苯并萘并薁在制备用于治疗和预防中枢神经系统疾病和病症的药物制剂中的用途的制作方法

专利名称：苯并萘并薁在制备用于治疗和预防中枢神经系统疾病和病症的药物制剂中的用途的制作方法
发明公开本发明涉及噻吩类的苯并萘并奠族化合物及其可药用盐和溶剂化物在制备用于治疗和预防由生物胺或其它神经递质的神经化学平衡障碍所引发的中枢神经系统(CNS)疾病、损伤和病症的药物制剂中的用途。
现有技术在CNS中枢神经递质系统部分的生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺)和其它神经递质及其受体的稳定态不规律性是各种精神疾病、损伤和病症(如抑郁症、精神分裂症、躁狂行为及类似病症)的起因。由神经递质浓集障碍所引发的CNS内病理变化的发生归因于生物胺和/或某些神经递质的不平衡(过大或过小)合成，存储、释放、新陈代谢和/或重吸收作用的不规律性。
对于精神疾病发病机理认识的研究结果表明，5-羟色胺平衡障碍在各种疾病中起到重要作用。单胺不足的假说是解释的第一个观点，其中抑郁症状与单胺，特别是5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素神经传递的减少有关，这一观点也通过神经化学试验以及通过使用增加单胺能神经传递的物质成功治疗患者而证实(Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，531-543)。除5-羟色胺能系统和去甲肾上腺素能系统外，多巴胺能系统在CNS机能紊乱中也起到了非常重要的作用。由于这些神经递质系统具有众多受体亚型及其在药理学上的复杂性，很难认识其准确作用及其相互之间的作用。由此，已经知道例如多巴胺能神经传递由5-HT2A受体调节(L.G.Spampinato，J.Neurochem.2000，74，693-701)，且因此在治疗在其发病机理中多巴胺能系统机能紊乱起到重要作用的疾病和病症(精神疾病和各种瘾症)中5-HT2A受体也可以是靶受体。
谷氨酸受体作为中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质之一在兴奋性突触传递的介导中起到重要作用。广泛认可地是，σ1受体配体可调节由包括谷氨酸能/NMDA的中枢神经递质系统介导的神经传递(F.P.Monnet，G.Debonnel，J.-L.Junien，C.de Montigny，Eur.J.Pharmacol.，1990，179，441-445)。许多药理和生理作用都归因于σ1受体。包括IP3受体和内质网上钙信号的调节，细胞骨架衔接头蛋白的迁移、神经生长因子诱导的神经突萌发的调节、神经递质释放和神经发放(firing)的调节、作为调节亚单元的钾通道的调节、精神兴奋剂诱导的基因表达的变异以及扩布性抑压的阻断。行为上而言，σ1受体涉及学习和记忆、精神兴奋剂诱导的致敏作用、可卡因诱导的条件性位置偏爱、精神分裂症和痛觉。由此可假设，σ1受体至少部分地是产生生物系统信号转导超敏感状态的细胞内扩增器。
为治疗病理学CNS病症，特别是在精神病的治疗中，作为最常使用的药物，起到重要作用的物质根据其结构而言为多环化合物(苯并二吖庚因、三环和四环抗抑郁剂、单氨氧化酶(MAO)抑制剂、5-羟色胺再吸收选择性抑制剂等)。
通过引入新的四环抗抑郁剂米安色林开启了药物疗法的新领域(Claghorn，J.；Lesem，M.D.Prog.Drug Res.1996，46，243-262；Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)。文献中公开了很多在治疗CNS神经化学平衡障碍中具有药理作用的四环衍生物。WO99/19317、WO97/38991和US6,511,976描述了含有四氢呋喃环的四环衍生物的制备及其作为具有抗精神病、心血管和胃肠运动作用的物质的用途。US4,145,434公开了二苯并(环庚烷并-、氧杂庚英并-、硫杂庚英并-)吡咯烷和二苯并吡咯烷并吖庚因衍生物的制备及其作为具有潜在CNS作用的物质的用途。EP0063525中公开了某些1，2-二氮杂-二苯并吖庚因的制备和抗抑郁作用。某些四环异唑烷衍生物的制备和潜在抗焦虑作用也被公开(Drugs Fut.2002，27，Suppl.AC41；Drugs Fut.2002，27，Suppl.AP182，WO96/14320，WO96/14321)。向含有氧杂庚英环的四环结构中引入哌啶环结果形成具有抗抑郁作用的分子Org-4428(Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)。分子Org-5222含有稠合至氧杂庚英核上的吡咯烷环，并被描述为潜在抗焦虑和抗精神病药物(Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)。作为具有消炎作用的一类新化合物1，3-二氮杂-二苯并[e，h]薁的某些衍生物及其盐也是已知的(US3,711,489、US4,198,421和CA967,573)。
然而，本领域已知用于治疗病理学CNS病症，特别是用于治疗精神病的药物伴随有多种副作用。由此需要安全并有效的CNS疾病和病症疗法。
WO01/87890中公开了具有消炎作用的在噻吩环上带有氨基烷氧基取代基的1-硫杂-二苯并[e，h]薁衍生物。文献中公开了在1-硫杂-二苯并薁类化合物中2-位上被甲基、甲基酮、硝基或羧基衍生物取代的衍生物(Cagnicant PG，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283683-686)以及在2-位上具有氨基烷氧基取代基的衍生物(WO01/87890)及其消炎作用。
某些2-位上带有氰基取代基而3-位上取代的可为胺、脲或乙酰胺的噻吩类苯并萘并薁如9，14-二氢-9，14-二氧代-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁也是已知的(Nyiondi-Bonguen E等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，152191-2195)。
在我们在先的国际公开WO03/084961中，以2004.04.15修改文本的全部内容引入本文作为参考。我们公开了苯并萘并薁类化合物、其可药用盐及溶剂化物、其制备方法和中间体及其特别是抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)产生和抑制白介素-1(IL-1)产生的消炎作用，和其镇痛作用。
我们现已惊奇地发现，在上述说明中所述的苯并萘并奠类化合物在治疗CNS疾病和病症中是有效的。本发明化合物因具有含有作为第五个环的噻吩环的五环结构而在结构上与现有技术中作用于CNS的四环化合物(WO99/19317、WO97/38991；Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)不同，并进一步以其有价值的药理学和物理化学性质出名。
根据我们的了解，在我们在先的国际公开WO03/084961中公开的苯并萘并薁及其可药用盐和溶剂化物在制备用于治疗和预防由神经化学稳定态障碍引发的中枢神经系统疾病、损伤和病症的药物制剂中的用途迄今既未被公开也未被暗示过。
技术问题的解决方案本发明解决了有效治疗和预防由生物胺平衡障碍所引发的中枢神经系统疾病、损伤和病症的问题。因此，本发明涉及通式I的苯并萘并薁类化合物及其可药用盐和溶剂化物在制备用于治疗和预防由生物胺或其它神经递质的神经化学平衡障碍所引发的中枢神经系统疾病、损伤和病症的药物制剂中的用途，
其中X是CH2或选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的杂原子，其中Ra是氢或选自C1-C3烷基、C1-C3烷酰基、C1-C7烷氧基羰基、C7-C10芳基烷氧基羰基、C7-C10芳酰基、C7-C10芳基烷基、C3-C7烷基甲硅烷基、C5-C10烷基甲硅烷基烷氧基烷基的取代基；Y和Z彼此独立地是一个或多个相同的或不同的连接在任何可用碳原子上的取代基，其选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、硫羟基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基； 其中，GA或GB具有结构 R1是CH2OH，任选取代的C1-C7烷基C1-C7烷氧基羰基或式II的取代基
其中，R2和R3同时或彼此独立地代表氢、C1-C4烷基、芳基或与N一起成为任选取代的杂环或杂芳基；n代表0-3的整数；m代表1-3的整数；Q1和Q2彼此独立地是氧、硫或下列基团 其中取代基y1和y2彼此独立地是氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基或芳基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、硫羟基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、硝基，或一起形成羰基或亚氨基；其中对于上述所有取代基，任选取代的烷基是带有一个、两个、三个或更多个取代基的烷基，所述取代基为卤原子、羟基、C1-C4烷氧基、硫羟基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基；其中，芳基是含有一个至少6个碳原子的环或两个总共10个碳原子的环，并且在碳原子间带有更迭双键的芳环和稠合芳环；其中杂芳基是含有4-12个碳原子的单环或双环的芳香或部分芳香基团，其中至少一个原子是如O、S或N的杂原子，和可用氮原子或碳原子是所述基团通过直接键或C1-C4亚烷基与分子剩余部分的结合部位，其中杂环是含有至少一个如O、S或N杂原子的五元或六元，完全饱和或部分未饱和的杂环基团，和可用氮原子或碳原子是所述基团通过直接键或C1-C4亚烷基与分子剩余部分的结合部位，其中任选取代的芳基、杂芳基或杂环是被一个或两个取代基所取代的芳基、杂芳基或杂环基团，所述取代基是卤素、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、硫羟基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基。
术语“卤代”、“卤”或“卤素”涉及卤原子，可为氟、氯、溴或碘(最优选氯或溴)。
术语“烷基”涉及烷烃，由此衍生基团，该基团可为直链、支链或环状基团，或直链和环状、支链和环状的结合基团。优选的直链或支链烷基例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。优选的环烷基例如是环戊基或环己基。
术语“烯基”涉及烃基，其可为直链、支链或环状基团，或直链和环状或支链和环状的结合基团，但带有至少一个碳-碳双键。最常用的烯基是乙烯基、丙烯基、丁烯基或环己烯基。
术语“炔基”涉及烃基，其可为直链或支链的，含有至少一个以及最多两个碳-碳三键。最常用的炔基例如是乙炔基、丙炔基或丁炔基。
术语“烷氧基”涉及直链或支链的烷氧基。该基团的实例是甲氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
术语“芳基”涉及芳环基团，例如苯基，以及稠合的芳环。芳基含有一个至少6个碳原子的环或两个总共10个碳原子的环，并在碳原子间含有更迭双(共振)键。最常用的芳基是例如苯基或萘基。芳基一般与用任何可用碳原子通过直接键或C1-C4亚烷基如亚甲基或亚乙基与分子剩余部分连接。
术语“杂芳基”涉及含有4-12个碳原子的单环或双环的芳香或部分芳香的基团，其中至少一个原子是如O、S或N的杂原子，可用氮原子或碳原子是所述基团通过直接键或如前定义的C1-C4亚烷基与分子剩余部分的结合部位。该类型的实例是噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基或三嗪基。
术语“杂环基”涉及含有至少一个如O、S或N杂原子的五元或六元，完全饱和或部分未饱和的杂环基，其中可用氮原子或碳原子是该基团通过直接键或如前定义的C1-C4亚烷基与分子剩余部分的结合部位。最常用的实例是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡嗪基或咪唑基。
术语“烷酰基”涉及直链酰基，如甲酰基、乙酰基或丙酰基。
术语“芳酰基”涉及芳香族酰基，如苯甲酰基。
术语“任选取代的烷基”涉及可任选另被一个、两个、三个或更多个取代基取代的烷基。这些取代基可为卤原子(优选氟或氯)、羟基、C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、硫羟基、C1-C4烷硫基(优选甲硫基或乙硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(优选N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4烷基)氨基(优选二甲基氨基或二乙基氨基)、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基(优选甲基磺酰基或乙基磺酰基)、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基(优选甲基亚磺酰基)。
术语“任选取代的烯基”涉及任选另被一个、两个或三个卤原子所取代的烯基。这些取代基可为例如2-氯乙烯基、1，2-二氯乙烯基或2-溴丙烯-1-基。
术语“任选取代的芳基、杂芳基或杂环基”涉及可任选另被一个或两个取代基所取代的芳基、杂芳基或杂环基。所述取代基可为卤素(优选氯或氟)、C1-C4烷基(优选甲基、乙基或异丙基)、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、硫羟基、C1-C4烷硫基(优选甲硫基或乙硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(优选N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4烷基)氨基(优选N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基)、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基(优选甲基磺酰基或乙基磺酰基)、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基(优选甲基亚磺酰基)。
当X为NRa时，Ra涉及氢或选自C1-C3烷基(优选甲基或乙基)、C1-C3烷酰基(优选乙酰基)、C1-C7烷氧基羰基(优选甲氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C7-C10芳基烷氧基羰基(优选苄氧基羰基)、C6-C10芳酰基(优选苯甲酰基)、C7-C10芳烷基(优选苄基)、C3-C7烷基甲硅烷基(优选三甲基甲硅烷基)或C5-C10烷基甲硅烷基烷氧基烷基(优选三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)的基团。
当R2和R3与N一起形成杂芳基或杂环基时，这意味着该杂芳基或杂环基具有至少一个被氮原子替换的碳原子，通过该氮原子所述基团与分子剩余部分相连。这些基团的实例是吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基或哌嗪-1-基。
根据具体取代基的性质，式I化合物可具有几何异构体以及一个或多个手性中心，因此可存在对映异构体和非对映异构体。本发明还涉及这些异构体及其混合物，包括外消旋体的用途。
本发明还涉及具体的式I化合物所有可能的互变异构体。
下文每当使用术语“式I的化合物”或“本发明化合物”时，其还包括可药用加成盐和溶剂化物。
在本发明的一个实施方案中，优选的式I化合物是那些其中X代表O、S或NRa的化合物，其中Ra是氢或选自C1-C3烷基(优选甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-C3烷酰基(优选甲酰基或乙酰基)、C7-C10芳酰基(优选苯甲酰基)和C7-C10芳烷基(优选苄基)的取代基。
在本发明的另一个实施方案中，优选的式I化合物是那些其中Y和Z彼此独立地是一个或多个与可用碳原子连接的相同或不同的取代基的化合物，所述取代基选自氢、氟、氯、溴、C1-C4烷基(优选甲基、乙基、丙基或异丙基)、卤代C1-C4烷基(优选三氟甲基)、羟基、C1-C4烷氧基(优选甲氧基)、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基(优选甲酰基或乙酰基)、氨基、氨基-C1-C4烷基(氨基甲基)、N-(C1-C4烷基)氨基(优选N-甲基或N-乙基)、N，N-二(C1-C4烷基)氨基(优选二甲基氨基或二乙基氨基)、硫羟基、C1-C4烷硫基(优选甲硫基)、氰基和硝基。
在本发明的另一个实施方案中，优选的式I化合物是那些其中R1是CH2OH、任选取代的C1-C7烷基、C1-C7烷氧基羰基或式II的取代基 其中R2和R3同时或彼此独立地代表氢、C1-C4烷基(优选甲基、乙基、丙基或异丙基)、芳基，其中芳基具有上述定义的含义；或与N一起形成选自吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基和哌嗪-1-基的杂环或杂芳基；m代表1-3的整数；n代表0-3的整数；Q1和Q2彼此独立地是氧或CH2基团。
在本发明的另一个实施方案中，特别优选的式I化合物是8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-羧酸乙酯；10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-羧酸乙酯；11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-羧酸乙酯；10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；(1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)甲醇；(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)甲醇；
(11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)甲醇；(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；二甲基-[2-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；3-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙胺；二甲基-[3-(1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[3-(11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙胺；甲基-[3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；4-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]吗啉；1-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]哌啶；1-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]吡咯烷；二甲基-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[1-甲基-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；11-羟基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；11-(2-二甲基氨基-乙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；11-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；二甲基-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲基)胺。
式I所示的苯并萘并薁类化合物、其可药用盐和溶剂化物通常可通过我们在先的国际公开WO03/084961所述方法制备，2004.04.15的信修改文件的全部内容引入此处作为参考。
本发明化合物在治疗其中生物胺(如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺)的神经化学平衡破坏以及可能由某种神经递质的不平衡(过大或过小)合成，存储、释放、新陈代谢和/或再吸收的不规律性所引发的疾病和病症中是特别有效的。
已经发现本发明化合物对5-羟色胺受体，特别是对5-HT2A和5-HT2C以及对σ1受体显示出明显的结合亲合力以及高度的选择性。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物或其盐，或其溶剂化物在以表示浓度的IC50值小于1μM以及Ki值小于1μM时显示出对5-HT2A和5-HT2C5-羟色胺受体的结合亲合力。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物或其盐，或其溶剂化物在以表示浓度的IC50值小于约200nM以及Ki值小于约100nM时显示出对5-HT2A5-羟色胺受体的结合亲合力。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物或其盐，或其溶剂化物在以表示浓度的IC50值小于约200nM以及Ki值小于约100nM时显示出对5-HT2C5-羟色胺受体的结合亲合力。
已经发现本发明的化合物对σ1受体显示出显著的结合亲合力。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物或其盐，或其溶剂化物在以表示浓度的IC50值小于1μM以及Ki值小于1μM时显示出对σ1受体的结合亲合力。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物或其盐，或其溶剂化物在以表示浓度的IC50值小于约200nM以及Ki值小于约100nM时显示出对σ1受体的结合亲合力。
由于5-羟色胺受体在CNS系列病症的病理生理学中是关键的(直接或间接地通过参与某些其它神经递质如多巴胺和/或受体的活化)，本发明化合物可用于制备治疗和预防其中生物胺及其受体发挥重要作用的疾病、损伤和病症的药物制剂。
鉴于本发明化合物所具有上述良好的生物学性质，式I化合物治疗有效量的给药提供了治疗CNS疾病和病症的有效方法，同时由于其对σ1受体和5-HT2A和5-HT2C5-羟色胺受体具有改善的选择性从而副作用较少。
本发明化合物通常用于制备药物制剂，用作抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药以及用作治疗偏头痛的药物。
此外本发明化合物还可用于制备用于治疗和预防由中枢神经系统中神经化学平衡障碍所导致的疾病和病症的药物制剂，所述疾病和病症例如抑郁症和中度抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、边缘性精神病、精神分裂症、偏头痛、人格障碍、强迫神经障碍、社会性恐惧症或恐慌发作、儿童器质性精神紊乱、侵犯行为、记忆障碍、成年人人格障碍、瘾症、肥胖、食欲过盛和类似病症、打鼾、经前不适。
同样地，这些化合物也可用于治疗和/或预防由创伤、脑中风、神经变性疾病、心血管病症如高血压、血栓形成、血管梗塞以及类似疾病以及胃肠疾病引发的CNS损伤。
本发明活性物质及其可药用盐或溶剂化物的有效剂量取决于通式I化合物的功效，CNS疾病和病症的性质和严重度以及待治疗患者的体重，并可为0.001-10mg/kg体重。在任何情况下，平均体重70kg的成人单位剂量可认为是0.07-1000mg的通式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。单位剂量可每日分单次或多次给药，如每日2、3或4次，最常用每日1-3次。
本发明更具体地涉及化合物的有效剂量，该化合物与5-羟色胺、σ、肾上腺素、多巴胺或毒蝇碱性受体结合和/或作为一种或多种生物胺(5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素)再吸收抑制剂。
术语“盐”可包括酸加成盐或游离碱加成盐。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括但不限于，由无毒无机酸如硝酸、磷酸、硫酸或氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸衍生的盐，以及由无毒有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香族酸、脂族或芳族磺酸和乙酸、马来酸、琥珀酸或柠檬酸衍生的盐。这些盐的非限定性实例包括萘二磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还可考虑的是氨基酸盐，如精氨酸盐等以及葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等“Pharmaceutical Salts，”J.of Pharma.Sci.，1977；661)。
所述碱化合物的酸加成盐的制备是通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以常规方式制备所述盐。游离碱形式可通过使盐形式与碱接触，并以常规方式分离游离碱而再生。游离碱形式与其各自的盐形式在某些物理性质如于极性溶剂中的溶解度上有些不同，然而对于本发明的目的而言，所述盐与其各自的游离碱是等同的。
可药用碱加成盐是用金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。作为阳离子的金属的实例是钠、钾、镁、钙等。合适的胺的实例是N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
所述酸性化合物的碱加成盐的制备是通过使游离酸形式与足量的所需碱接触以常规方式制备所述盐。游离酸形式可通过使所述盐形式与酸接触并分离所述游离酸而再生。
根据本发明的优选可药用盐涉及氢溴酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐和磷酸盐。由式I所示的化合物或其盐形成的可药用溶剂化物涉及水合物、乙醇合物及类似物(最常用水合物)。
关于本发明组合物中所用的术语“可药用的”涉及生理上可接受的并当向哺乳动物(例如人体)给药时一般不会产生不良反应的该组合物的分子实体和其它成分。此处使用的术语“可药用的”优选表示被联邦或州政府管理机构批准的或在美国药典中所列的或其它通常被药典认可用于哺乳动物的，更优选用于人体的。
本发明还涉及含有有效无毒剂量的本发明化合物和可药用载体或溶剂的药物制剂。
用于本发明药物组合物的术语“载体”涉及与活性化合物一起给药的稀释剂、赋形剂或载体。这些药物载体可为无菌液体如水、盐水溶液、含水葡萄糖溶液、含水甘油溶液和油，包括石油、动物、植物或合成来源油，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。然而由于美金刚是高度溶解的，因此优选水溶液。合适的药物载体在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”by E.W.Martin，18thEdition中描述。本发明特别优选的是适于立即释放的载体，即短时间内(如60分钟或更短)释放大多数或所有活性成分，并使得药物能够快速吸收。
“可药用赋形剂”是指通常安全、无毒并既不会在生物学上也不会在其它方面产生不利的可用于制备药物组合物的赋形剂，并包括可适用于兽医使用及人体用药的赋形剂。在本申请中使用的“可药用赋形剂”包括一种和多种所述赋形剂。
药物制剂通过混合作为活性成分的治疗有效量的某种物质与可药用载体制备，其可根据所需给药途径具有不同形式。这些药物制剂特别地涉及口服、舌下、直肠、经皮或非肠道给药途径。
药物制剂可使用常规药物辅助剂和制备方法制备。口服形式可为糖浆剂、胶囊剂、片剂和类似剂型，其中常用固体载体是惰性物质如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙(dicalcium phosphate)、甘露糖醇及类似物，常用液体口服辅助剂包括乙醇、甘油、水及类似物。所有辅助剂可任选与崩解剂、稀释剂、成粒剂、润湿剂、粘合剂和类似物通过使用常规方法进行混合。非肠道形式可通过使用水或某些其它无菌载体制备。对于制备口服制剂，使用一些常用液体载体如水、乙二醇、油、醇及类似物，该制剂可为糖浆剂、乳剂、软胶囊或无菌注射液如安瓿剂、或非水液体悬浮液的形式。对于制备口服制剂，使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润湿剂、粘合剂、崩解剂及类似物，该制剂可为粉剂、胶囊剂、片剂、硬胶囊或可在胶囊中给药的粒剂的形式，固体载体的量可变(最常用1mg-1g)。由于其易于应用，其中使用固体载体的片剂和胶囊剂是最适宜的口服制剂。对于非肠道制剂，载体主要是无菌水，然而为改善溶解度其中也可含有其它成分。对于制备注射液，使用氯化钠溶液、葡萄糖溶液或其混合物。注射液也可含有用于延迟活性组分释放的组分。用于此目的的适宜油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、豆油、合成的长链脂肪酸甘油酯或某些所述油的混合物。注射悬浮液可通过使用合适的液体载体与悬浮剂混合的方式制备。在适用于经皮给药的制剂中，作为载体，可理解为改善活性物质渗透性的物质和/或合适的润湿剂，其可与任何来源的合适的添加剂一起使用，该添加剂对皮肤不引发任何有害影响。所述添加剂可促进皮肤给药和/或可用于制备所需制剂，其可使用各种方式例如经皮肤准确地应用，或以软膏的形式应用。
为改善本发明化合物的溶解度和/或稳定性，在药物制剂中可使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，即2-羟丙基-β-环糊精。助溶剂如醇类也可改善本发明化合物在各种药物制剂中的溶解度和/或稳定性。
病态、病症或疾病的“治疗”或“疗法”包括(1)预防或延缓显现在哺乳动物中的病态、病症或疾病的临床症状表象，所述哺乳动物可患或易患所述病态、病症或疾病但还未经历或显现出临床的或亚临床的病态、病症或疾病。
(2)抑制病态、病症或疾病，即抑制或减低疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展，或(3)缓解疾病，即引起病态、病症或疾病或至少其临床或亚临床症状之一的消退。
受治疗者的受益在统计学上是显著的或者对于患者或医师而言至少是显而易见地。
“治疗有效量”是指，当向治疗病态、病症或疾病的哺乳动物给药时，化合物的量足以实现该治疗。“治疗有效量”将随化合物、疾病和其严重度以及受治疗哺乳动物的年龄、体重、身体条件和反应性而变化。
如本领域技术人员所知，剂量和给药方案可根据年龄、性别、身体条件和由应用本发明化合物在待治疗患者和哺乳动物受治疗者中所得到的益处和副作用以及医师的诊断而调节。
此处所用的术语所需治疗的主体或受治疗者涉及哺乳动物，优选人。
本发明化合物对神经化学稳定态的作用根据体外研究如放射性核素标记的放射性配体5-HT2A受体结合试验(Bonhaus D.W.Br.J.Pharmacol.1995，115622；Saucier C.J.Neurochem.1997，681998)和5-HT2C受体结合试验(WolfW.A.J.Neurochem.1997，691449)，体外σ1受体结合试验(Thomson W.andDonn R.Arthritis Res.2002，4302-306)和通过尾部悬挂试验的体内研究(VogelH.G.and Vogel W.H.Drug Discovery and Evaluation Pharmacological Assays，Spinger 1997，304)，于苯丙胺诱导的小鼠运动过度(Millan M.J.et al，1998 JPharmacol.Exp.Ther.287167-186)，于小鼠的强迫游泳试验(Porsolt R.D.et al.Arch.Int.Pharmacodyn.1977，229327-336)，于大鼠的间氯苯基哌嗪(m-CPP)试验(Drug Dev.Res.1989，18119-144)，以及于大鼠的阿朴吗啉、色胺和去甲肾上腺素(ATN)试验(Arch.Int.Pharmacodyn.1977，227238-253)中确定。
用于确定对5-HT2A和5-HT2C受体结合亲合力的体外方法对受体具有强结合亲合力的低浓度放射性配体与富含某种受体(1-5mg组织)的组织样品在缓冲培养液(0.2-5mL)中培养。重组人体5-HT2A和5-HT2C受体在CHO-K1或COS-7细胞中表达，并也用于竞争性结合。在培养期间放射性配体结合受体。当达到结合平衡时，结合在放射性配体上的受体与未与所述配体结合的受体分离，测定受体/放射性配体复合物的放射活性。于竞争性结合实验中测定测试化合物与受体的相互作用。各种浓度的测试化合物加入到含有制备的富含相应受体的组织和放射性配体的培养混合物中。测试化合物按某种化合物对受体的亲合力的比例以及该化合物的浓度抑制放射性配体结合。
用于确定5-HT2A受体结合的放射性配体是[3H]-酮色林，使用的组织是人体皮层或表达在CHO-K1细胞中的重组5-HT2A受体。用于确定5-HT2C受体结合的放射性配体是[3H]-美舒麦角，使用的组织是脉络丛或表达于CHO-K1细胞中的重组5-HT2C受体。
IC50和Ki浓度低于1μM的化合物被认为是具有活性的。化合物二甲基-[3-(1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺和二甲基-[3-(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺显示出对5-HT2A和5-HT2C5-羟色胺受体的结合亲合力，所表示的IC50值小于200nM，Ki值小于100nM。
可预见的是本发明其它化合物也可观察到相似的结果。
用于确定对σ1受体结合亲合力的体外方法Jurkat细胞于补充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的培养基RPMI中生长，收集并匀浆它们的悬浮液。离心后，分离膜级分，再悬浮于磷酸盐缓冲液(pH＝7.5)中，于液氮中以少量等分试样存储直至使用。
不同放射性标记的配体与Jurkat细胞膜的结合如前所述进行测定(Ramamoorthy等，1995)。为表征Jurkat细胞系中的σ结合位点，[3H]氟哌啶醇最先用作配体。氟哌啶醇是1型和2型σ受体高度亲合的配体。结合试验使用Jurkat细胞膜仅在[3H]氟哌啶醇(10nM)存在下进行以确定总结合，并在[3H]氟哌啶醇(10nM)和未标记的氟哌啶醇(10μM)存在下进行以确定非特异性结合。
于室温下在磷酸盐缓冲液中使膜与配体一起培养3小时。洗涤滤膜后，用液体闪烁光谱法确定滤膜的放射性。
IC50和Ki浓度低于1μM的化合物被认为是具有活性的。
化合物二甲基-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺显示出对σ1受体的结合亲合力，所表示的IC50值小于200nM，Ki值小于100nM。
可预见的是本发明其它化合物也可观察到相似的结果。
小鼠强制游泳试验重量为20-25g的雄性CD1小鼠用于试验。各组10个动物在试验前30分钟通过灌胃测试化合物、米帕明(阳性对照)或载体(阴性对照)进行处理以测定功效。在试验当天，动物置于玻璃筒(高18.2cm，直径13.3cm)中，加入温热至22℃的水至10cm的高度。不动性定义为动物挣扎结束以及开始漂浮，其中运动减少至动物必须将其头部保持在水面上，两分钟后开始记录，然后于4分钟内监测。
计算出显示消极行为的动物百分比，并与用载体处理的对照组进行比较。
10mg/kg剂量的化合物减少30％的动物不动性，高于对照组的被认为是有效的。
可预见的是本发明其它化合物也可观察到相似的结果。
小鼠悬尾试验重量为20-25g的雄性Balb/cJ小鼠用于试验。各组9个动物在测试前30分钟用测试化合物、米帕明(阳性对照)或载体(阴性对照)通过腹膜内注射、皮下注射或通过灌胃进行处理以测定潜在抗抑郁活性。小鼠自尾部悬挂在约90cm的高度，并观察5分钟。小鼠在观察期间完全静止悬挂1分钟定义为压抑。在用具有抗抑郁作用的物质处理过的动物中，不动时间段缩短。
计算出显示出消极行为的动物百分比，并与用载体处理的对照组进行比较。使用Fischer’s精确试验分析结果的有效性。
剂量为10mg/kg的化合物减少了40％的动物不动性，高于对照组的被认为是有效的。
化合物二甲基-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺以1μg/kg和10μg/kg的测试剂量显示出45-90％的不动性降低。
可预见的是本发明其它化合物也可观察到相似的结果。
苯丙胺诱导的小鼠过度运动重量为30-35g的雄性Swiss OFA小鼠在诱导过度运动30分钟前用载体(盐水)或测试化合物处理。右旋苯丙胺硫酸盐以2mg/kg进行腹膜内给药。三十分钟后，将动物置于低光强度(100lux)的房间内的80×80cm木箱中，记录运动小鼠活动性。使用视频图象分析仪在30分钟内测定运动活动性。测量运动的总持续时间，运动的发生和移动的总距离。以0.25mg/kg的剂量测试氟哌啶醇(于0.5％的甲基纤维素中制备的，作为参考物质)。
当与载体处理的对照组比较时，如果剂量为10mg/kg的化合物减少30％及更多的实验动物中苯丙胺诱导的过度运动，则该化合物被认为是有效的。
可预见的是本发明其它化合物也可观察到相似的结果。
大鼠的间氯苯基哌嗪(m-CPP)测试测试1小时前对大鼠口服给药测试物质，在测试15分钟前静脉注射1mg/kg剂量的m-CPP。在实验开始时，处理的动物经过大鼠开场试验(DrugDev.Res.1989，18，119-144)该装置包括80×65×35cm尺寸的开口箱，其中一面壁具有10cm直径的开口，通过该开口其连到具有25×21×21尺寸的非照明隔室，该开口被光源(IR源或Kleverlux；12V/20W)距66cm处照明；给药测试物质一小时后，将动物置于黑(非照明)隔室使它们从照明口转过头部，测量动物从黑隔室通过亮隔室10分钟。
物质的有效量定义为在该剂量下m-CPP诱导的效果减少40％及更多。
可预见的是本发明其它化合物也可观察到相似的结果。
大鼠的阿朴吗啉、色胺、去甲肾上腺素(ATN)测试在试验开始(t＝0)时，动物静脉注射1.25mg/kg的阿朴吗啉，然后注射40mg/kg的色胺(t＝60分钟)和1.25mg/kg的去甲肾上腺素(t＝90分钟)。
在60分钟内观察到异常兴奋状态和正常行为状态(阿朴吗啉测试)，然后在色胺测试中观察到后肢(腿)双侧(two-sided)阵挛性惊厥和全身震颤(观察期5分钟)，以及在去甲肾上腺素测试中注射120分钟后致死。
计算出显示出消极行为的动物百分比，并与用载体处理的对照组进行比较。
剂量为10mg/kg的化合物较对照组减少观察效果(可动性)持续时间40％被认为在活体测试中是有效的。
可预见的是本发明其它化合物也可观察到相似的结果。
上述试验中测试的一些本发明化合物在至少两个所述测试中起作用，然而这些结果仅代表所述化合物生物作用的例证，并不以任何方式限制本发明。
权利要求
1.通式I化合物及其可药用盐和溶剂化物在制备用于治疗和预防由生物胺或其它神经递质的神经化学平衡障碍引发的中枢神经系统疾病、损伤和障碍的药物制剂中的用途， 其中X是CH2或选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的杂原子，其中Ra是氢或选自C1-C3烷基、C1-C3烷酰基、C1-C7烷氧基羰基、C7-C10芳基烷氧基羰基、C7-C10芳酰基、C7-C10芳基烷基、C3-C7烷基甲硅烷基、C5-C10烷基甲硅烷基烷氧基烷基的取代基；Y和Z彼此独立地是一个或多个相同的或不同的连接在任何可用碳原子上的取代基，其选自氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、硫羟基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基； 其中，GA或GB具有结构 R1是CH2OH，任选取代的C1-C7烷基C1-C7烷氧基羰基或式II的取代基 其中，R2和R3同时或彼此独立地代表氢、C1-C4烷基、芳基或与N一起成为任选取代的杂环或杂芳基；n代表0-3的整数；m代表1-3的整数；Q1和Q2彼此独立地是氧、硫或下列基团 其中取代基y1和y2彼此独立地是氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基或芳基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、硫羟基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、硝基，或一起形成羰基或亚氨基；其中对于上述所有取代基，任选取代的烷基是具有一个、两个、三个或更多个取代基的烷基，该取代基为卤原子、羟基、C1-C4烷氧基、硫羟基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基；其中，芳基是含有一个至少6个碳原子的环或两个总共10个碳原子的环，并且在碳原子间带有更迭双键的芳环和稠合芳环；其中杂芳基是含有4-12个碳原子的单环或双环的芳族或部分芳族的基团，其中至少一个原子是如O、S或N的杂原子，和可用氮原子或碳原子是所述基团通过直接键或C1-C4亚烷基与分子剩余部分的结合部位，其中杂环是含有至少一个如O、S或N杂原子的五元或六元，完全饱和或部分未饱和的杂环基团，可用氮原子或碳原子是所述基团通过直接键或C1-C4亚烷基与分子剩余部分的结合部位，其中任选取代的芳基、杂芳基或杂环基是被一个或两个取代基所取代的芳基、杂芳基或杂环基团，所述取代基是卤素、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、硫羟基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基。
2.根据权利要求1的用途，其中选择的生物胺是5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。
3.根据权利要求1的用途，其中神经递质是谷氨酸。
4.根据权利要求1、2或3的用途，其中通式I的化合物通过调节生物胺或神经递质的合成、存储、释放、代谢和/或再吸收以及结合于它们的受体对神经化学平衡起作用。
5.根据权利要求4的用途，其中通式I的化合物对一种或多种生物胺受体显示出结合亲合力。
6.根据权利要求5的用途，其中通式I的化合物对5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体显示出明显的结合亲合力。
7.根据权利要求6的用途，其中通式I的化合物以IC50＜1μM的浓度对选择的5-羟色胺受体显示出结合亲合力。
8.根据权利要求1的用途，其中通式I的化合物以IC50＜1μM的浓度通过调节中枢神经递质系统起σ1受体配体的作用。
9.根据权利要求1、6或8的用途，其中通式I的化合物对σ1受体和至少一种选自5-HT2A和5-HT2C的5-羟色胺受体显示出双重结合亲合力。
10.根据权利要求1的用途，其中中枢神经系统疾病和障碍选自焦虑症、抑郁症和中度抑郁症、双相性精神障碍、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、边缘性精神病、精神分裂症、偏头痛、人格障碍、强迫神经障碍、社会性恐惧症或恐慌发作、儿童器质性精神紊乱、侵犯行为、记忆障碍和成年人人格障碍、瘾症、肥胖、食欲过盛和类似病症、打鼾、经前不适。
11.根据权利要求1的用途，其中中枢神经系统损伤是由创伤、脑中风、神经变性疾病、心血管病症如高血压、血栓形成、血管梗塞以及由胃肠疾病引发的。
12.根据权利要求1的用途，其中X代表O、S或NRa，其中Ra是氢或选自C1-C3烷基、C1-C3烷酰基、C1-C7烷氧基羰基、C7-C10芳酰基和C7-C10芳基烷基的取代基。
13.根据权利要求1或12的用途，其中Y和Z彼此独立地是一个或多个与任何可用碳原子连接的相同或不同的取代基，所述取代基选自氢、氟、氯、溴、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、硫羟基、C1-C4烷硫基、氰基和硝基。
14.根据权利要求1、12或13的用途，其中R1是CH2OH、任选取代的C1-C7烷基C1-C7烷氧基羰基或式II的取代基 其中，R2和R3同时或彼此独立地代表氢、C1-C4烷基、芳基，其中芳基具有上述定义；或与N一起形成选自吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基和哌嗪-1-基的杂环或杂芳基；m代表1-3的整数；n代表0-3的整数；Q1和Q2彼此独立地是氧或CH2基团。
15.根据权利要求1的用途，其中通式I的化合物、其可药用盐和溶剂化物选自下列化合物8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-羧酸乙酯；10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-羧酸乙酯；11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-羧酸乙酯；10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；(1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)甲醇；(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)甲醇；(11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)甲醇；(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)甲醇；二甲基-[2-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；3-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙胺；二甲基-[3-(1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[3-(11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙胺；甲基-[3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；二甲基-[3-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；4-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]吗啉；1-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]哌啶；1-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]吡咯烷；二甲基-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)丙基]胺；二甲基-[1-甲基-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)乙基]胺；11-羟基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；11-(2-二甲基氨基-乙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；11-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-羧酸乙酯；和二甲基-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲基)胺。
全文摘要
本发明涉及苯并萘并薁类及其可药用盐和溶剂化物在制备用于治疗和预防由生物胺或其它递质的神经化学平衡障碍引发的中枢神经系统(CNS)疾病、损伤和病症的药物制剂中的用途。
文档编号A61P29/00GK1938016SQ200580010392
公开日2007年3月28日 申请日期2005年1月27日 优先权日2004年1月30日
发明者姆拉登·默瑟普, 米兰·梅西克, 迪贾纳·佩西克, 伊瓦纳·奥齐梅克兰德克, 鲁道夫·特罗杰科, 雷纳塔·鲁普西克 申请人:葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司