(即降低免疫反应的明显表现的程度或严重度或广度或持续时间，或逆转病理和/或症状，例如MHC II类分子与抗原肽的结合和呈递减少，T细胞和B细胞的活化降低，激素及细胞介导的反应减弱，作为对具体免疫反应的适应，炎症、充血、疼痛、坏死程度减轻，生物剂效力丧失程度减轻等)。
优选实施方案尽管在发明内容中给出了本发明最广泛的定义，但是本发明的某些化合物是优选的。例如A.一组优选的化合物是其中E是-C(R5)(R6)X1的化合物，其中
R5是氢或烷基；且R6是氢、烷基、-(亚烷基)-OR12(其中R12是氢、烷基或卤代烷基)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，其中芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基或酰基的Ra取代。
优选R5是氢；R6是烷基，优选乙基或丙基，更优选乙基；且X1是-CHO、-C(O)R10、-C(O)CF3、-C(O)CF2CF2R9、-CH＝CHS(O)2R10、-C(O)CF2C(O)NR10R11、-C(O)C(O)NR10R11、-C(O)CH2OR10、-C(O)CH2N(R11)SO2R10、-C(O)C(O)N(R11)(CH2)2OR11、-C(O)C(O)N(R11)(CH2)2NHR11或-C(O)C(O)R10，其中R10是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中R10中的芳环任选被选自杂芳基、芳基、烷基或烷氧基烷基的Rd取代，R11是氢或烷基，R9是卤素。更优选X1是-C(O)C(O)NHR11，其中R11是环烷基，优选环丙基。
更优选E是-CHR6C(O)R10，其中R6是烷基，优选乙基、丙基或丁基，更优选乙基，且R10是杂芳基，该杂芳基任选被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、氨基、一取代氨基、二取代氨基或酰基的Rd取代，其中Rd中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的取代基取代。更优选R10是苯并噁唑-2-基、4-氮杂苯并噁唑-2-基、2-吡啶-3-基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-吡啶-4-基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-乙基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-异丙基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-叔丁基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-苯基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-甲氧基甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-呋喃-2-基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-噻吩-2-基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(4-甲氧基苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(2-甲氧基苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(3-甲氧基苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(2-三氟甲氧基苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(4-三氟甲氧基苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(4-二甲氨基苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、3-苯基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-乙基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-环丙基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-噻吩-3-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-吡啶-4-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-吡啶-2-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、5-乙基-[1，2，4]-噁二唑-3-基、5-苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基、5-噻吩-3-基-[1，2，4]-噁二唑-3-基、5-三氟甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基、5-吡啶-4-基-[1，2，4]-噁二唑-3-基或5-苯基噁唑-2-基。甚至更优选R10是苯并噁唑-2-基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、2-乙基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-苯基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、3-苯基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-噻吩-3-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-吡啶-3-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-乙基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、5-乙基-[1，2，4]-噁二唑-3-基或2-甲氧基甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基。最优选R10是苯并噁唑-2-基。
B.另一组优选的化合物是其中E是-C(R5)(R6)X1的化合物，其中R5和R6与R5和R6所连接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环烷基，优选亚环丙基、亚环戊基、亚环己基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-4-基-1-氧化物、四氢噻喃-4-基-1，1-二氧化物或哌啶-4-基，其中氮原子任选被烷基、烷氧基或羟基取代，优选四氢噻喃-4-基-1，1-二氧化物，且X1是-CHO、-C(O)R10、-C(O)CF3、-C(O)CF2CF2R9、-CH＝CHS(O)2R10、-C(O)CF2C(O)NR10R11、-C(O)C(O)NR10R11、-C(O)CH2OR10、-C(O)CH2N(R11)SO2R10、-C(O)C(O)N(R11)(CH2)2OR11、-C(O)C(O)N(R11)(CH2)2NR11或-C(O)C(O)R10。更优选X1是-C(O)C(O)NR10R11，其中R11是氢，且R10是环烷基或苄基。优选R10是环丙基，且R11是氢。
C.另一组优选的化合物是其中E是式(a)的基团的化合物 其中n是0、1或2，X4是-NR22-、-O-或-S-，其中R22是氢、烷基或烷氧基；X5是-O-、-S(O)2-、-S-或-NR23-，其中R23选自氢、烷基、-S(O)2R24、-C(O)OR26或酰基，其中R24是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，且R26是氢或烷基。优选X4是-O-，n是0或1，且X5是-O-。
D.另一组优选的化合物是其中E是-CR5aR6aCN的化合物，其中R5a和R6a是氢。
E.另一组优选的化合物是其中E是-CR5aR6aCN的化合物，其中R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基，该亚烷基任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基或芳氧羰基的Rb取代。优选R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选被以上刚刚描述的取代基取代的亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基。更优选R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、2-甲基亚环丙基、3-苄基亚环戊基、3-环己基甲基亚环戊基、3-环戊基甲基亚环戊基、3-苯基亚环戊基、3-环己基亚环戊基、3-环戊基亚环戊基、3-吡啶-2-基甲基亚环戊基、3-吡啶-3-基甲基亚环戊基、3-吡啶-4-基甲基-亚环戊基、2-甲基亚环丙基、2，3-二甲基亚环丙基、3-苄基亚环丁基、3-甲基亚环戊基、3，4-二甲基亚环戊基、3-乙基亚环戊基、3-(1，1-二甲基丙基)-亚环戊基、3-正丁基亚环戊基、3-乙氧羰基亚环戊基、3，4-二乙氧羰基-亚环戊基或3-苄基-4-二甲氨基亚环戊基。最优选R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基。
F.另一组优选的化合物是其中E是-CR5aR6aCN的化合物，其中R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成亚杂环烷基，该亚杂环烷基任选被1-4个烷基或一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19或-亚烷基-CONR20R21(其中n2是0-2，R14-R17、R18和R20独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环烷基，而R19和R21独立地是氢或烷基)的Rc取代，其中与亚杂环烷基连接的这些基团中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基或酰基的取代基取代。优选R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成任选被如上所述的取代基取代的吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃-4-基-1-氧化物、四氢噻喃-4-基-1，1-二氧化物、六氢嘧啶基或六氢哒嗪基。更优选R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成被1-3个烷基和一个选自卤代烷基、氨基烷基、烷氧羰基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-亚烷基-CONR20R21或环烷基的Rc取代的哌啶-4-基，其中脂环任选被以上列出的取代基取代。最优选R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成在1位任选被甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、3-二甲氨基丙基、4-二甲氨基丁基、3-吗啉-4-基丙基、3-哌啶-1-基-丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基、4-吗啉-4-基丁基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、4-甲氧基丁基、4-氨基羰基丁基、3-氨基羰基丙基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、1-乙氧羰基哌啶-4-基、1，1-二氧代四氢噻喃-4-基、羟基、2，2，2-三氟乙基或叔丁基、1，2-二甲基哌啶-4-基、1，2，6-三甲基哌啶-4-基、1，2，2-三甲基哌啶-4-基、1-甲基-2-氧代哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、1-叔丁氧羰基哌啶-4-基、1-环己基哌啶-4-基、1-环丙基甲基吡咯烷-3-基、1-苄基吡咯烷-3-基、1-苄氧羰基吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基、1-羟基吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-正丙基或正丁基吡咯烷-3-基、1-环己基吡咯烷-3-基、1-乙基-2，2-二甲基吡咯烷-4-基、1-丙基-2-甲氧羰基哌啶-4-基、2-氧代吡咯烷-3-基、1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基、吗啉-4-基、1-(1-甲基哌啶-4-基羰基)哌啶-4-基、1-乙氧羰基哌啶-4-基、1-苄基丫丁啶3-基、四氢噻喃-4-基-1-氧化物或四氢噻喃-4-基-1，1-二氧化物取代的哌啶-4-基。特别优选R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成在1位被乙基、正或2-丙基、四氢噻喃-4-基四氢噻喃-4-基-1-氧化物或四氢噻喃-4-基-1，1-二氧化物取代的哌啶-4-基。甚至更特别优选R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成在1位被乙基、正或2-丙基或四氢噻喃-4-基-1，1-二氧化物取代的哌啶-4-基。
I.在上述优选的和更优选的组(A-F)中，甚至更优选的一组化合物是其中R1和R2是氢的化合物。
(i)在这些优选、更优选和甚至更优选的组中，更优选的一组化合物是其中Q是-CO-的化合物。
(ii)在这些优选、更优选和甚至更优选的组中，另一组更优选的化合物是其中Q是-OCO-的化合物。
(iii)在这些优选、更优选和甚至更优选的组中，另一组更优选的化合物是其中Q是-NHCO-的化合物。
(iv)在这些优选、更优选和甚至更优选的组中，另一组更优选的化合物是其中Q是-CH(CF3)-的化合物。
在以上优选、更优选和甚至更优选的组中，特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中(a)R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32是烷基，R33是烷基，且R34是烷基。优选R32、R33和R34独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。更优选R1a是-CH2-Si(CH3)3、-CH2-Si(2-甲基丙基)(CH3)2、-CH2-Si(2-叔丁基)(CH3)2或-(CH2)2-Si(乙基)(CH3)2。甚至更优选R1a是-CH2-Si(CH3)3。
(b)在以上优选、更优选和甚至更优选的组中，另一组特别优选的化合物是其中R1a具有下式结构的化合物 (c)在这些优选、更优选和甚至更优选的组中，另一组特别优选的化合物是这样的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32是烷基，R33和R34与Si一起形成含有Si原子和4或5个碳环原子的亚杂环烷基，其中一个或两个碳环原子任选独立地被-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-或-SO2NH-替代。优选R1a是具有以下结构的基团 优选R1a是具有以下结构的基团 (d)在以上优选、更优选和甚至更优选的组中，另一组特别优选的化合物是这样的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32和R33是烷基，且R34是环烷基烷基。优选R1a是具有以下结构的基团 (e)在以上优选、更优选和甚至更优选的组中，另一组特别优选的化合物是这样的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32和R33是烷基，且R34是芳烷基。优选R1a是具有以下结构的基团 其中每个Re独立地选自氢、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基。
(f)在以上优选、更优选和甚至更优选的组中，另一组特别优选的化合物是这样的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32和R33是烷基，且R34是任选被Re取代的杂芳烷基。优选R1a是具有以下结构的基团 或 (g)在以上优选、更优选和甚至更优选的组中，另一组特别优选的化合物是这样的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32和R33是烷基，且R34是芳基。优选R1a是具有以下结构的基团
其中每个Re独立地选自氢、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基。
在以上优选、更优选、甚至更优选和特别优选的化合物组中，另一组更特别优选的化合物是这样的化合物，其中R3是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，优选芳基、杂芳基或杂环烷基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选被一个或两个Rf取代。
在以上优选、更优选、甚至更优选和特别优选的化合物组中，另一组更特别优选的化合物是这样的化合物，其中R3是选自甲基、环己基甲基、3-环己基丙基、2-环己基乙基、2-环戊基乙基、6-羟基吡啶-3-基、1H-咪唑-4-基、吗啉-4-基、萘-1-基甲基、2-苯基乙基、哌嗪-1-基、哌啶-4-基、吡嗪-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和四氢吡喃-4-基的基团。
在以上优选、更优选、甚至更优选和特别优选的化合物组中，另一组更特别优选的化合物是其中Q是-CO-，且R3是吗啉-4-基、哌啶4-基、吡嗪-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或四氢吡喃-4-基的化合物。
在以上优选、更优选、甚至更优选和特别优选的化合物组中，另一组更特别优选的化合物是其中Q是-CHCF3-，且R3是任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或羧基的Rf取代的芳基的化合物。优选R3是苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基或2，6-二氟苯基。更优选R3是苯基、4-氟苯基或2，6-二氟苯基。
G.另一组优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32是烷基，R33是烷基，且R34是烷基。
优选R32、R33和R34独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。更优选R1a是-CH2-Si(CH3)3或-CH2-Si(2-甲基丙基)(CH3)2。甚至更优选R1a是-CH2-Si(CH3)3。
在该组中，更优选的一组化合物是这样的化合物，其中Q是-CO-；且R1和R2是氢。
H.另一组优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中R1a是具有以下结构的基团 在该组中，更优选的一组化合物是这样的化合物，其中Q是-CO-；且R1和R2是氢。
I.另一组优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32是烷基，且R33和R34与Si一起形成含有Si原子和4或5个碳环原子的亚杂环烷基环，其中一个或两个碳环原子任选独立地被-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-或-SO2NH-替代。优选R1a是具有以下结构的基团 在该组中，更优选的一组化合物是这样的化合物，其中Q是-CO-；且R1和R2是氢。
J.另一组优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中
R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32是烷基，且R33和R34与Si一起形成亚杂环烷基环。优选R1a是具有以下结构的基团 在该组中，更优选的一组化合物是这样的化合物，其中Q是-CO-；且R1和R2是氢。
K.另一组优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32和R33是烷基，且R34是环烷基烷基。优选R1a是具有以下结构的基团 在该组中，更优选的一组化合物是这样的化合物，其中Q是-CO-；且R1和R2是氢。
L.另一组优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32和R33是烷基，且R34是芳烷基。优选R1a是具有以下结构的基团 其中每个Re独立地选自氢、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基。
在该组中，更优选的一组化合物是这样的化合物，其中
Q是-CO-；且R1和R2是氢。
M.另一组优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32和R33是烷基，且R34是任选被Re取代的杂芳烷基。优选R1a是具有以下结构的基团 在该组中，更优选的一组化合物是这样的化合物，其中Q是-CO-；且R1和R2是氢。
N.另一组优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32和R33是烷基，且R34是芳基。优选R1a是具有以下结构的基团 其中每个Re独立地选自氢、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基。
在该组中，更优选的一组化合物是这样的化合物，其中Q是-CO-；且R1和R2是氢。
在以上(G-N)中的优选和更优选的组中，甚至更优选的一组化合物是这样的化合物，其中E是-CHR6C(O)R10，其中R6是烷基，优选乙基、丙基或丁基，更优选乙基，且R10是任选被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、氨基、一取代氨基、二取代氨基或酰基的Rd取代的的杂芳基，其中Rd中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的取代基取代，更优选R10是苯并噁唑-2-基、4-氮杂苯并噁唑-2-基、2-吡啶-3-基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-吡啶-4-基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-乙基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-异丙基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-叔丁基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-苯基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-甲氧基甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-呋喃-2-基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-噻吩-2-基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(2-甲氧基苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(2-三氟甲氧基苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(3-三氟甲氧基苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(4-三氟甲氧基苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-(4-二甲氨基苯基)-[1，3，4]-噁二唑-5-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、3-苯基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-乙基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-环丙基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-噻吩-3-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-吡啶-4-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-吡啶-2-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、5-乙基-[1，2，4]-噁二唑-3-基、5-苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基、5-噻吩-3-基-[1，2，4]-噁二唑-3-基、5-三氟甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基、5-吡啶-4-基-[1，2，4]-噁二唑-3-基或5-苯基噁唑-2-基。甚至更优选R10是苯并噁唑-2-基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、2-乙基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、2-苯基-[1，3，4]-噁二唑-5-基、3-苯基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-噻吩-3-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-吡啶-3-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-乙基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、5-乙基-[1，2，4]-噁二唑-3-基或2-甲氧基甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基。
在以上(G-N)中的优选和更优选的组中，甚至更优选的另一组化合物是这样的化合物，其中E是-CR5aR6aCN，其中R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基，优选亚环丙基。
在以上(G-N)中的优选和更优选的组中，甚至更优选的另一组化合物是这样的化合物，其中E是-CR5aR6aCN，其中R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成亚杂环烷基，优选R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成在1位被乙基、正或2-丙基、四氢噻喃-4-基四氢噻喃-4-基-1-氧化物或四氢噻喃-4-基-1，1-二氧化物取代的哌啶-4-基。
在以上(G-N)中的优选和更优选的组中，甚至更优选的另一组化合物是这样的化合物，其中E是-CR6COCOR10，其中R10是环烷基，优选R6是乙基、丙基或丁基，且R10是环丙基。
在以上优选、更优选和甚至更优选的组中，特别优选的一组化合物是其中R3是芳基、杂芳基或杂环烷基的化合物。优选R3是任选被一个或两个独立地选自卤素、烷氧基、烷基、卤代烷氧基、苯基、烷基磺酰基、卤代烷基、杂芳基、氰基、酰基、羟基烷基或烷氧羰基的取代基取代的吗啉-4-基、1-乙基哌嗪-4-基、苯基。优选R3是吗啉-4-基、1-乙基哌嗪-4-基、3′-甲氧基联苯-3-基、3′-碘苯基、3′-三氟甲氧基联苯-3-基、联苯-3-基、2′，6′-二甲氧基联苯-3-基、4′-甲基磺酰基-联苯-3-基、2′-氯联苯-3-基、2′-三氟甲基联苯-3-基、3′-甲基联苯-3-基、3-吡啶-3-基-苯基、3′-氰基联苯-3-基、3′-羟基甲基联苯-3-基、4′-羟基甲基-联苯-3-基、2′-甲基联苯-3-基、3′-甲氧羰基联苯-3-基或4′-乙酰基联苯-3-基。
此外，在上述优选的实施方案中给出了多种不同的优选，遵循这些优选中的任一个得到比不遵循具体优选更优选的本发明的化合物。但是，一般而言，这些优选是独立的，不过遵循多于一个的这些优选与遵循较少的优选相比可以得到更优选的本发明化合物。
I.其中Q是-CO-，R1、R2是氢，E是其中R5是氢、R7和R8一起形成氧代的CR5R6CR7R8R10，且R3、R1a、R6和R10为以下定义的式(I)的化合物是


命名为吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丁基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丙基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；278831H-NMR(CDCl3)7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.51(dt，J＝7.2Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.43(dt，J＝8Hz，J＝1.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，5.55(m，1H)，4.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.65(m，4H)，3.31(m，4H)，2.13(m，1H)，1.87(m，1H)，1.14(m，2H)，0.98(t，J＝12Hz，2H)，0.0(s，9H).LC-MS459.2(M-1)，461.3(M+1)。精确质量460.21吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(R)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丙基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羰基)-戊基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(5-氯苯并噁唑-2-基羰基)-丙基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；1H-NMR(CDCl3)7.83(d，J＝2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8Hz，J＝2Hz，1H)，6.93(d，J＝6.4Hz，1H)，5.49(m，1H)，4.77(d，J＝8Hz，1H)，4.41(m，1H)，3.60(m，4H)，3.32(m，4H)，2.13(m，1H)，1.84(m，1H)，1.16(m，2H)，0.97(t，J＝11.6Hz，2H)，0.98(m，1H)，0.007(s，9H)。LC-MS493.2(M-1)，495.4(M+1)。
精确质量494.18吗啉-4-羧酸{1(S)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丙基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；LCMS461.1(M+1)+1，483.0(M+Na)+，459.1(M-1)-1；和吗啉-4-羧酸{1(S)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丁基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；LCMS475.1(M+1)+1，497.0(M+Na)+，473.2(M-1)-1；II.其中Q是-CO-，R1和R2是氢，E是其中R5a、R6a为以下定义的CR5aR6aCN，且R3和R1a为以下定义的式(I)的化合物是




命名为1-(R)-吗啉-4-羧酸[1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺；1-(R)-吗啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-乙基哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺；1-(R)-吗啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基-氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺；吗啉-4-羧酸[1-(RS)-(1-苄氧基甲基-1-氰基丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；吗啉-4-羧酸[1-(RS)-(2-苄氧基-1-氰基-1-甲基-乙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；4-乙基哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；3’-甲氧基联苯-3-羧酸[1-(R)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺1H-NMR(CDCl3)7.89(m，1H)，7.66(m，2H)，7.44(t，J＝4.4Hz，1H)，7.30(t，J＝3.6Hz，1H)，7.11(d，J＝5.6Hz，1H)，7.04(t，J＝2Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.8Hz，J＝2Hz，1H)，4.55(q，J＝8Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.43(m，3H)，1.31(m，1H)，1.15(m，3H)，1.00(dd，1H)，0.00(s，9H)。LC-MS434.2(M-1)，436.3(M+1)；精确质量435.2；N-[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-3-碘苯甲酰胺M+H＝456.1；M-H＝454.0；精确质量455.06；3’-三氟甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺M+H＝490.2；M-H＝488.2；精确质量489.17；联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺M+H＝406.3；M-H＝404.2；精确质量405.19；2’，6’-二甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺M+H＝466.2；M-H＝464.3；精确质量465.21；4’-甲基磺酰基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺1H-NMR(DMSO-d6)8.91(s，1H)，8.71(d，J＝8Hz，1H)，8.02(s，5H)，7.84(m，2H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，4.5(m，1H)，3.28(s，3H)，1.45(m，1H)，1.1(m，4H)，0.01(s，9H)。LC-MS482.2(M-1)，484.1(M+1)。精确质量483.16；2’-氯联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺M+H＝440.3；M-H＝438.2；精确质量439.16；2’-三氟甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺M+H＝474.3；M-H＝472.3；精确质量473.17；3’-甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺M+H＝420.5；M-H＝418.3；精确质量419.20；N-[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-3-吡啶-3-基苯甲酰胺M+H＝406.9；M-H＝405.3；精确质量406.18；3’-氰基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺1H-NMR(DMSO-d6)8.91(s，1H)，8.69(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(s，2H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.85(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，4.50(m，1H)，1.45(m，2H)，1.19-1.00(m，4H)，0.00(s，9H)。LC-MS429.2(M-1)，431.3(M+1)。精确质量430.18；3’-羟基甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；4’-羟基甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺M+Na＝458.1；M-H＝434.0；精确质量＝435.2；2’-甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺M+H＝420.2；精确质量＝419.20；3’-甲氧羰基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺M+H＝464.3；M-H＝462.2；精确质量463.18；4’-乙酰基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺1H-NMR(DMSO-d6)8.01(s，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.5(m，2H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，4.6(m，1H)，2.58(s，3H)，1.47(m，2H)，1.27(m，1H)，1.18(m，2H)，1.03(m，1H)，0.00(s，9H)。LC-MS446.5(M-1)，488.5(M+1)。LC-MS446.5(M-1)，448.5(M+1)。精确质量447；3’-甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(4-氰基-4-四氢噻喃-4-基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺M+Na＝518.5；M-H＝494.5；精确质量495.20；和3’-甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(4-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]-酰胺1H-NMR(CDCI3)7.88(m，1H)，7.85(s，1H)，7.70(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(t，J＝6.0Hz，1H)，7，30(t，J＝6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04(t，J＝2Hz，1H)，6，85(d，J＝6.8Hz，1H)，6.53(d，J＝5.6Hz，1H)，4.55(m，1H)，3.8(s，2H)，3.2(m，2H)，3.1(m，1H)，3.0(m，1H)，2.8(m，1H)，2.65(m，1H)，2.5(m，2H)，1.33(dd，J＝6.0Hz，J＝11.6Hz，1H)，0.96(dd，J＝6.4Hz，J＝11.6Hz，1H)，0.80(m，1H)，0.00(s，9H).LC-MS526.4(M-1)，528.6(M+1)。精确质量527.20。
III.1-[3-(苄基二甲基硅烷基)-2R-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基氨基)-丙酰基]-环丙烷腈。
一般合成路线本发明的化合物可以通过以下所示的反应路线中的方法制备。
在制备这些化合物中所使用的原料和试剂可以从商业供应商如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)或Sigma(St.Louis，Mo.)处获得或根据例如以下的参考文献中所述的方法通过本领域技术人员已知的方法制备Fieser and Fieser′s Reagentsfor Organic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5 andSupplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley and Sons，1991)；March′s Advanced OrganicChemistry，(John Wiley and Sons，4th Edition)和Larock′sComprehensive organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。这些路线仅仅是可以用于合成本发明化合物的一些方法的举例说明，可以对这些路线进行各种修改，参考本文的公开内容，这些路线的修改对本领域技术人员将是清楚的。
如果期望，可以使用常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等将反应中的原料和中间体分离并纯化。可以使用常规手段如物理常数和光谱数据对这些物质进行表征。
除非另外说明，本文描述的反应在大气压下、在约-78℃-约150℃，更优选约0℃-约125℃的温度范围，最优选在室温(环境温度)例如约20℃下进行。
本文以下描述的反应中，若活性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫或羧基期望在终产物中，则为了避免其不期望地参与反应，可能需要保护这些活性官能团。常规的保护基可以根据标准实践使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts in″Protective Groups in OrganicChemistry″John Wiley and Sons，1991。式(I)的化合物可以根据以下路线1-4中所述的方法制备。
可以通过以下路线1中所例示并描述的方法制备其中E是CR5R6CR7R8R10的式(I)的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R10如发明内容中所定义路线1
式1的化合物[其中Y是羟基或活化基团(例如2，5-二氧代吡咯烷-1-基、丁二酰亚胺等)，优选羟基]与式2的其中R7是氢且R8是羟基的氨基醇化合物反应得到其中R7是氢且R8是羟基的式(I)的化合物。反应条件随Y基团的性质不同而不同。当Y是活化基团时，则反应在合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺等)存在下、在合适的溶剂(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或它们的任意组合等)中、在10-30℃下，优选在约25℃下进行，需要24-30小时完成。当Y是羟基时，则反应在合适的偶联剂(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)等)存在下进行，而且碱(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺等)是必须的，反应需要2-3小时完成。式1和2的化合物均可以商购获得或者它们可以通过本领域已知的方法制备。例如其中Q是-CO-且Y是羟基的式1的化合物可以通过式CR1R1a(COOR′)NHR2(其中R′是氢或烷基，R1、R2和R1a如发明内容部分中所定义)的氨基酸与其中L是离去基团如卤素(特别是氯或溴)或imidazolide的式R3COL的酰化剂反应而容易地制备。适合于反应的溶剂包括非质子极性溶剂(例如二氯甲烷、THF、二噁烷等)。当L是卤素时，则反应在非亲核性有机碱例如三乙胺、吡啶等存在下进行。式R3COL的酰化剂基均可以商购获得或可以用卤化剂如草酰氯、磺酰氯、四溴化碳等处理相应的酸来制备。当R′是烷基时，则在碱水解反应条件下除去烷基得到相应的其中Y是羟基的式1的化合物。
其中Q是-SO2-且Y是羟基的化合物1可以利用以上刚刚描述的方法中的反应条件，通过其中R′、R1、R2和R1a如以上定义的式CR1R1a(COOR′)NHR2的氨基酸与其中L是卤素的式R3SO2L的磺酰卤反应而容易地制备。磺酰卤可以商购获得或可以通过例如(1)Langer，R.F.；Can.J.Chem.；1983，61，1583-1592；(2)Aveta，R.等；GazettaChimica Italiana，1986，116，649-652；(3)King，J.F.和Hillhouse，J.H.；Can.J.Chem.；1976，54，498；和(4)Szymonifka，M.J.和Heck，J.V.；Tet.Lett.；1989，30，2869-2872中所述的方法制备。
其中Q是-NHCO-且Y是羟基的化合物1可以通过其中R′、R1、R2和R1a为以上定义的式CR1R1a(COOR′)NHR2的氨基酸与活化剂如羰基二咪唑/硫代羰基二咪唑反应，然后用其中R3为发明内容部分中所定义的式R3NH2的伯胺或仲胺亲核置换咪唑基团而容易地制备。反应在室温下进行。合适的溶剂包括极性有机溶剂(例如THF、二噁烷等)。或者，这些化合物可以通过CR1R1a(COOR′)NHR2与其中L是卤素的式R3NHCOL的氨基甲酰卤反应来制备。反应在非亲核性有机碱存在下进行。适合于该反应的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF或吡啶。这些化合物还可以通过CR1R1a(COOR′)NHR2与式R3N＝C＝O的异氰酸酯在非质子有机溶剂(例如苯、THF、DMF等)中反应而制备。
其中Q是-NHSO2-且Y是羟基的化合物1可以利用上段刚刚描述的反应条件，通过其中R′、R1、R2和R1a为以上定义的式CR1R1a(COOR′)NHR2的氨基酸与其中L是卤素的式R3NHSO2L的氨磺酰卤反应而容易地制备。氨磺酰卤可以商购获得或可以通过例如Graf，R；German Patent，931225(1952)和Catt，J.D.和Matler，W.L；J.Org.Chem.，1974，39，566-568中所描述的方法制备。
可以根据PCT专利申请公开WO 03/075836中所述的方法通过其中R′是烷基的式CR1R1a(COOR′)NHR2的氨基酸反应来制备其中Q是-CHR-且Y是羟基的化合物1，在-CHR-中R是卤代烷基，本文引入该专利申请文献的全部内容作为参考。
其中R′是氢或烷基且R1、R1a和R2为发明内容部分中所定义的式CR1R1a(COOR′)NHR2的氨基酸可以通过本领域熟知的方法制备。其中R1和R2是氢且R1a是2-三甲基甲硅烷基甲基的氨基酸的详细合成方法在以下的工作实施例中提供。
其中R10是苯并噁唑-2-基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基等的式2的化合物的制备如下在脱质子化反应条件下用格氏试剂如异丙基氯化镁处理苯并噁唑、噁唑并[4，5-b]吡啶、2-吡啶-3-基噁二唑、2-吡啶-4-基-噁二唑、2-苯基噁二唑等，然后使所得的有机镁试剂与其中PG是合适的氨基保护基(如叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基)的式CR5R6(NHPG)CHO的α-(N-保护氨基)醛反应，用酸水溶液或缓冲液处理后得到其中R10是苯并噁唑-2-基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、2-吡啶-3-基噁二唑基、2-吡啶-4-基-噁二唑基、2-苯基噁二唑基等的式CR5R6(NHPG)CH(R10)OH的化合物。然后除去氨基保护基得到其中R10是苯并噁唑-2-基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、2-吡啶-3-基噁二唑基、2-吡啶-4-基-噁二唑基、2-苯基噁二唑基等的式2的化合物。
加成反应通常在约-78℃至约40℃的温度下在醚有机溶剂如四氢呋喃、乙醚、二噁烷等，优选四氢呋喃中进行。优选反应在约-10℃至约40℃，更优选在约-10℃至约10℃下进行。反应通常需要1小时完成。亲核加成反应通常在约-10℃至约室温下进行。式CR5R6(NHPG)CHO的化合物根据本领域熟知的方法从可商购获得的氨基酸制备。以下的工作实施例中公开了一些这样的方法。
除去氨基保护基所使用的条件取决于保护基的性质。例如，若保护基是叔丁氧羰基，则在酸性反应条件下将其除去。合适的酸有三氟乙酸(TFA)、盐酸等。若保护基是苄基或苄氧羰基，则在催化氢化反应条件下将其除去。合适的催化剂为钯、铂、铑基催化剂以及其它本领域已知的催化剂。适合于除去它们的其它合适的反应条件参见Greene，T.W.；以及Wuts，P.G.M.；Protecting Groups in OrganicSynthesis；John Wiley & Sons，Inc.1999。反应在惰性有机溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺等中进行。
用合适的氧化剂如在卤化有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等或TEMPO/漂白剂的混合物中的Dess-Martin Periodinane将其中R7是羟基且R8是氢的(I)中的羟基氧化，得到相应的其中R7与R8一起形成氧代的式(I)的化合物。
或者，可以通过以下路线2中例示并描述的方法制备其中E是C(R5)(R6)C(R7)(R8)R10的式(I)的化合物，其中R7和R8一起形成氧代，R5-R8、R10以及其它基团如发明内容部分中所定义路线2 可以通过式3的化合物与式R10Li的有机金属化合物反应制备其中E是C(R5)(R6)C(R7)(R8)R10的式(I)的化合物，其中R7和R8一起形成氧代。反应在-80℃至-70℃，优选在约-78℃下在合适的溶剂(例如四氢呋喃(THF)、醚等)中进行，需要30分钟至1小时完成。通过在-80℃至-70℃下，优选在约-78℃下，用于合适溶剂(例如THF、醚等)中的正丁基锂或叔丁基锂处理相应的有机化合物或其溴化衍生物约30分钟至1小时来制备式R10Li的有机金属化合物。
式3的化合物可以通过在以上路线1中所述的条件下使如下的式4的氨基酸与其中Q和R3为如发明内容部分中所定义且Y是羟基或活化基团(丁二酰亚胺等)的式R3QN(R2)C(R1)(R1a)C(O)Y的化合物反应来制备， 式4的化合物可以通过相应的N保护α氨基酸与N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应，然后将氨基脱保护来制备。与N，O-二甲基羟胺的反应在20-30℃下，优选在约25℃下、在合适的偶联剂(PyBOP、EDC、HBTU、DCC等)和碱(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺等)存在下在合适的溶剂(例如二氯甲烷、DMF等)中进行，需要约2-4小时完成。将氨基脱保护得到期望的化合物4。
可以根据以下路线3中例示并描述的方法制备其中E是-C(R5a)(R6a)CN的式(I)的化合物，其中R5a、R6a和其它基团如发明内容部分中所定义路线3 其中Y是羟基或丁二酰亚胺酯的式1的化合物与式5的氨基腈化合物在以上路线1中所述的反应条件下反应得到式(I)的化合物。式5的化合物可以商购获得或可以通过本领域熟知的方法制备。
可以根据以下路线4中例示并描述的方法制备其中E是-C(R5)(R6)CH＝CHS(O)2R10的式(I)的化合物，其中R5、R6、R10和其它基团如发明内容部分中所定义路线4
式6的N保护氨基酸与N，O-二甲基羟胺盐酸盐在1当量三乙胺和N，N-二环己基碳二亚胺存在下反应形成N，O-二甲基异羟肟酸盐(Weinreb酰胺)7，然后用合适的还原剂如0.5当量的氢化铝锂将7还原为相应的醛8。
用其中R10为发明内容部分中所定义的Wadsworth-Emmons试剂(EtO)2POCH2SO2R1和8缩合得到乙烯砜10。除去N保护基，然后使所得的游离胺与式1的化合物在上述条件下反应得到式(I)的化合物。
可以根据以下路线5中例示并描述的方法制备其中Q是-CHR-的式(I)的化合物，其中R是卤代烷基，E和其它基团如发明内容部分中所定义路线5 其中LG是合适的离去基团如三氟甲磺酸酯等且R和R3为发明内容部分中定义的式11的化合物与其中R1、R1a和R2为发明内容部分中定义的且R′是氢或合适的羧基保护基如烷基等的式12的化合物反应得到式13的化合物。反应在合适的有机溶剂包括但不限于乙醚、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯等或它们的混合物中和任选在有机碱或无机碱存在下进行。优选有机碱是三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、可力丁、二异丙基乙胺等。优选无机碱是碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠等。反应任选在干燥剂如分子筛存在下进行。优选反应在室温下进行。
式11的化合物可以通过本领域已知的方法制备。例如其中R6是苯基或4-氟苯基，R是三氟甲基，LG是三氟甲基磺酸酯的式11的化合物可以分别从可商购的2，2，2-三氟苯乙酮或2，2，2，4′-四氟苯乙酮用合适的还原剂如硼氢化钠、氢化铝锂等将酮基还原为醇基而制备。使用的溶剂取决于还原剂的类型。例如当使用硼氢化钠时，则反应在有机醇溶剂如甲醇、乙醇等中进行。当使用氢化铝锂时，则反应在醚溶剂如四氢呋喃等中进行。2，2，2-三氟-1-苯基乙醇或2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇与三氟甲磺酸酐反应得到期望的化合物。旋光富集的式11的化合物可以如下制得于BBN存在下在合适的催化剂如(S)或(R)-CBS催化剂或(S)或(R)-α，α-二苯基-2-吡咯烷-甲醇存在下使用合适的还原剂如邻苯二氧硼烷或BH3-DMS复合物将相应的卤代苯乙酮还原得到手性醇，然后将该手性醇如上所述转化为化合物11。
式12的化合物可以通过本领域已知的方法制备。例如可以根据Smith，R.J.等，tetrahedron，1997，Vol.53，No.40，pp 13695的方法制备其中R1是氢且R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34的式12的化合物，其中R32是烷基，R33与R34与Si一起形成含有3-7个碳原子的亚杂环烷基或R32和R33是烷基，且R34是芳基，本文引入该文献的全文作为参考。可以通过使二氯甲基硅烷与丁烯3-基溴化镁反应，然后与四氢吡喃-4-基甲基溴化镁反应得到4-[(二甲基)四氢吡喃-4-基甲基甲硅烷基]丁-1-烯制备其中R1是氢且R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34的式12的化合物，其中R32和R33是烷基，R34是杂环烷基烷基例如[(二甲基)四氢吡喃4-基甲基甲硅烷基]丙氨酸。将4-[(二甲基)四氢吡喃-4-基甲基甲硅烷基]丁-1-烯氧化得到3-[(二甲基)四氢吡喃-4-基甲基甲硅烷基]丙酸，然后在Smith，R.J.等，TetrahedronAsymmetry，2001，157中描述的条件下将其转化为[(二甲基)四氢吡喃-4-基甲基甲硅烷基]丙氨酸。其中R1是氢且R1a是1，1-二烷基硅烷-4-基亚烷基例如1，1-二甲基硅杂环己烷-4-基丙氨酸的式12的化合物可以通过以下方法制备将可商购的1，1-二甲基硅杂环己烷-4-酮与Wittig试剂PH3P＝CH(CH2)2OH反应得到3-(1，1-二甲基硅杂环己烷-4-基亚基)丙-1-醇，经氢化反应条件双键还原然后氧化得到3-(1，1-二甲基硅杂环己烷-4-基亚基)丙酸，然后如上所述转化为1，1-二甲基硅杂环己烷-4-基丙氨酸。其中R32是烷基，R33和R34与Si一起形成含有3-7个碳原子的亚杂环烷基的式12的化合物例如(1-甲基-1，2，3，4-四氢silin-1-基)丙氨酸可以通过如下制备使1，1-二氯-1，2，3，4-四氢siline(Brook等，Can.J.Chem，1970，818)与甲基氯化镁反应，然后与O-保护的3-丙基溴化镁反应形成O-保护的3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢silin-1-基)丙醇。除去氧保护基然后将羟基氧化得到3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-silin-1-基)丙酸，然后如上所述将其转化为期望的化合物。
其中R32是烷基，R33和R34与Si一起形成含有3-7个碳原子且其中一个碳原子被杂原子如氧替代的不饱和亚杂环烷基的式12的化合物例如(4-甲基-[1，4]氧杂硅杂环己烷-4-基)丙氨酸可以如下制备用合适的还原剂如氢化铝锂(经与Voronkov等，J.Organomet.Chem.，1992，289中所述方法相似的方法)处理(3-PGO-丙基)-乙氧基-甲基-(2-乙烯氧基乙基)硅烷得到(3-PGO-丙基)-甲基-(2-乙烯氧基乙基)硅烷，用氯铂酸处理(参见Voronkov等，J Organomet.Chem.，1992，289)得到O-保护的3-(4-甲基-[1，4]氧杂硅杂环己烷-4-基)丙醇，可以如上所述将其转化为期望的化合物。
从其中R′是保护基的式13的化合物中除去羧基保护基得到其中R是氢的相应的式13的化合物。用于除去羧基保护基的条件取决于羧基保护基的性质。例如若R′是烷基，则将其在碱水解条件下使用在醇溶剂如甲醇、乙醇等中的碱水溶液如氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液等除去。
然后将化合物13(其中R′是H)转化为活性酸衍生物14(X是离去基团)，与式15的胺化合物反应得到式(I)的化合物。可以制备活性酸衍生物14，然后与化合物15逐步反应，或者可以在化合物15存在下原位制备。例如若活性酸14是酰基卤，则首先通过使13(其中R′是H)与卤化剂如亚硫酰氯、草酰氯等反应制备它，然后与化合物15反应。或者，在合适的偶联剂例如苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1，3-二环己基-碳二亚胺(DCC)等存在下，任选在1-羟基苯并三唑(HOBT)等存在下，并在碱如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等存在下，使化合物13(其中R′是H)与15反应原位产生活性酸衍生物14。合适的反应溶剂是惰性有机溶剂如卤化有机溶剂(例如亚甲基氯、氯仿等)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、醚溶剂如四氢呋喃、二噁烷等。
式(I)的化合物还可以根据美国和PCT专利申请公开US2003/0092634A1、US 2003/0232863A1、US 2003/0134889、WO02/098850、WO 03/024924、WO 00/55126、WO 03/037892和WO95/09838以及美国专利6,506,733、6,576,630和6,506,733中公开的方法制备，本文引入这些文献的全文作为参考。
制备式(I)的化合物的其它方法可以通过使游离碱形式的化合物与药学可接受的无机酸或有机酸反应将本发明的化合物制备为药学可接受的酸加成盐。或者，可以通过使游离酸形式的化合物与药学可接受的无机碱或有机碱反应将本发明的化合物制备为药学可接受的碱加成盐。适合于制备本发明的化合物的药学可接受的盐的无机和有机酸碱在本申请的定义部分中给出。或者，可以使用原料或中间体的盐制备本发明的化合物的盐形式。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可以从相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如可以用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离碱。可以用合适的酸(例如盐酸等)处理将碱加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离酸。
本发明化合物的N-氧化物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。例如可以在约0℃下、在合适的惰性有机溶剂(例如卤代烃如二氯甲烷)中用氧化剂(例如三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间氯过苯甲酸等)处理本发明化合物的未氧化形式制备N-氧化物。或者，可以从适当的原料的N-氧化物制备本发明化合物的N-氧化物。
本发明化合物的未氧化形式可以通过在0至80℃下、在合适的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)处理来从本发明化合物的N-氧化物制备。
本发明化合物的前药可以通过本领域技术人员已知的方法制备(进一步细节例如参见Saulnier等(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如可以使非衍生化的本发明化合物与合适的氨甲酰化剂(例如1，1-酰氧基烷基碳氯化物(carbonochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应制备合适的前药。
可以通过本领域技术人员已知的方法制备被保护的本发明化合物的衍生物。关于产生保护基和除去保护基的技术的详细描述可以参见T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley & Sons，Inc.1999。
本发明的化合物可以在本发明的过程中方便地作为溶剂合物(如水合物)制备或形成。可以通过使用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备本发明化合物的水合物。
可以通过以下方法将本发明化合物制备作它们的单个立体异构体使本发明化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映体化合物，将非对映体分离并回收旋光纯对映体。虽然使用本发明化合物的共价非对映体衍生物可以拆分对映体，但是优选可离解的复合物(例如非对映异构体盐晶体)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，可以利用这些不同性的特点容易地将其分离。非对映体可以通过色谱法或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分方法进行分离。然后通过任何实用的、不会导致外消旋化的方法将旋光纯对映体与拆分试剂一起回收。关于从外消旋混合物中拆分化合物立体异构体的技术的更详细的描述可以参见Jean JacquesAndre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
生物剂的制备在实施本发明中使用了几种制备或纯化生物剂的方法。制备生物剂的方法在本领域是熟知的，讨论如下。
使用本领域熟知的方法如Kohler和Milstein，Nature 1975，256495中所述方法或其修改如Buck等1982，In Vitro 18377中所述方法制备单克隆抗体。通常用与蛋白质载体缀合的MenB PS衍生物免疫小鼠或大鼠，增强并将脾脏(和任选几个大的淋巴结)切除，离解为单个细胞。如果期望，可以通过将细胞悬液加入用抗原包被的板或孔中，(除去非特异性粘附细胞后)对脾细胞进行筛选。表达对抗原特异性的膜结合免疫球蛋白的B细胞将与板结合而不会与悬液中其余部分一起被洗去。然后将所得的B细胞或全部离解的脾细胞与骨髓瘤细胞融合形成杂交瘤。用于杂交的代表性鼠骨髓瘤细胞系包括从AmericanType Culture Collection(ATCC)获得的细胞系。
可以从小鼠单克隆抗体分子制备由人和非人氨基酸序列组成的嵌合抗体以降低它们在人中的免疫原性(Winter等Nature 1991，349293；Lobuglio等Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1989，864220；Shaw等JImmunol.1987，1384534；和Brown等Cancer Res.1987，473577；Riechmann等Nature 1988，332323；Verhoeyen等Science 1988，2391534；和Jones等Nature 1986，321522；1992年12月23日公开的欧洲专利公开519,596的专利以及1994年9月21日公开的英国专利公开2,276,169)。
能够具有母体单克隆抗体分子免疫结合性质的抗体分子片段例如F(ab′).sub.2、FV和Fv分子可以通过已知的技术制备。Inbar等Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1972，692659；Hochman等Biochem.1976，152706；Ehrlich等Biochem.1980，194091；Huston等Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1988，85(16)5879；和Huston等的美国专利5,091,513和5,132,405；和Ladner等美国专利4,946,778。
或者，可以使用噬菌体展示系统在体外扩增单克隆抗体分子数量。Saiki等Nature 1986，324163；Scharf等Science 1986，2331076；美国专利4,683,195和4,683,202；Yang等J.Mol.Biol.1995，254392；Barbas，III等MethodsComp.Meth Eneymol.1995，894；Barbas，III等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991，887978。
可以分离或合成选自噬菌体展示库的Fab分子重链和轻链部分的编码序列，并克隆入任何合适的载体或复制子中用于表达。可以使用任何合适的表达系统，包括例如细菌、酵母、昆虫、两栖动物和哺乳动物系统。细菌中的表达系统包括Chang等Nature 1978，275615，Goeddel等Nature 1979，281544，Goeddel等Nucleic Acids Res.1980，84057，欧洲专利申请36,776，美国专利4,551,433，deBoer等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1983，8021-25以及Siebenlist等Cell 1980，20269中描述的系统。
酵母中的表达系统包括Hinnen等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1978，751929，Ito等J.Bacteriol.1983，153163，Kurtz等Mol.Cell.Biol.1986，6142，Kunze等J Basic Microbiol.1985，25141，Gleeson等J Gen.Microbiol.1986，1323459，Roggenkamp等Mol.Gen.Genet.1986，202302，Das等J Bacteriol.1984，1581165，De Louvencourt等J.Bacteriol.1983，154737，Van den Berg等Bio/Technology 1990，8135，Kunze等J.Basic Microbiol.1985，25141，Cregg等Mol.Cell.Biol.1985，53376，美国专利4,837,148和4,929,555，Beach等Nature 198l，300706，Davidow等Curr.Genet.1985，10380，Gaillardin等Cnrr.Genet.1985，1049，Ballance等Biochem.Biophys.Res.Commun.1983，112284-289，Tilburn等Gene 1983，26205-221、Yelton等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，811470-1474，Kelly等EMBO J.1985，4475479；欧洲专利申请EP 244,234以及国际专利公开WO 91/00357中描述的系统。
昆虫中异源基因的表达可以通过美国专利4,745,051，欧洲专利申请EP 127,839和155,476，Vlak等J.Gen.Virol.1988，69765-776，Miler等Ann.Rev.Microbiol.1988，42177，Carbonell等Gene 1988，73409，Maeda等Nature 1985，315592-594，Lebacq-Verheyden等Mol.Cell.Biol.1988，83129，Smith等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1985，828404，Miyajima等Gene1987，58273和Martin等DNA 1988，799中所述方法实现。Luckow等Bio/Technology 1988，647-55，Miller等GENERIC ENGINEERING，Setlow，J.K.等编著，Vol.8，PlenumPublishing，pp.1986，277-279以及Maeda等Nature 1985，315592-594中描述了多种杆状病毒株和变体以及相应的来自宿主的允许昆虫宿主细胞。
哺乳动物表达可以根据Dijkema等EMBO J.1985，4761，Gorman等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1982，796777，Boshat等Cell 1985，41521和美国专利4,399,216中描述的方法实现。可以根据Ham等Meth.Enz.1979，5844，Bames等Anal.Biochem.1980，102255，美国专利4,767,704、4,657,866、4,927,762、4,560,655以及再颁美国专利RE30,985和国际专利公开WO 90/103430、WO 87/00195中所述的方法以有助于实现哺乳动物表达的其它特征。
美国专利6,485,958描述了重组腺病毒载体的制备。
可以通过在发酵罐中建立并培养肉毒杆菌培养物，然后根据已知的方法收集并纯化发酵混合物以获得A型肉毒杆菌毒素。
可以利用上述的任何蛋白质制备方法提供有益于本发明的生物剂。
应用本发明的化合物是半胱氨酸蛋白酶特别是组织蛋白酶S、K、B和/或F的选择性抑制剂，因此它们可用于治疗其中疾病病理和/或症状与半胱氨酸蛋白酶活性有关的疾病。例如本发明化合物可用于治疗自身免疫性病症，包括但不限于青少年糖尿病、多发性硬化症、寻常天疱疮、突眼性甲状腺肿、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎、包括但不限于哮喘在内的过敏性病症、包括但不限于器官移植或组织移植排斥在内的同种异体免疫反应以及子宫内膜异位。
组织蛋白酶S还与涉及弹性组织过度溶解的病症如慢性阻塞性肺病(例如肺气肿)、细支气管炎、哮喘和支气管炎中的气道弹性组织过度溶解、肺炎以及心血管疾病如斑块破裂和动脉粥样化有关。组织蛋白酶S与原纤维形成有关，因此式(I)的组织蛋白酶S可用于治疗系统性淀粉样变。
测试本发明化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制活性，特别是组织蛋白酶S抑制活性可以通过本领域技术人员已知的方法测定。用于测量蛋白酶活性以及测试化合物对其抑制的合适的体外测定法是已知的。测定法通常测量蛋白酶诱导的肽基底物的水解。以下的生物学实施例1-6将详细描述用于测量蛋白酶抑制活性的测定法。
给药和药物组合物一般而言，本发明的化合物以治疗有效量通过本领域已知的任何通常且可接受的方式单独或与一种或多种治疗剂联合给予。治疗有效量随疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所使用的化合物的效能和其它因素的不同可能有较大的变化。例如本发明的一种或多种化合物的治疗有效量可能为约10微克/千克体重/天(μg/kg)至约20毫克/千克体重/天(mg/kg)，通常从约100μg/kg/天至约10mg/kg/天。因此对于一名80kg的人患者而言，治疗有效量可能为约1mg/天至约1.6g/天，通常从约1mg/天至约100mg/天。一般而言，本领域技术人员根据个人知识和本申请的公开内容将能够确定本发明化合物用于治疗给定疾病的治疗有效量。
本发明的化合物可以通过以下途径之一作为药物组合物给予口服途径、系统途径(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或肠胃外途径(例如肌内、静脉内或皮下)。组合物可以是片剂、丸剂、胶囊剂、半固体剂、散剂、缓释剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其它合适的组合物的形式，一般而言其由本发明的化合物与至少一种药学可接受的赋形剂组成。可接受的赋形剂是无毒、辅助给药且对活性成分的治疗益处无不良影响。这些赋形剂可以是本领域技术人员通常可以获得的任何固体、液体、半固体赋形剂，或在气雾剂组合物情况中下可以是气体赋形剂。
固体药学赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸单甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自水、乙醇、甘油、丙二醇和各种油，包括来源于石油、动物、植物或合成的油(例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)。优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的液体载体包括水、盐、葡萄糖水溶液和甘油。
本发明的化合物在所述组合物中的量可以随制剂类型、单元剂量的大小、赋形剂种类和药学领域技术人员已知的其它因素的不同而有较大的变化。一般而言，用于治疗给定疾病的本发明化合物的组合物将含有0.01重量％至10重量％，优选0.3重量％w至1重量％的活性成分，其余部分为一种或多种赋形剂。优选所述药物组合物以单个单元剂型给予用于连续治疗或当特别需要缓解症状时以单个单元剂型随意给予。以下的工作实施例描述含有本发明化合物的代表性药物制剂。
实施例给出以下的制剂和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解并实践本发明。不应将它们理解为限制本发明的范围，而应理解为它们仅是例示和代表本发明。
合成实施例参考A(R)-2-氨基-3-三甲基硅烷基丙酸的合成 步骤1在室温下向3-(三甲基硅烷基)丙酸(10g，68.5mmol)在THF(100ml)中的搅拌溶液中加入草酰氯(8.9ml，102.7mmol)和一滴DMF。搅拌2h后，真空除去溶剂和剩余的草酰氯。产物3-三甲基硅烷基丙酰氯不经进一步纯化即用于下一步。
步骤2在-75℃下向(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(12.1g，68.5mmol)在THF(100ml)中的搅拌溶液中加入正丁基锂(1.6M在己烷中的溶液，42.8ml，68.5mmol)。搅拌30分钟后，加入3-三甲基硅烷基丙酰氯，将反应混合物暖至室温，然后用饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化得到(S)-4-苄基-3-[3-(三甲基-硅烷基)丙酰基]噁唑烷-2-酮(16.15g)。
步骤3在室温下，将叠氮化钠(21.45g，0.33mol)溶于水-乙醇(300ml，1∶1)中并加入2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(30.3g，0.1mol)。搅拌14小时后，用水稀释反应混合物并用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。向残余物中加入甲醇(50ml)得到2，4，6-三异丙基苯磺酰基叠氮，为白色固体结晶(27.5g)。
步骤4在-65℃下，向(S)-4-苄基-3-[3-(三甲基硅烷基)丙酰基]-噁唑烷-2-酮(6.1g，20mmol)在THF(50ml)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(0.5M在甲苯中的溶液，44ml，22mmol)。搅拌2h后，在-75℃下加入2，4，6-三异丙基苯磺酰基叠氮(7.4g，24mmol)在THF(50ml)中的溶液。搅拌20分钟后，加入乙酸(3g)，使反应混合物暖至室温。加入1N盐酸(11.2ml)，用乙酸乙酯萃取产物。收集有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去有机物得到残余物，将其经硅胶色谱法纯化得到(2R，4S)-4-苄基-3-[3-(三甲基硅烷基)-2-叠氮基丙酰基]噁唑烷-2-酮(3.2g)。
其它合成将四氢呋喃(120ml)冷却至-70℃，然后用六甲基二硅氮烷基钾(potassium hexamethyldisilazide)(0.5M，80ml)处理。然后在-66℃下，在15分钟内加入预冷的(S)-4-苄基-3-[3-(三甲基硅烷基)丙酰基]-噁唑烷-2-酮(10.6g)在THF(120ml)中的溶液。在10分钟内加入2，4，6-三异丙基苯磺酰基叠氮(13.7g)在四氢呋喃(120ml)中的溶液。5分钟后，加入乙酸(9ml)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，将反应混合物暖至25℃。用水稀释反应混合物，用氯化钠处理，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，并真空蒸发。残余物经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱得到(2R，4S)-4-苄基-3-[3-(三甲基硅烷基)-2-叠氮基丙酰基]噁唑烷-2-酮，为无色油状物(9.06g)。
步骤5将(2R，4S)-4-苄基-3-[3-(三甲基硅烷基)-2-叠氮基丙酰基]噁唑烷-2-酮溶于四氢呋喃(400ml)中并冷却至0℃，然后用氢氧化锂(1.09g)、水(140ml)和30％过氧化氢(13.3ml)溶液处理35分钟。75分钟后，在25分钟内加入亚硫酸氢钠(31g)在水(140ml)中的溶液。经旋转蒸发除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取分离产物。经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱得到(2R)-叠氮基-3-三甲基甲硅烷基丙酸(silypropionic acid)(4.36g)。
步骤6用10％Pd/C(130mg)处理在甲醇(120ml)中的(2R)-叠氮基-3-三甲基甲硅烷基丙酸(2.38g)，并在48psi下氢化1h。用硅藻土(celite)过滤除去催化剂。蒸发甲醇，然后得到(R)-2-氨基-3-三甲基硅烷基丙酸(1.50g)，为白色固体。LC-MS159.7(M-1)；161.7(M+1)；184(M+Na)。
参考B(R)-2-氨基-3-三甲基硅烷基丙酸氢溴酸盐的合成 步骤1(a)在室温下，向苄氧羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(16.6g，50mmol)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液中加入DBU(8.4g，55mmol)。搅拌30分钟后，将该反应混合物加入以下的反应混合物中。
(b)在-78℃下，向草酰氯(9.2g，72mmol)在二氯甲烷(150ml)中的搅拌溶液中加入二甲亚砜(6.4g，82mmol)。15分钟后，在10分钟内将三甲基甲硅烷基甲醇(5g，48mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液加入反应混合物中。30分钟后加入三乙胺(17.94g，177.6mmol)，30分钟后在-78℃下加入在(a)中制备的反应混合物。搅拌15分钟后，将反应混合物暖至室温，然后用1N盐酸终止反应。在旋转蒸发仪中除去有机层，用乙醚萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化得到(Z)-2-苄氧羰基-氨基-3-(三甲基硅烷基)丙烯酸甲酯(5.1g)。
步骤2向(Z)-2-苄氧羰基氨基-3-(三甲基硅烷基)-丙烯酸甲酯(150mg，0.49mmol)在乙酸乙酯(3ml)中的溶液中加入(+)-1，2-二-(2S，5S)-2，5-二乙基phospholano苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(7mg，0.0098mmol)。将反应混合物在氢气氛5psi下搅拌2h。除去乙酸乙酯，将残余物经硅胶色谱法纯化得到(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(三甲基硅烷基)-丙酸甲酯(150mg)。经分析手性柱HPLC(柱OD，溶剂90％己烷，10％异丙醇，1ml/min)测定e.e(＞98％)。
步骤3在室温下，向(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(三甲基硅烷基)丙酸甲酯(4.2g，13.6mmol)在甲醇(30ml)中的搅拌溶液中加入1N NaOH溶液(20ml)。搅拌2h后，用1N盐酸酸化反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(三甲基硅烷基)丙酸(4g)。
步骤4向含有(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(三甲基硅烷基)丙酸(4g，13.5mmol)的搅拌烧瓶中加入在乙酸(10ml)中的33重量％氢溴酸溶液。搅拌2h后，真空除去剩余的氢溴酸和乙酸。向残余物中加入乙醚(40ml)，搅拌30分钟后，滤出固体，用乙醚洗涤，干燥得到(R)-2-氨基-3-(三甲基硅烷基)丙酸氢溴酸盐(3.2g)。H1NMR(DMSO-d6)δ8.11(3H，s)，3.82(1H，t)，1.05(2H，dd)，0.06(9H，s)。LC-MS160.1(M-1)；161.8(M+1)。
参考C(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基丁-1-醇盐酸盐的合成 步骤1在约-4℃下，在约20分钟内向苯并噁唑(28.6g，240mmol)在甲苯(150ml)中的溶液中加入2 M异丙基-氯化镁在THF(120ml，240mmol)中的溶液。将红棕色混合物在-4℃下储存，需要时使用。
步骤2在20℃下向(S)-2-Boc-氨基丁醇(50g；264mmol)在二氯甲烷(500ml)和水(350ml)中的溶液中加入TEMPO(0.01eq)、溴化钠(1eq)和碳酸氢钠(3eq)。将反应混合物在0℃下搅拌，在40分钟内加入稀释的漂白剂(1.3eq，450ml)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用硫代硫酸盐水溶液终止反应。滗出并萃取(二氯甲烷)后，有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩至干，得到(S)-2-(叔丁氧羰基)-氨基丁醛，为低熔点固体(38.1g)。
步骤3在-5℃下，在30分钟内将(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-丁醛(30g，160mmol)在甲苯(150ml)中的溶液加入苯并噁唑格氏试剂溶液(如以上步骤1中所述制备)中。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在室温下搅拌2.5h。用5％乙酸水溶液终止反应，用5％碳酸钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤并浓缩至干得到粗产物(S)-2-(叔丁氧羰基)-氨基-1-苯并噁唑-2-基丁-1-醇。将残余物用甲苯稀释，加入硅胶。过滤浆状物。用甲苯洗脱除去非极性杂质。然后用甲苯和乙酸乙酯的8/2混合物洗脱(S)-2-(叔丁氧羰基)-氨基-1-苯并噁唑-2-基丁-1-醇。
步骤4在20-25℃下，向(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-苯并噁唑-2-基-丙-1-醇(26.3g，86mmol)在异丙醇(118ml)中的溶液中加入三甲基氯硅烷(1.4eq)，在50℃下搅拌溶液5h。将反应混合物浓缩至52ml，然后加入异丙醚(210ml)，过滤并真空干燥得到(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基丁-1-醇盐酸盐，为灰色固体(16.4g非对映体混合物)。
参考D2(S)-(叔丁氧羰基)氨基-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丁-1-醇的合成 步骤1将2-氨基-3-羟基吡啶(11g，100mmol)、原甲酸三乙酯(80ml和对甲苯磺酸(61mg)的混合物在140℃下加热8h。真空除去剩余的原甲酸三乙酯，噁唑并[4，5-b]吡啶从乙酸乙酯中结晶析出(9g)。
步骤2在氮气氛中，在装有搅拌棒的干净圆底烧瓶中加入噁唑并[4，5-b]吡啶(600mg，5mmol)在THF(30ml)中的溶液，将反应混合物冷却至0℃。加入异丙基氯化镁(2M在THF中的溶液，2.5ml，5mmol)。在0℃下搅拌1h后，加入(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基丁醛(573mg，3mmol)在THF(20ml)中的溶液。移去冰浴，将反应混合物暖至室温。2h后，用饱和氯化铵溶液终止反应，浓缩至干。残余物用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(383mg)。
H1NMR(DMSO-d6)δ8.42(m，1H)，8.18(m，1H)，7.3(m，1H)，6.8-6.6(dd，d，1H，OH，非对映体)，6.3-6.02(d，d，1H，NH，非对映体)，4.82-4.5(m，m，1H，非对映体)，1.8-1.3(m，2H)，1.2-1.05(s，s，9H，非对映体)，0.89(m，3H)。MS306.2(M-1)，308.6(M+1)。
参考E(S)-2-氨基-1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)丁-1-醇的合成 将3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基戊酸(500mg，2.14mmol)与EDC(600mg，3.14mmol)、HOBt(600mg，3.92mmol)和N-羟基-苄脒(292mg，2.14mmol)混合。加入二氯甲烷(10ml)，然后加入4-甲基吗啉(1ml)，将反应混合物在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(200ml)稀释后，用水(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。将粗产物溶于吡啶(10ml)中，在80℃下加热15h。真空蒸发吡啶，残余物经闪蒸硅胶色谱法(洗脱剂乙酸乙酯)纯化得到(S)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁-1-醇(290mg，0.83mmol)。将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁-1-醇(145mg，0.41mmol)溶于CH2Cl2(4ml)中，加入TFA(4ml)。搅拌1h后，将反应混合物蒸发至干，得到(S)-2-氨基-1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁-1-醇。
根据上述方法但是用N-羟基普罗帕脒代替N-羟基-苄脒得到(S)-2-氨基-1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)丁-1-醇。
参考F(S)-2-氨基-1-(2-甲氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)丁-1-醇的合成 步骤1将在水和二噁烷(200ml水和200ml二噁烷)混合物中的(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(50g，561mmol)冷却至0℃，与氢氧化钠(26.9g，673mmol)和二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl-dicarbonate)(146.96g，673mmol)混合。加完后，将反应物暖至室温，搅拌2h。除去二噁烷后，残余物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。未经进一步纯化，粗产物(S)-2-Boc-氨基-1-丁醇(120g)即用于下步反应中。
步骤2搅拌草酰氯(40.39g，265mmol)在二氯甲烷(700ml)中的溶液，并冷却至-60℃。逐滴加入在二氯甲烷(100ml)中的二甲亚砜(51.7g，663mmol)。10分钟后，在-70℃下逐滴加入在二氯甲烷(100ml)中的(S)-2-Boc-氨基-1-丁醇(50g，265mmol)。将反应混合物暖至-40℃，保持10分钟，然后再冷却至-70℃。加入三乙胺(74.9g，742mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，在2h内将反应混合物暖至室温。加入饱和磷酸二氢钠(100ml)，然后有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂得到(S)-2-Boc-氨基-丁醛(1-甲酰基丙基)氨基甲酸叔丁酯(45g)。
步骤3将甲氧基乙酸甲酯(52g，500mmol)、水合肼(30ml)的混合物加热回流8h。真空除去剩余的肼和水。残余物用正丁醇萃取，用硫酸钠干燥。除去剩余的正丁醇得到酰肼(45g)。
步骤4
将上述酰肼(45g)、原甲酸三乙酯(146ml)和对甲苯磺酸(61mg)的混合物在140℃下加热8h。真空除去原甲酸三乙酯。产物经硅胶色谱法纯化得到2-甲氧基甲基-[1，3，4]-噁二唑(4.6g)。
步骤5在-78℃和氮气氛中，向2-甲氧基甲基-[1，3，4]-噁二唑(4.6g，40mmol)在THF(100ml)中的搅拌溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M在25.2ml己烷中的溶液)。1h后，加入MgBr.Et2O(10.4g，40.3mmol)，将反应混合物升温至-45℃，保持1h，然后用在THF(20ml)中的(S)-2-Boc-氨基丁醛(5.28g，28.25mmol)处理。将反应混合物搅拌1h，用饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化得到(S)-2-Boc-氨基-1-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-1-丁醇(500mg)。
步骤6将2-Boc-氨基-1-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-1-丁醇(500mg，1.66mmol)和二氯甲烷(5ml)混合，在室温下加入TFA(0.5ml)。搅拌1h后，真空除去溶剂和剩余的TFA得到(S)-2-氨基-1-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丁-1-醇TFA盐(340mg)。
参考G(S)-2-氨基-1-(2-苯基-[1，3，4]噁二唑-5-基)丁-1-醇的合成 步骤1将苯甲酰肼(22.5g，165mmol)、原甲酸三乙酯(150ml)和对甲苯磺酸(300mg)的混合物在120℃下加热。真空除去剩余的原甲酸三乙酯，残余物经硅胶色谱法纯化得到2-苯基-[1，3，4]-噁二唑(14.5g)。
步骤2
在-78℃和氮气下，向2-苯基-[1，3，4]噁二唑(10g，68.5mmol)在THF(100ml)中的搅拌溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M在42.8ml己烷中的溶液)。1h后，加入MgBr.Et2O(17.69g，68.5mmol)，将反应混合物升温至-45℃，保持1h，然后用在THF(20ml)中的(S)-2-Boc-氨基丁醛(7.8g，41mmol)处理。将反应混合物搅拌1h，用饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化得到2-((S)-2-Boc-氨基-1-羟基丁基)-5-苯基-[1，3，4]-噁二唑(9.7g)。
步骤3将2-((S)-2-Boc-氨基-1-羟基丁基)-5-苯基-[1，3，4]-噁二唑(505mg，1.5mmol)和二氯甲烷(5ml)混合，在室温下加入TFA(1ml)。搅拌1h后，真空除去溶剂和剩余的TFA得到(S)-2-氨基-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-丁醇TFA盐(530mg)。
参考H(S)-2-氨基-1-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基丁-1-醇的合成 步骤1将2-氨基-3-羟基吡啶(25g，227mmol)、原甲酸三乙酯(75ml)和对甲苯磺酸(61mg)的混合物在140℃下加热8小时。真空除去剩余的原甲酸三乙酯。产物从乙酸乙酯中结晶得到噁唑并[4，5-b]吡啶(22.5g)。
步骤2在-78℃和氮气下，向噁唑并[4，5-b]吡啶(12g，100mmol)在THF(300ml)中的搅拌溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M在62.5ml己烷中的溶液)。1h后，加入MgBr.Et2O(25.8g，100mmol)，将反应混合物升温至-45℃，保持1h，然后用在THF(50ml)中的(S)-2-Boc-氨基丁醛(11.46g，60mmol)处理。将反应混合物搅拌1h，用饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化得到(S)-2-Boc-氨基-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1-丁醇(14.1g)。
步骤3将(S)-2-Boc-氨基-1-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1-丁醇(311mg，1mmol)和二氯甲烷(5mL)混合，在室温下加入TFA(1mL)。搅拌1h后，真空除去溶剂和剩余的TFA得到(S)-2-氨基-1-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-丁-1-醇TFA盐(355mg)。
参考I(S)-2-Boc-氨基-1-(2-乙基-[1，3，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇的合成 步骤1将甲酰肼(60g，1mol)、原丙酸三乙酯(176.26g，1mol)和对甲苯磺酸(250mg)的混合物在120℃加热12小时。真空除去乙醇，残余物真空蒸馏得到乙基-[1，3，4]-噁二唑(24g)。
步骤2在-78℃和氮气下，向乙基-[1，3，4]-噁二唑(4.66g，48mmol)在THF(50ml)中的搅拌溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M在30ml己烷中的溶液)。1h后，加入MgBr.Et2O(12.38g，48mmol)，将反应混合物升温至-45℃，保持1h，然后用在THF(20ml)中的(S)-2-Boc-氨基丁醛(3.2g，24mmol)处理。将反应混合物搅拌1h，用饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(2.13g)。1NMR(DMSO-δ)6.65-6.52(1H，d，d，J＝9.2Hz，J＝9.2Hz，NH，非对映体)，6.14，5.95(1H，d，d，J＝5.6Hz，J＝5.6Hz，OH，非对映体)，4.758-4.467(1H，m，非对映体)，3.7-3.55(1H，m)，2.8(2H，q)，1.33(12H，t)，1.25-1.21(2H，m)，0.82(3H，m)。MS284.1(M-1)，286(M+1)，308(M+Na)。
参考J4-氨基-4-氰基-1-乙基哌啶的合成 将1-乙基-4-哌啶酮(13.2ml，100mmol)、氯化铵(21.4g，400mmol)、氰化钠(19.6g，400(mmol)和水(550ml)的混合物在室温搅拌48h。将反应混合物的pH调至10.1，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。旋转蒸发溶剂得到4-氨基-4-氰基-1-乙基哌嗪和4-羟基-4-氰基-1-乙基哌嗪的混合物(7.67g)。用7M在甲醇(20ml)中的氨处理产物的混合物，在室温下放置24h。真空除去甲醇和剩余的氨，残余物冷却后得到4-氨基-4-氰基-1-乙基哌啶，为固体结晶(7.762g)。
参考K2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)三氟甲磺酸乙酯的合成 步骤1在0℃下向2，2，2，4′-四氟苯乙酮(10g，52.1mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中加入NaBH4(0.98g，26.5mmol)。在25℃下搅拌2h后，加入1N HCl(100mL)终止反应，用乙醚萃取。乙醚萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇(11.32g)，不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2将NaH(640mg，16mmol，60％，在矿物油中)用己烷(20mL)洗涤两次，然后悬浮于无水乙醚(20mL)中。在0℃下，加入在乙醚(10mL)中的2，2，2-三氟-1-(4-氟-苯基)乙醇(1.94g，10mmol)。在室温下搅拌2h后，加入三氟甲烷磺酰氯(1.68g，10mmol)在乙醚(10mL)中的溶液。2h后，加入碳酸氢钠溶液终止反应，产物用乙醚萃取。用盐水洗涤萃取液，干燥并除去溶剂得到2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)三氟甲磺酸乙酯(3.3g)。
根据以上实施例K中所述的方法制备2，2，2-三氟-1-苯基三氟甲磺酸乙酯参考L2，2，2-三氟-1(R)-(4-氟苯基)乙醇的制备 向-78℃的2，2，2，4′-四氟苯乙酮(2.5g，13.01mmol)和1MS-CBS催化剂(1.3mL，1.3mmol)的甲苯(25mL)/二氯甲烷(25mL)溶液中加入新蒸馏的邻苯二氧硼烷(1.66mL，15.62mmol)。将反应混合物在-78℃下保持16h，此时加入4N HCl(5mL，在二噁烷中)，并将反应混合物暖至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到固体。将该固体悬浮于己烷中，过滤。将含有期望化合物的己烷滤液浓缩，残余物经闪蒸色谱法(10己烷∶1乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(2.2g，收率87％)。经手性HPLC(Chiralcel OD柱，95己烷∶5异丙醇流动相)确定对映体的比例为95∶5。主要产物的保留时间为6.757min，次要异构体的保留时间为8.274min。
参考M1-氨基环丙烷腈盐酸盐的合成 步骤1在室温和氮气下，将在二氯甲烷(1000mL)中的二苯甲酮亚胺(25g，0.138mol，Aldrich)与氨基乙腈盐酸盐(25g，0.270mol，Lancaster)混合物在2L锥形瓶中搅拌5天。将反应混合物过滤以除去沉淀出的氯化铵，将滤液真空蒸干。所得的残余物溶于醚(400mL)中，用水(200mL)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后将溶液蒸发得到(二苯亚甲基(benzhydrylidene)氨基)乙腈(47.89g)。
步骤2将2L烧瓶中的于水(91mL)中的氢氧化钠(91g，2.275mol)在氮气下在冰上冷却，然后用在甲苯(100mL)中的苄基三乙基氯化铵(2.0g，0.0088mol，Aldrich)和(二苯亚甲基氨基)乙腈(47.89g)处理。然后在机械搅拌以及冷却使内部温度保持在+10℃左右下在25分钟内向反应混合物中逐滴加入1，2-二溴乙烷(23mL，122.4mmol，Aldrich)。然后将反应混合物在室温下剧烈搅拌24小时，然后倾入冰水中，用甲苯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁和Norite处理。过滤后，旋转蒸发除去甲苯得到油状物(67g)。将残余物溶于沸腾的己烷(400mL)中，用Norite处理，热过滤并冷却。分离出深色油状物，用移液管移出(～2mL)。将剩余的溶液在冰上冷却2h，经刮擦诱导结晶。过滤收集淡黄色晶体，用己烷洗涤得到1-(二苯亚甲基氨基)环丙烷腈(30.56g)。
步骤3将1-(二苯亚甲基氨基)环丙烷腈(30.56g，0.124mol)在浓盐酸(12mL)、水(100mL)和醚(100mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。弃去醚层，用醚洗涤水层。然后将水层冻干，得到标题化合物，为黄棕色粉末(13.51g)。
实施例11-(R)-吗啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-乙基哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺的合成 步骤1将(R)-2-氨基-3-三甲基硅烷基丙酸(0.320g，2mmol)和N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(MSTFA)(1.85g，13mmol)的混合物在70℃下加热1h。将反应混合物冷却，真空除去剩余的MSTFA。将吗啉代碳酰氯(0.70ml，6mmol)加入反应混合物中，在70℃下加热45分钟，然后冷却。将水和冰(25ml)加入反应混合物中，搅拌至二氧化碳停止放出。用乙酸乙酯萃取该溶液得到2-(R)-[(吗啉-4-羰基)氨基]-3-(三甲基硅烷基)丙酸(0.529g)，未经进一步纯化即用于下步。
步骤2在室温下，向2-(R)-[(吗啉-4-羰基)氨基]-3-(三甲基硅烷基)丙酸(140mg，0.51mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入4-氨基-4-氰基-1-乙基哌啶盐酸盐(99mg，0.52mmol)、HATU(296mg，0.78mmol)和二异丙基乙胺(198mg，1.53mmol)。2h后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，用盐水洗涤并干燥。除去溶剂后，残余物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(87mg)。H1NMR(DMSO-d6)δ8.24(1H，s)，6.5(1H，d，J＝8.8Hz)，4.18(1H，m)，3.6-3.48(4H，m)，3.35-3.2(4H，m)，2.75-2.55(2H，m)，2.32(2H，q，J＝7.2Hz)，2.3-2.1(4H，m)，1.9-1.7(2H，m)，0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.1-0.8(2H，m)，0.009(9H，s。MS408.4(M-1)，410.3(M+1)，432.1(M+Na)。
根据以上实施例1中所述进行但是用1-氨基环丙烷腈代替4-氨基-4-氰基-1-乙基哌啶盐酸盐得到1-(R)-吗啉-4-羧酸[1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)-乙基]酰胺。
H1NMR(DMSO-d6)δ8.32(1H，s)，8.04(1H，s)，4.2(1H，dd，J＝7.2Hz，J＝14.4Hz)，3.64(4H，t，J＝4.8Hz)，3.31(4H，m)，1.65-1.45(2H，m)，1.25-1.15(3H，m)，0.95-0.85(1H，m)，0.008(9H，s)。MS337.3(M-1)，339(M+1)，361.1(M+Na)。
根据以上实施例1中所述进行但是用1-氨基四氢噻喃-4-基腈代替4-氨基-4-氰基-1-乙基-哌啶盐酸盐得到1-(R)-吗啉-4-羧酸[1-(4-氰基四氢噻喃-4-基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺。LC-MS397.1(M-1)；399.1(M+1)；421.3(M+Na)。
根据以上实施例1步骤2中所述进行但是用2-氨基乙腈代替4-氨基-4-氰基-1-乙基哌啶盐酸盐并用(R)-2-苄氧羰基氨基-3-苄基二甲基硅烷基丙酸(从二甲基苄基甲硅烷基甲醇根据参考B所述制备，二甲基苄基甲硅烷基甲醇从可商购获得的二甲基苄基甲硅烷基一氯甲烷根据参考文献(J.Org.Chem.，1997，62，8962-8963)制备)代替(R)-2-氨基-3-三甲基硅烷基丙酸得到[2(R)-(苄基二甲基硅烷基)-1-(氰基甲基氨甲酰基)乙基]-氨基甲酸苄酯。H1-NMR(CDCl3)7.4-6.9(11H，m)，6.62(1H，NH)，5.1-5(2H，m)，4.14-4(3H，m)，2.1(2H，s)，1.63(1H，s)，1.14(1H，dd)，0.91(1H，dd)，0.01(6H，d)。LC-MS408.3(M-1)，410.1(M+1)，432.2(M+Na)。
根据以上实施例1中所述进行但是用1-氨基环丙烷腈代替4-氨基-4-氰基-1-乙基-哌啶盐酸盐并用4-乙基哌嗪-1-基碳酰氯代替吗啉代碳酰氯得到1-(R)-4-乙基哌嗪-1-羧酸[1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺。LC-MS364.2(M-1)，66.1(M+1)，388.2(M+Na)。
根据以上实施例1步骤2中所述进行但是用2-氨基乙腈代替4-氨基4-氰基-1-乙基哌啶盐酸盐并用(R)-2-苄氧羰基氨基-3-苄基二甲基硅烷基丙酸代替2-(R)-[(吗啉-4-羰基)氨基]-3-(三甲基硅烷基)丙酸得到[2(R)-(三甲基硅烷基)-1-(氰基甲基-氨甲酰基)乙基]氨基甲酸苄基酯。LC-MS332.2(M-1)，333.9(M+1)，356.0(M+Na)。
实施例21-(R)-吗啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺的合成 在室温下，向粗产物1-(R)-吗啉-4-羧酸[1-(4-氰基四氢噻喃-4-基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺(260mg，0.51mmol)在MeOH(15ml)中的溶液中加入在水(15ml)中的过硫酸氢钾制剂(469mg，0.76mmol)。2h后，真空除去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(47mg)。H1NMR(DMSO-d6)δ8.39(1H，s)，6.5(1H，d，J＝7.6Hz)，4.1(1H，m)，3.49(4H，t，J＝4.4Hz)，3.4-3.1(6H，m)，2.7-2.55(2H，m)，2.5-2.4(4H，m)，1.05-0.85(2H，m)，0.008(9H，s)。MS429.2(M-1)，43 1.1(M+1)，453.2(M+Na)。
实施例3吗啉-4-羧酸{1(R)-[1-(S)-(苯并噁唑-2-基羟基甲基)-丁基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺的合成
在室温下，向2-(R)-2-[(吗啉-4-羰基)氨基]-3-(三甲基硅烷基)-丙酸(140mg，0.51mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入2-(S)-氨基-1-苯并噁唑-2-基戊-1-醇(121mg，0.55mmol，如参考C中所述方法制备)、HOBt(95mg，0.62mmol)、EDC(148mg，0.77mmol)和NMM(154mg，1.53mmol)。2h后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(300mg)。LC-MS475.4(M-1)；477.5(M+1)；499.5(M+Na)。
实施例4吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丁基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺的合成 在室温下，向来自以上实施例3的粗产物吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羟基甲基)-丁基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺(300mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入Dess-MartinPeriodinane(324mg，0.76mmol)。搅拌1h后，加入饱和亚硫酸钠-碳酸氢钠(5ml)。另外0.5h后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(130mg)。H1NMR(DMSO-d6)δ8.37(1H，d，J＝6Hz)，8.0(1H，d，J＝7.6Hz)，7.9(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，d，t，J＝1.6Hz，J＝7.2H2)，7.55(1H，d，t，J＝1.2Hz，J＝7.6Hz)，6.42(1H，d，J＝8.8Hz)，6.21(1H，m)，4.26(1H，m)，3.51(4H，m)，3.35-3.2(4H，m)，2.0-1.85(1H，m)，1.8-1.65(1H，m)，1.55-1.35(2H，m)，1-0.85(5H，m)，0.008(9H，s)。MS473.3(M-1)；475.2(M+1)；497.3(M+Na)。
实施例5吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丙基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺的合成 步骤1在氮气氛下，向如以上参考B步骤1中所述的方法制备的(Z/E)-2-苄氧羰基氨基-3-(三甲基硅烷基)丙烯酸甲酯(Z/E＝3∶1，43g，140.1mmol)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液中加入(+)-1，2-二-(2S，5S)-2，5-二乙基phospholano苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(500mg，0.692mmol)。引入20psi的氢气。2h后，旋转蒸发除去乙酸乙酯得到粗产物(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(三甲基硅烷基)丙酸甲酯(43.8g)。手性HPLC分析表明e.e＞98％(柱OD，溶剂90％己烷，10％异丙醇，流速为1ml/min20psi)。
步骤2在0℃下向(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(三甲基硅烷基)丙酸甲酯(43.8g，140mmol)在甲醇(300ml)中的搅拌溶液中加入1N NaOH溶液(170ml，170mmol)。加完后，将反应物暖至室温。在室温下搅拌2h后，HPLC显示反应完全。旋转蒸发除去甲醇，残余物用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(三甲基硅烷基)-丙酸(42.7g)。
步骤3向含有(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(三甲基硅烷基)丙酸(42.7g，145.2mmol)的搅拌烧瓶中加入氢溴酸在乙酸(33重量％，90ml)的溶液。搅拌2h后，HPLC显示原料消耗完。加入乙醚(200ml)，将反应混合物搅拌30分钟。滤出沉淀的产物，用乙醚洗涤并干燥，获得(R)-2-氨基-3-(三甲基硅烷基)丙酸氢溴酸盐(22.5g)。收集母液，旋转蒸发溶剂。残余物与1∶1的乙醚和己烷的混合物(40ml)一起搅拌，得到另外6g产物。
步骤4将(R)-2-氨基-3-(三甲基甲硅烷基)丙酸氢溴酸盐(1.439g，5.95mmol)和N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(MSTFA)(5.5ml，29.6mmol)的混合物在69℃下加热55分钟。旋转蒸发除去N-甲基三氟乙酰胺和剩余的MSTFA，用吗啉代碳酰氯(3.0ml，25mmol)处理所得的残余物，在70℃下再加热40分钟。冷却后，向反应混合物中加入水(30ml)和少量冰，在室温下搅拌至停止放出二氧化碳(约30分钟)。用乙酸乙酯萃取反应混合物，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到吗啉-4-羧酸(R)-2-(吗啉-4-基羰基)氨基-3-(三甲基硅烷基)丙酸(1.76g)，未经进一步纯化即用于下步。
步骤5将吗啉-4-羧酸(R)-2-(吗啉-4-基羰基)氨基-3-(三甲基硅烷基)丙酸(1.76g)、N-羟基苯并三唑(HOBt)(0.910g，5.95mmol)、(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(EDCI)(1.370g，7.14mmol)和(R)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-丙-1-醇(1.472g，7.14mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物在冰上冷却，并用N-甲基吗啉(0.910ml，8.9mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后倾入水(50ml)、1N HCl(15ml)、盐水(50ml)和冰溶液中。用乙酸乙酯萃取产物，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。萃取液用硫酸镁干燥并蒸发，得到吗啉-4-羧酸{1(R)-[1-(S)-(苯并噁唑-2-基羟基甲基)丙基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺(2.476g，5.36mmol)，为非对映体的半固体混合物。
步骤6将吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羟基-甲基)丙基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺(2.476g)在二氯甲烷(33ml)中的溶液在冰/盐浴中冷却至-2℃，并用溴化钠(0.612g，6mmol)、碳酸氢钠(0.504g，6mmol)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)(0.06mmol)处理。在45分钟内，在快速搅拌下，并同时使内部反应温度保持在0℃左右下将次氯酸钠(11ml，6％，9mmol)(可商购获得的洗衣漂白剂作为氧化剂，假设次氯酸钠的重量为6.5％计算其量)在水(23ml)中的溶液逐滴加入反应混合物中。反应结束(HPLC)后，加入10％硫代硫酸钠(10ml)水溶液终止反应。分离二氯甲烷层，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到棕色泡沫状物(1.879g)，将其溶于乙酸异丙酯(3ml)中，用叔丁基甲醚(8ml)稀释，在冷冻室中冷却过夜。滤出固体得到标题化合物(1.396g)。
根据以上实施例5中所述进行但是用(RS)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-丙-1-醇代替(R)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-丙-1-醇，然后分离非对映异构体，得到吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(R)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丙基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺。H1-NMR(DMSO-d6)7.825(1H，d)，7.57(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.39(1H，dd)，7.17(1H，d)，5.6-5.4(1H，m)，4.77(1H，d)，4.5-4.4(1H，m)，3.65-3.55(4H，m)，3.35-3.25(4H，m)，2.15-2(1H，m)，1.9-1.8(1H，m)，1.2-1.1(2H，m)，0.94(3H，t)，0.01-0(11H，m)。LC-MS459.3(M-1)，461.3(M+1)，483.2(M+Na)。
实施例63′-氰基联苯-3-羧酸[1-RS-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺的合成
步骤1将3-碘苯甲酸(21.73g，0.0876mol)、苯(75ml)、2滴二甲基甲酰胺和亚硫酰氯(10ml，0.137mol)的混合物在82℃下加热2h，此时水浴瓶中显示不再有二氧化硫产生。减压除去溶剂得到3-碘苯甲酰氯。在分开的烧瓶中，制备二乙氨基丙二酸盐酸盐(18.3g，0.086mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，冷却至-18℃。加入N-甲基吗啉(22ml，0.20mol)，然后以使反应温度保持低于-7℃的速度加入以上制备的3-碘苯甲酰氯。将反应混合物暖至室温，然后搅拌3h。将反应混合物倾入冰水中，用二氯甲烷萃取。有机层用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后除去溶剂，从叔丁基甲醚中结晶得到2-(3-碘苯甲酰基-氨基)丙二酸二乙酯(23.87g)。
步骤2将2-(3-碘苯甲酰基氨基)丙二酸二乙酯(16.08g，0.0397mol)、碳酸铯(23.2g，1.8当量)、碘甲基三甲基硅烷(10.6ml，1.8当量)和N-甲基吡咯烷酮(50ml)的混合物在71℃下加热6h。将冷却的反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发。经闪蒸硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，然后结晶，得到2-(3-碘苯甲酰基氨基)-2-三甲基硅烷基甲基丙二酸二乙酯(8.82g)。
步骤3将2-(3-碘苯甲酰基氨基)-2-三甲基硅烷基甲基丙二酸二乙酯(8.419g，0.0171mol)、溴化锂(2.19g，0.025mol)、二甲基甲酰胺(25ml)和水(0.75ml)的溶液在装有水浴瓶的烧瓶中在150℃下加热4h。冷却至室温后，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥并蒸发，得到2-(RS)-(3-碘苯甲酰基-氨基)-3-(三甲基硅烷基)丙酸乙酯(6.73g)。
步骤4将2-(RS)-(3-碘苯甲酰基氨基)-3-(三甲基硅烷基)丙酸乙酯(6.73g，0.016mol)、甲醇(100ml)和1N氢氧化钠(40ml)的混合物在室温下搅拌1.5h。减压蒸发除去甲醇，剩余的水溶液用乙醚洗涤，在冰上冷却，酸化至pH2。产物从水层沉淀出来并过滤收集，得到2-(RS)-(3-碘苯甲酰基氨基)-3-(三甲基硅烷基)丙酸(6.25g)。
步骤5在室温下，将2-(RS)-(3-碘苯甲酰基氨基)-3-(三甲基硅烷基)丙酸(4.88g，0.0125mol)、二甲基甲酰胺(25ml)、1-氨基-1-氰基环丙烷盐酸盐(1.95g，0.016mol)、N-[(二甲氨基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基)-N-甲基-甲烷铵(methaneaminium)六氟磷酸-N-氧化物](HATU)(5.70g，1.2当量)和N-甲基吗啉(4.13ml)的混合物搅拌4h。将反应混合物用水洗涤，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥并蒸发溶剂得到残余物，其从叔丁基甲醚中结晶得到N-[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]-3-碘苯甲酰胺(4.079g)。
步骤6将N-[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]-3-碘-苯甲酰胺(0.091g，0.0002mol)、甲苯(2.5ml)、2 N碳酸钠(0.20ml)、乙醇(0.1ml)、3-氰基苯基硼酸(0.030g，0.0002mol)和四(三苯基膦)-钯(0)(0.015g)的混合物在105℃下加热14h。将反应混合物冷却至室温，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发得到粗产物，其经硅胶色谱法纯化得到3′-氰基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺(0.047g)。
根据以上所述方法进行，但是用合适的硼酸代替3-氰基-苯基硼酸制备以下类似物3′-三氟甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；2′，6′-二甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；4′-甲基磺酰基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；2′-氯联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；2′-三氟甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；N-[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-3-吡啶-3-基苯甲酰胺；3′-甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；3′-羟基甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；4′-羟基甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；3′-甲氧羰基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；和4′-乙酰基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺。
实施例7
3′-甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(4-氰基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺 步骤1根据以上实施例6步骤5中所述方法进行，但是用4-氨基-四氢-噻喃-4-腈代替1-氨基-1-氰基环丙烷盐酸盐得到N-[1-(RS)-(4-氰基四氢噻喃-4-基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]-3-碘苯甲酰胺。
步骤2将N-[1-(RS)-4-氰基四氢噻喃-4-基氨甲酰基]-2-(三甲基硅烷基)乙基]-3-碘苯甲酰胺(0.90g，0.177mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.031g，0.20mmol)、甲苯(2.5ml)、乙醇(0.10ml)、碳酸钠水溶液(2N，0.20ml)和四三苯基膦钯(0)(0.010g)的混合物在90℃下加热16小时，然后冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到粗产物，其经硅胶色谱并结晶得到3′-甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(4-氰基四氢噻喃-4-基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)-乙基]酰胺(0.040g)。不纯部分再次进行色谱纯化，得到另外的0.009g产物。
步骤3将3′-甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(4-氰基四氢噻喃-4-基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺(0.047g，0.095mmol)在甲醇(4ml)中的混合物在冰上冷却，用过硫酸氢钾制剂(0.087g，1.5当量)在水(1.0ml)中的溶液处理。在室温下搅拌1h后，再加入在水(0.5mL)中的过硫酸氢钾制剂(0.070g)。将反应混合物在室温下搅拌6h，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取产物并纯化得到标题化合物(0.006g)。
实施例83′-甲氧基联苯-3-羧酸[1-(R)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺的合成 步骤1将在水(5ml)和二噁烷(10ml)中的2-(R)-氨基-3-(三甲基硅烷基)丙酸(0.424g，0.0020mol)在冰浴中冷却，用2N氢氧化钾(3ml)处理。然后逐份加入二叔丁基二碳酸酯(0.545g，0.0025mol)在二噁烷(2ml)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物在冰上冷却，然后用1N HCl酸化至pH2.8，并用乙酸乙酯萃取，得到2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(三甲基硅烷基)-丙酸(0.588g)。
步骤2将2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(三甲基硅烷基)丙酸(0.497g，0.0188mol)、二甲基甲酰胺(4ml)、HATU(0.80g，0.0021mol)、1-氨基-1-氰基环丙烷盐酸盐(0.300g，0.0025mol)和N-甲基吗啉(0.44ml)的混合物在室温下搅拌16h。用0.5N HCl稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。经闪蒸色谱法纯化得到[1-(R)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.323g)。
步骤3将[1-(R)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.160g，0.49mmol)在甲磺酸(0.20ml)和四氢呋喃(3ml)中的溶液在室温下搅拌48h。用碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，产物用乙酸乙酯萃取。干燥并蒸发得到[1-(R)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)-乙基]氨基甲酸(0.090g)。
步骤4将[1-(R)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]-氨基甲酸(0.076g，0.337mmol)、二氯甲烷(3.5ml)、3-羧基苯基硼酸(0.067g，0.405mmol)、HATU(0.282g，2.2当量)和N-甲基吗啉(0.081ml)的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物倾入稀盐酸中，产物用乙酸乙酯萃取，萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥后，除去溶剂得到N-[1-(R)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]-3-硼酸苯甲酰胺，为白色粉末(0.202g)。
步骤5将N-[1-(R)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]-3-硼酸苯甲酰胺(0.184g，0.493mmol)、3-溴茴香醚(0.075ml，0.596mmol)、三乙胺(0.034ml，2.46mmol)、Pd(dPPf)(0.041g，0.1当量)在乙腈(2ml)中的混合物在微波装置中在130℃下加热10分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥并除去溶剂后，残余物经闪蒸色谱法纯化得到3′-甲氧基联苯-3-羧酸[1-(R)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺(0.023g)。
实施例93-(苄基二甲基硅烷基)-N-(1-氰基环丙基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基氨基)丙酰胺的合成 步骤1
在室温下，向3-(苄基二甲基硅烷基)-2-(R)-苄氧羰基氨基丙酸甲酯(1.93g，5mmol)中加入30％HBr在AcOH中的溶液(5ml)。搅拌30分钟后，用甲苯(50ml)稀释反应，然后旋转蒸发除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩后得到2-(R)-氨基-3-(苄基二甲基硅烷基)丙酸甲酯(1.96g)。
步骤2在室温下，向2-(R)-氨基-3-(苄基二甲基硅烷基)丙酸甲酯(1.96g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟苯乙酮(0.87g，5mmol)、DIPEA(2.59g，20mmol)和在二氯甲烷中的1M TiCl4溶液(5ml，5mmol)。搅拌4h后，再加入1M TiCl4在二氯甲烷(3ml)中的溶液。12h后，加入在MeOH(20ml)中的NaBH3CN(1.28g，20mmol)。2h后，用二氯甲烷(150ml)萃取反应物，并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。经柱色谱法纯化得到3-(苄基二甲基硅烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基氨基)丙酸甲酯(0.4g)。
步骤3在室温下，向3-(苄基二甲基硅烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基氨基)-丙酸甲酯(0.4g，0.98mmol)在THF/MeOH混合物(10ml/5ml)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(3ml)。搅拌2h后，旋转蒸发除去溶剂，残余物用pH4的缓冲液稀释，用乙酸乙酯萃取(150ml)。用盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去溶剂得到3-(苄基二甲基硅烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基氨基)丙酸(395mg)。
步骤4在室温下，向3-(苄基二甲基硅烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基氨基)-丙酸(395mg，1mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入HATU(380mg，1mmol)、DIPEA(258mg，2mmol)和环丙基氨基腈盐酸盐(119mg，1mmol)。搅拌2h后，用乙酸乙酯(150ml)萃取反应混合物，用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，粗产物经柱色谱法纯化得到标题化合物(229mg)。
HNMR(DMSO-d6)8.92，8.86(1H，s，非对映体)，7.6-7(10H，m)，4.4-4.2(1H，m)，3.8(1H，s)，3.5-3.4，3.1-2.9(1H，m，非对映体)，2.65-2.5(2H，m)，2.35-2.1(2H，m)，1.5-1.4(2H，m)，1.1-0.85(2H，m)，0.126，0.093，0.039，-0.001(6H，d，非对映体)。LC-MS458.1(M-1)，460.2(M+1)，482.3(M+Na)。
实施例10吗啉-4-羧酸[1-(RS)-(1-苄氧基甲基-1-氰基丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺的合成 步骤1在氮气氛下，向可商购获得的苄氧基乙醛(1g，6.66mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入在THF中的1M EtMgBr溶液(6.66ml，6.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用5ml水终止反应，滤过硅藻土。用乙酸乙酯洗涤硅藻土，滤液用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将有机层过滤并蒸发至干，得到1-苄氧基丁-2-醇(1g)，为黄色油状物。
步骤2在-78℃下向草酰氯(2.9ml，33.3mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中逐滴加入无水二甲亚砜(4.7ml，66.6mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。加入1-苄氧基丁-2-醇(4g，22.2mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液。1h后加入三乙胺(14ml，99.9mmol)，1h后将反应物暖至室温。反应混合物用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到1-苄氧基丁-2-酮(3.9g)，为黄色油状物。
步骤3将1-苄氧基丙-2-酮(4g，22.4mmol，可商购获得)、NaCN(1.21g，25mmol)和NH4Cl(1.34g，25mmol)在于甲醇中的7N NH3溶液(13ml，0.12mmol)中混合，将反应混合物回流2h。再加入在甲醇中的7NNH3溶液(13ml)，并继续回流。2h后，将反应混合物冷却至室温，用100ml二氯甲烷稀释。将所得的混合物过滤，再用另外的100ml二氯甲烷稀释，浓缩得到2-氨基-2-苄氧基甲基丁腈(4g)，为黄色油状物。
步骤4将2-氨基-2-苄氧基甲基丁腈(54.6mg，267mmol)加入2-(RS)-(吗啉-4-羰基氨基)-3-三甲基硅烷基丙酸(100mg，0.267mmol)和HATU(122mg，0.320mmol)在DMF(1ml)中的溶液中，然后加入DIPEA(186μl，1.068mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用10ml乙酸乙酯稀释，用5ml水和5ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，粗混合物经HPLC纯化得到标题化合物。LCMS461.3(M+1)+，483.2(M+Na)+，459.1(M-1)-1。
实施例11吗啉-4-羧酸{1-(RS)-[(苄氧基甲基氰基甲基甲基)-氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺的合成 步骤1将1-苄氧基丙-2-酮(5g，30mmol，可商购获得)、NaCN(1.64g，33.5mmol)和NH4Cl(1.79g，33.5mmol)在于甲醇中的2M NH3溶液(60ml，120mmol)中混合，将反应混合物回流2h。再另外加入60ml在甲醇中的2M NH3溶液，继续回流2h。将反应混合物冷却至室温，用100ml二氯甲烷稀释。将所得的混合物过滤，再用另外的100ml二氯甲烷稀释，并浓缩得到2-氨基-3-苄氧基-2-甲基丙腈(5g)，为黄色油状物，根据以上实施例10中的方法将其转化为标题化合物。LCMS447.6(M+1)+1，469.4(M+Na)+，445.4(M-1)-1实施例生物学实施例实施例1组织蛋白酶B测定法在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度的测试化合物溶液，然后稀释为测定缓冲液(40μL，含有N，N-二(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、50mM(pH6)；聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯，0.05％；和二硫苏糖醇(DTT)，2.5mM)。将人组织蛋白酶B(0.025皮摩尔，在25μl测定缓冲液中)加入稀释液中。在振荡板中将测定溶液混合5-10秒，盖好，在室温下温育30分钟。将Z-FR-AMC(20纳摩尔，在25μL测定缓冲液中)加入测定溶液中，然后用分光光度法测量水解5分钟(λ460nm)。使用标准数学模型从酶促曲线中计算表观抑制常数(Ki)。
经上述测定法测定本发明的化合物，并观察到具有组织蛋白酶B抑制活性。
实施例2组织蛋白酶K测定法在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度的测试化合物溶液，然后稀释为测定缓冲液(40μL，含有MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)。将人组织蛋白酶K(0.0906皮摩尔，在25μL测定缓冲液中)加入稀释液中。在振荡板中将测定溶液混合5-10秒，盖好，在室温下温育30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(4纳摩尔，在25μL测定缓冲液中)加入测定溶液中，然后用分光光度法测量水解5分钟(λ460nm)。使用标准数学模型从酶促曲线中计算表观抑制常数(Ki)。
经上述测定法测定本发明的化合物，并观察到具有组织蛋白酶K抑制活性。
实施例3组织蛋白酶L测定法在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度的测试化合物溶液，然后稀释为测定缓冲液(40μL，含有MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)。将人组织蛋白酶L(0.05皮摩尔，在25μl测定缓冲液中)加入稀释液中。在振荡板中将测定溶液混合5-10秒，盖好，在室温下温育30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(1纳摩尔，在25μL测定缓冲液中)加入测定溶液中，然后用分光光度法测量水解5分钟(λ460nm)。使用标准数学模型从酶促曲线中计算表观抑制常数(Ki)。
经上述测定法测定本发明的化合物，并观察到具有组织蛋白酶L抑制活性。
实施例4组织蛋白酶S测定法在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度的测试化合物溶液，然后稀释为测定缓冲液(40μL，含有MES，50mM(pH6.5)；EDTA，2.5mM；和NaCl，100mM)；β-巯基乙醇，2.5mM；和BSA，0.001％。将人组织蛋白酶S(0.05皮摩尔，在25μl测定缓冲液中)加入稀释液中。在振荡板中将测定溶液混合5-10秒，盖好，在室温下温育30分钟。将Z-Val-Val-Arg-AMC(3纳摩尔，在25μL含有10％DMSO的测定缓冲液中)加入测定溶液中，然后用分光光度法测量水解5分钟(激发波长355nm，发射波长460nm)。使用标准数学模型从酶促曲线中计算表观抑制常数(Ki)。
经上述测定法测定本发明的化合物，并观察到具有组织蛋白酶S抑制活性。
实施例5组织蛋白酶F测定法在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度的测试化合物溶液，然后稀释为测定缓冲液(40μL，含有MES，50mM(pH6.5)；EDTA，2.5mM；和NaCl，100mM)；DTT，2.5mM；和BSA，0.01％。将人组织蛋白酶F(0.1皮摩尔，在25μl测定缓冲液中)加入稀释液中。在振荡板中将测定溶液混合5-10秒，盖好，在室温下温育30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(2纳摩尔，在25μL含有10％DMSO的测定缓冲液中)加入测定溶液中，然后用分光光度法测量水解5分钟(λ460nm)。使用标准数学模型从酶促曲线中计算表观抑制常数(Ki)。
经上述测定法测定本发明的化合物，并观察到具有组织蛋白酶F抑制活性。
实施例6体外Iip10累积测定法在正常的抗原呈递中，Iip10经蛋白水解作用降解使得肽片段能够加载在抗原呈递细胞表面，并且之后能呈递MHC-II。裂解过程由组织蛋白酶S介导。因此Iip10测定法是化合物通过延长抗原呈递时间阻断组织蛋白酶S的能力的体外测量。预期在低浓度下引起Iip10累积的化合物将阻断抗原的呈递。
方法在37℃、5％CO2的加湿气氛下将RAjii细胞(4×106)与0.02％DMSO或不同浓度的组织蛋白酶S抑制剂在含有10％(v/v)FBS、10mM HEPES、2mM L-谷氨酰胺和1mM丙酮酸钠的RPMI1640培养基中一起培养4个小时。培养期后，用冷PBS洗涤细胞，然后将细胞在含有蛋白酶抑制剂的NP-40裂解缓冲液(5mM EDTA、1％NP-40、150mM NaCl和50mM Tris，pH7.6)中裂解。进行蛋白质测定并将裂解样品在还原性SDS样品缓冲液中煮沸。在12％NuPAGEBis-Tris胶上电泳将蛋白质分离。然后将蛋白质转移至硝基纤维素膜上，与封闭液(在PBS-吐温中的5％非脂奶粉)温育后，将印迹物与抗人CD74恒定链合成肽一抗(1.5-2μg/ml小鼠抗CD74单克隆抗体，PIN.1，Stressgen Biotechnologies)一起温育。然后将印迹物与稀释度为1∶10000的二抗即辣根过氧化物酶结合的驴抗小鼠IgG一起温育。使用Pierce Super SigalWest Pico化学发光底物进行化学发光反应来检测免疫反应蛋白。
药物组合物实施例以下是含有本发明化合物的代表性药物制剂。
片剂制剂将以下成分充分混合并压制为单个刻痕片。

胶囊制剂将以下成分充分混合并装入硬壳明胶胶囊中。


混悬制剂将以下成分混合形成供口服给药的混悬剂。

注射用制剂将以下成分混合形成可注射用制剂

将上述除水以外的所有成分都混合在一起，并在搅拌下加热至60-70℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的60℃的水以使成分乳化，然后加入水至100g。
栓剂制剂通过将本发明的化合物与WitepsolH-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合制备总重量为2.5g的栓剂，其具有以下组分

为清楚和理解本发明的目的，以上通过举例说明和实施例的方式详细地描述了本发明。对于本领域技术人员而言，在所附的权利要求书的范围内可以进行改变和修改是清楚的。因此，应该理解，以上的描述意在举例说明而无意限制本发明。因此本发明的范围不应该由以上的具体实施方式
确定，而应由所附的权利要求书以及与该权利要求书所包含的等价物的整个范围来确定。本申请所引用的所有专利，包括2004年1月30日和2004年2月24日提交的申请人的美国临时申请60/540,581和60/547,498以及公开文件都以其全部内容引入本文作为参考，为所有的目的，它们的引入程度与如同每篇单个的专利、专利申请或公开都被单个地指明以相同的程度引入一样。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中Q是-CO-、-SO2-、-OCO-、-NR4CO-、-NR4SO2-或-CHR-，其中R是卤代烷基，而R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或芳烷基；E是(i)-C(R5)(R6)X1，其中X1是-C(R7)(R8)R10、-CH＝CHS(O)2R10、-C(R7)(R8)C(R7)(R8)OR10、-C(R7)(R8)CH2OR10、-C(R7)(R8)CH2N(R11)SO2R10、-C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2OR11、-C(R7)(R8)C(O)NR10R11或-C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2NR10R11；(ii)-C(R5a)(R6a)CN；其中R5和R5a独立地是氢或烷基；R6和R6a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-亚烷基-X2-R12(其中X2是-O-、-NR13-、-S(O)n1-、-CONR13-、-NR13CO-、-NR13C(O)O-、-NR13CONR13-、-OCONR13-、-NR13SO2-、-SO2NR13-、-NR13SO2NR13-、-CO-或-OC(O)-，其中n1是0-2，而每个R13是氢或烷基)，且R12是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R6和R6a中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基的Ra取代，其中Ra中的芳环或脂环任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基取代；或者R5和R6以及R5a和R6a与R5和R6以及R5a和R6a所连接的碳原子一起形成(i)亚环烷基，其任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基或芳氧羰基的Rb取代，或(ii)亚杂环烷基，其任选被1-4个烷基或一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19或-亚烷基-CONR20R21(其中n2是0-2，R14-R17、R18和R20独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环烷基，而R19和R21独立地是氢或烷基)的Rc取代，其中与亚环烷基或亚杂环烷基连接的这些基团中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基或酰基的取代基取代；R7是氢或烷基；R8是羟基；或者R7和R8一起形成氧代；R10是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，其中R10中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、氨甲酰基或酰基的Rd取代，且其中Rd中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的取代基取代；且R11是氢或烷基；或者(iii)式(a)的基团 其中n是0、1或2；X4选自-NR22-、-S-或-O-，其中R22是氢、烷基或烷氧基；且X5是-O-、-S-、-SO2-或-NR23-，其中R23选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)2R24、-亚烷基-S(O)n3-R25、-COOR26、-亚烷基-COOR27、-CONR28R29或-亚烷基-CONR30R31(其中n3是0-2，R24-R27、R28和R30独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，而R29和R31独立地是氢或烷基)，其中R23中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基以及一个选自芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；R5为如上所定义；R1是氢或烷基；R1a是1，1-二烷基硅杂环己烷-4-基亚烷基或-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32是烷基，R33是烷基，且R34是烷基、烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，或者R33和R34与Si一起形成含有Si原子和3-7个碳环原子的亚杂环烷基环，其中一个或两个碳环原子任选独立地被-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-或-SO2NH-替代，且其中R1a中的芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基或亚杂环烷基环任选在环上被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基的Re取代，且另外其中Re中的芳环或脂环任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基取代；R2是氢或烷基；R3是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或-亚烷基-X6-R35[其中X6是-NR36-、-O-、-S(O)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR36CO-、-CONR36-、-NR36SO2-、-SO2NR36-、-NR36COO-、-OCONR36-、-NR36CONR37-或-NR36SO2NR37-(其中每个R36和R37独立地是氢、烷基或酰基，而n4是0-2)，且R35是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基]，其中R3中的亚烷基链任选被1-4个卤素原子取代，且R3中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、氨基烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、酰氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳氧基、苄氧基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷基氨甲酰基氧基、芳基氨甲酰基氧基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、氨基、一取代或二取代氨基的Rf取代，且另外其中Rf中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个Rg取代，其中Rg独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氰基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基、一取代氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、羧基、酰氨基或烷氧羰基。
2.权利要求1的化合物，其中E是-CHR6C(O)R10，其中R6是烷基，且R10是杂芳基，该杂芳基任选被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、氨基、一取代氨基、二取代氨基或酰基的Rd取代，其中Rd中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中E是-CR5aR6aCN，其中R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基，该亚烷基任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基或芳氧羰基的Rb取代。
4.权利要求1的化合物，其中E是-CR5aR6aCN，其中R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
5.权利要求2-4之任一项的化合物，其中R1和R2是氢，且Q是-CO-。
6.权利要求2-5之任一项的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32是烷基，R33是烷基，且R34是烷基。
7.权利要求2-5之任一项的化合物，其中R1a是-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32和R33是烷基，且R34是芳烷基。
8.权利要求2-7之任一项的化合物，其中R3是任选被一个或两个Rf取代的杂环烷基、芳基或杂芳基。
9.权利要求2-7之任一项的化合物，其中R3是任选被一个或两个独立地选自卤素、烷氧基、烷基、卤代烷氧基、苯基、烷基磺酰基、卤代烷基、杂芳基、氰基、酰基、羟基烷基或烷氧羰基的取代基取代的吗啉-4-基、1-乙基哌嗪-4-基、苯基。
10.选自下组的化合物或其药学可接受的盐吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丁基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丙基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(R)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丙基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羰基)-戊基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(5-氯苯并噁唑-2-基羰基)-丙基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；吗啉-4-羧酸{1(S)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丙基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；吗啉-4-羧酸{1(R)-[1(S)-(苯并噁唑-2-基羰基)-丁基氨甲酰基]-2-三甲基硅烷基乙基}酰胺；1-(R)-吗啉-4-羧酸[1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺；1-(R)-吗啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-乙基哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺；1-(R)-吗啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基-氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]酰胺；吗啉-4-羧酸[1-(RS)-(1-苄氧基甲基-1-氰基丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；吗啉-4-羧酸[1-(RS)-(2-苄氧基-1-氰基-1-甲基-乙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；4-乙基哌嗪-1-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]酰胺；3’-甲氧基联苯-3-羧酸[1-(R)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；N-[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-3-碘苯甲酰胺；3’-三氟甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基-环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基-环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；2’，6’-二甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；4’-甲基磺酰基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；2’-氯联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；2’-三氟甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；3’-甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；3’-三氟甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；N-[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-3-吡啶-3-基苯甲酰胺；3’-氰基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；3’-羟基甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；4’-羟基甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；2’-甲基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；3’-甲氧羰基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；4’-乙酰基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；3’-甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(4-氰基-4-四氢噻喃-4-基氨甲酰基)-2-三甲基硅烷基乙基]-酰胺；3’-甲氧基联苯-3-羧酸[1-(RS)-(4-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基氨甲酰基)-2-(三甲基硅烷基)乙基]-酰胺；和1-[3-(苄基二甲基硅烷基)-2R-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基氨基)-丙酰基]-环丙烷腈。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10之任一项的化合物和药学可接受的载体。
12.一种治疗动物中由半胱氨酸蛋白酶介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中Q是-CO-、-SO2-、-OCO-、-NR4CO-、-NR4SO2-或-CHR-，其中R是卤代烷基，而R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或芳烷基；E是(i)-C(R5)(R6)X1，其中X1是-CHO、-C(R7)(R8)CF3、-C(R7)(R8)CF2CF2R9、-C(R7)(R8)R10、-CH＝CHS(O)2R10、-C(R7)(R8)C(R7)(R8)OR10、-C(R7)(R8)CH2OR10、-C(R7)(R8)C(R7)(R8)R10、-C(R7)(R8)CH2N(R11)SO2R10、-C(R7)(R8)CF2C(O)NR10R11、-C(R7)(R8)C(O)NR10R11、-C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2OR11或-C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2NR10R11；(ii)-C(R5a)(R6a)CN；其中R5和R5a独立地是氢或烷基；R6和R6a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-亚烷基-X2-R12(其中X2是-O-、-NR13-、-S(O)n1-、-CONR13-、-NR13CO-、-NR13C(O)O-、-NR13CONR13-、-OCONR13-、-NR13SO2-、-SO2NR13-、-NR13SO2NR13-、-CO-或-OC(O)-，其中n1是0-2，而每个R13是氢或烷基)，且R12是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R6和R6a中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基的Ra取代，其中Ra中的芳环或脂环任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基取代；或者R5和R6以及R5a和R6a与R5和R6以及R5a和R6a所连接的碳原子一起形成(i)亚环烷基，其任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基或芳氧羰基的Rb取代，或(ii)亚杂环烷基，其任选被1-4个烷基或一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19或-亚烷基-CONR20R21(其中n2是0-2，R14-R17、R18和R20独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环烷基，而R19和R21独立地是氢或烷基)的Rc取代，其中与亚环烷基或亚杂环烷基连接的这些基团中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基或酰基的取代基取代；R7是氢或烷基；R8是羟基；或者R7和R8一起形成氧代；R9是氢、卤素、烷基、芳烷基或杂芳烷基；R10是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，其中R10中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、氨甲酰基或酰基的Rd取代，且其中Rd中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的取代基取代；且R11是氢或烷基；或者(iii)式(a)的基团 其中n是0、1或2；X4选自-NR22-、-S-或-O-，其中R22是氢、烷基或烷氧基；且X5是-O-、-S-、-SO2-或-NR23-，其中R23选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)2R24、-亚烷基-S(O)n3-R25、-COOR26、-亚烷基-COOR27、-CONR28R29或-亚烷基-CONR30R31(其中n3是0-2，R24-R27、R28和R30独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，而R29和R31独立地是氢或烷基)，其中R23中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基以及一个选自芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；R5为如上所定义；R1是氢或烷基；R1a是1，1-二烷基硅杂环己烷-4-基亚烷基或-(亚烷基)-SiR32R33R34，其中R32是烷基，R33是烷基，且R34是烷基、烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，或者R33和R34与Si一起形成含有Si原子和3-7个碳环原子的亚杂环烷基环，其中一个或两个碳环原子任选独立地被-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-或-SO2NH-替代，且其中R1a中的芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基或亚杂环烷基环任选在环上被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基的Re取代，且另外其中Re中的芳环或脂环任选被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧羰基的取代基取代；R2是氢或烷基；R3是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或-亚烷基-X6-R35[其中X6是-NR36-、-O-、-S(O)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR36CO-、-CONR36-、-NR36SO2-、-SO2NR36-、-NR36COO-、-OCONR36-、-NR36CONR37-或-NR36SO2NR37-(其中每个R36和R37独立地是氢、烷基或酰基，而n4是0-2)，且R35是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基]，其中R3中的亚烷基链任选被1-4个卤素原子取代，且R3中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、氨基烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、酰氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳氧基、苄氧基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷基氨甲酰基氧基、芳基氨甲酰基氧基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、氨基、一取代或二取代氨基的Rf取代，且另外其中Rf中的芳环或脂环任选被一个、两个或三个Rg取代，其中Rg独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氰基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基、一取代氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、羧基、酰氨基或烷氧羰基。
14.权利要求13的方法，其中所述半胱氨酸蛋白酶是组织蛋白酶S。
15.权利要求14的方法，其中所述疾病是银屑病、自身免疫病症、过敏性病症、慢性阻塞性肺病或心血管疾病。
16.权利要求1的化合物在制备药物中的用途。
17.权利要求1的化合物在制备用于治疗由组织蛋白酶S介导的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及为半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶B、K、L、F和S的抑制剂的化合物，因此这些化合物可用于治疗由这些蛋白酶介导的疾病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及制备它们的方法。本发明还涉及这些抑制剂在接受引起有害免疫反应的治疗的患者中与该治疗联合的用途。
文档编号A61P29/00GK1938323SQ200580010399
公开日2007年3月28日 申请日期2005年1月31日 优先权日2004年1月30日
发明者约翰·O.·林克, 迈克尔·格劳佩 申请人:舍林股份公司