专利名称：用加波沙朵治疗呼吸功能损伤的制作方法
技术领域：
本发明涉及加波沙朵(gaboxadol)在制备用于治疗患有诸如中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停之类的的睡眠性呼吸暂停(sleepapnea)的人类患者呼吸功能损伤的药物方面的用途，和治疗患有睡眠性呼吸暂停的人类患者呼吸功能损伤的方法。
背景技术：
无论在觉醒或是睡眠状态下，上呼吸道通畅都是呼吸的必要条件。在过去的二十年里，大量研究证实了一种复杂综合征的存在，其特点是仅在睡眠状态下发生异常的低气道开放，并且因此导致异常呼吸。患者如果出现这些症状中的一种或几种，其睡眠状态下的呼吸就会因为上呼吸道的萎陷或者阻塞而呈现部分或全部的呼吸暂停。
目前，对睡眠性呼吸暂停的治疗通常包括上呼吸道手术、口腔内下颌骨矫正器械以及长期的鼻腔连续气道正压通气(nCPAP)。这些方法均非常繁琐，耐受性差和/或非常昂贵。不同的药物如三环类抗抑郁药、选择性5羟色胺再吸收抑制剂和黄体酮也被应用于此类疾病的治疗，但是由于其疗效有限而未能广泛应用于临床。呼吸兴奋剂茶碱和azetazolamide、碳酸酐酶抑制剂也被用于治疗中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)的实验性研究中，但是尚未应用于临床治疗。
在WO00/51590中，公开了用于预防或改善睡眠相关呼吸障碍的各种机械方式。另外GABA受体激动剂据称是有益的，提及的实例有异去甲槟榔次碱、蝇蕈醇、THIP、哌啶-4-磺酸、氟硝基安定、唑吡坦、阿贝卡奈、巴氯芬、吡拉西坦和普罗加胺。但这其中有一些并不是GABA受体激动剂。
EP专利0000338B1和EP专利0840601B1中的加波沙朵(4，5，6，7-四氢异唑并(5，4-c)吡啶-3-醇)对治疗睡眠呼吸障碍有极大的潜力。
发明描述睡眠性呼吸暂停的人类患者已损伤的呼吸功能急需新的有效治疗手段。特别地，药物对这类疾病的治疗比现有的侵入或非侵入的治疗方法都更具有优势，因为许多现有的手段只能部分缓解症状且对于患者过于繁琐。
患有睡眠性呼吸暂停的人类患者通常会同时伴有抑郁症，或者患有抑郁症的患者会高发睡眠性呼吸障碍。因此，有理由相信，这一类患者急需同时治疗睡眠性呼吸障碍和抑郁症。
治疗呼吸暂停的专家们通常认为睡眠性呼吸暂停分为三种不同类型阻塞型、中枢型以及混合型。在这三种中，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是最常见的；中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)比较少见；而混合型是指同时具有上述两种特点的，其治疗方式与OSA相同。
阻塞性睡眠呼吸暂停特点是由于睡眠期间上呼吸道(喉部)阻塞和/或萎陷导致的重复性呼吸暂停，通常伴有血氧饱和度下降继而引发呼吸恢复。这被称作呼吸暂停事件。在偶发的呼吸暂停事件中呼吸努力一直持续。打一个比方，OSA就像把你的手放在真空吸尘器的吸入口。即使真空吸尘器仍在不停的尝试吸入(呼吸努力持续)，你的手仍会阻碍所有气流的通过(上呼吸道萎陷)。真空吸尘器在这种情况下通常会尽力使用，而人体也是一样的。
中枢性睡眠呼吸暂停是一种神经性的睡眠期间呼吸努力停止状况，通常伴随血氧饱和度的下降。回到真空吸尘器的比喻中枢性呼吸暂停就好像是拔去了真空吸尘器的插头。没有电源，没有吸入如果控制呼吸的脑干中枢停止，也就没有呼吸努力和呼吸了。患者就会因为自主呼吸反射而从睡眠中被唤醒，于是这类患者的睡眠通常很少。
在本发明的上下文，描述中提到的阻塞，不包括异物或者人体排泄物例如粘液造成的阻塞。部分气道萎陷或阻塞的最简单形式就是厚重而有力的鼾声。更多的气道萎陷或阻塞表现为一种呼吸过慢过浅，即呼吸气流明显的降低伴随或者不伴随血氧浓度的降低。阻塞性呼吸暂停最为严重的形式，即上呼吸道完全萎陷的状态，更为常见的是患者在重复的偶发气道阻塞时仍保持呼吸努力。气流的减少最终导致血氧不足，血液动力学变化和唤醒。而且，心血管的并发症在阻塞性睡眠呼吸暂停中是很普遍的，阻塞性睡眠呼吸暂停伴发增加的胰岛素抗性、糖尿病、肥胖、脂质代谢改变和血小板凝集力增加。值得注意的是上述症状以及并发症并不只是在重症患者中出现。在仅出现经常性血氧不足和严重打鼾的部分睡眠呼吸暂停患者中也观察到类似的症状。
已经证实很多因素都是造成睡眠中气道萎陷的素因。其中包括肥胖症、上呼吸道组织肥大(尤其是儿童)以及下颌短小。然而，大多数轻度、中度或重度的睡眠性呼吸暂停患者并不存在上述因素，因此被认为是原发的睡眠性呼吸暂停(essential sleep apnoea)。而原发性睡眠呼吸暂停似乎是由于中枢神经机制造成的，是睡眠中维持上呼吸道通畅的肌肉神经活性下降导致。这些机制可能也是上述素因性因素导致和加重睡眠呼吸障碍的重要原因。
然而，明显异常的解剖学因素的缺失并不排除舌和上呼吸道扩张肌的动态机能障碍。这种功能缺陷可能起源于中枢神经系统，即向外周肌肉或神经肌接点的信号传导水平造成的。这种控制缺陷似乎仅在睡眠时特别显著，提示在这种状态下控制上呼吸道的中枢神经、外周神经和/或神经肌接点特别容易受到干扰。此外，很重要的是，上呼吸道健康弹性将最终抵制由气道中呼吸气流引起的气道萎陷力。一种情况的特征是出现明显的化学反射激活(chemoreflex activation)从而导致高通气动力，以优化高吸入气流的机会。如果这种潜在的萎陷力由异常的低气道弹性抵制，气道就会倾向于萎陷。这种潜在的机制在一些睡眠呼吸障碍的特定形式中尤其引人注意，如中枢性窒息、周期性呼吸和/或潮式呼吸(在此都是指中枢性睡眠呼吸暂停)。这种呼吸障碍形式的特点是通过大量化学反射激活周期性驱动的振荡式呼吸。
通气控制的稳定性取决于维持代谢内环境稳定性的事件环中的一些因素。该事件环包括中枢控制器增益(controller gain)(包括化学感受器的应答、脑干呼吸中枢的应答和兴奋)和一系列植入因素(plantfactors)，后者决定由通气改变而造成混合型肺毛细血管气体张力改变的程度。最后还有一些因素，后者决定对混合肺毛细血管气体张力给定的改变所造成的化学感受器气体张力的改变。这些因素包括肺循环延迟和在化学反射反馈中涉及的扩散延迟。这种“环路增益(loopgain)”或者反馈控制程度包括提供周期性呼吸敏感性评估基础的所有因素。当环路增益改变为一定值时，一致的不稳定性就会产生，这种改变在环路的任何一步都可能产生。在这个意义上，可以认为包括中枢性和阻塞性的不同形式的睡眠呼吸暂停可能具有相似的主要发病背景。在一些情况下，增益可能在未出现睡眠呼吸障碍时出现大幅改变，提示存在高度稳定的呼吸控制系统。在其他的中枢性呼吸暂停中，增益的轻微改变即可引发疾病，提示控制系统有振荡的倾向。这种增加的倾向性更多见于诸如心力衰竭和上呼吸道口径高度依赖于上呼吸道扩张肌活动以维持通气的患者。此外，睡眠本身，尤其是REM睡眠，看来在一些睡眠呼吸障碍患者中是很重要的环路增益调节因子。因此，基于环路系统中调节一个或几个环节的治疗手段将会有效地改变该环路的特性，并且降低或消除睡眠呼吸障碍。
本发明的一个目的是为患有睡眠性呼吸暂停的呼吸功能损伤的人类患者提供有效的治疗，特别是中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停或它们的混合，其减少和/或消除了本领域已知方法的一些或全部缺点。
本发明另一个目的是为患有睡眠性呼吸暂停的人类患者提供有效的治疗，特别是长期治疗。
本发明另一个目的是为没有滥用或依赖治疗的人类患者提供有效的治疗，特别是长期治疗。
本发明另一个目的是为患有睡眠性呼吸暂停并且同时患有抑郁症的人类患者提供有效的治疗。
本发明的其它目的在阅读本发明的说明书后会显而易见。
加波沙朵的通式为 并且在说明书全文中“加波沙朵”是指包括所述化合物的任何形式，例如该碱(两性离子)，药学上可接受的盐，例如，药学上可接受的酸加成盐，碱或盐的水合物或溶剂合物，以及脱水物，和无定形的或结晶的形式。
呼吸功能损伤的治疗是指患有睡眠性呼吸暂停的呼吸功能损伤患者在例如10分钟至10小时的睡眠时间内，症状得到改善或减轻。
典型地，该治疗小于一周时间(短期治疗)，1至4周(中期治疗)或超过四周时间(长期治疗)。长期治疗的一个特定类型是慢性治疗。
术语“老年”是指65岁及以上的人类。
术语“成年人”是指18至64岁的人类。
根据本发明，提供了治疗患有睡眠性呼吸暂停的人类患者呼吸功能损伤的没有明显副作用的有效药物，睡眠性呼吸暂停为例如中枢性睡眠性呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停。
在宽范围方面，本发明涉及加波沙朵在制备用于治疗睡眠性呼吸暂停的人类患者的药物方面的用途。
另一方面，本发明涉及加波沙朵在制备用于治疗睡眠性呼吸暂停的人类患者呼吸功能损伤的药物方面的用途，所述睡眠性呼吸暂停为例如中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停。
在一个实施方案中，睡眠性呼吸暂停是中枢性睡眠呼吸暂停和阻塞性睡眠呼吸暂停的混合。
在另一个实施方案中，患者同时患有抑郁症和睡眠性呼吸暂停。
在另一个实施方案中，加波沙朵增加了患者的慢波睡眠并且因此改善了呼吸功能。
在另一个实施方案中，加波沙朵是酸加成盐或两性离子水合物或两性离子脱水物。在进一步的实施方案中，加波沙朵是药学可接受的酸加成盐形式，酸加成盐选自盐酸盐或氢溴酸盐，或者为两性离子一水合物形式。
在进一步的实施方案中，该药物是口服剂型。典型地，药物是诸如片剂或胶囊剂之类的固体口服剂型，或液体口服剂型。因此，一个典型的实施方案是加波沙朵在制备为治疗人类呼吸功能损伤、例如老年人类患者的呼吸功能损伤的药物方面的用途，该药物是在口服剂型中含有2.5mg至20mg有效量的加波沙朵。2.5mg至20mg的有效量加波沙朵是基于该碱来计算的。优选地，加波沙朵是结晶形式。药物的进一步实施方案包含2.5mg至20mg的有效量加波沙朵，诸如2.5mg至4mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg或18mg至20mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg或15mg。一个典型的实施方案是5mg至15mg结晶的加波沙朵，例如加波沙朵的盐酸盐。
使用加波沙朵治疗的人类患者事实上可以为任何人类的种群，男性或女性，其可以分成儿童、成年人或老人。实施方案中涉及他们中的任何患者。典型地，人类患者选自成年人或老年患者。
在另一个实施方案中治疗是短期治疗。在另一个实施方案中治疗是中期治疗。在另一个实施方案中治疗是长期治疗。在另一个实施方案中治疗是慢性治疗。
一个典型的实施方案是加波沙朵在制备用于长期治疗患有睡眠呼吸暂停例如中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停的人类患者例如老人患者的呼吸功能损伤药物方面的用途，该药物例如是含有2.5mg至20mg有效量加波沙朵的口服剂型。
在另一个方面，本发明涉及治疗睡眠性呼吸暂停的人类患者的方法，包括每日给予所述患者有效量的加波沙朵。在本发明进一步的方面，涉及治疗患有睡眠性呼吸暂停例如中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停的人类患者呼吸功能损伤的方法，包括每日给予所述患者有效量的加波沙朵。典型地，在口服剂型中的有效量包括每日2.5mg至20mg。
根据本发明加波沙朵的给药时间取决于制剂和/或给药途径。典型地，大多数情况下是作为长期治疗方案给予加波沙朵，并由此达到药物代谢动力学的稳态条件。根据特定的睡眠时间例如在开始睡眠前10分钟至3小时可以即时通过经口或胃肠外来给药。因此，当使用加波沙朵制备药物，或者当施用加波沙朵时，典型的实施方案是口服药剂给药或经口给药，其中在开始睡眠前5分钟至5小时的特定睡眠时间，例如在开始睡眠前10分钟至3小时即时给予加波沙朵。
另一方面，本发明涉及加波沙朵在制备用于治疗睡眠性呼吸暂停的人类患者的药物方面的用途，该药物中包含2.5mg至20mg有效量的加波沙朵，所述剂量在单个睡眠周期的主要部分(substantial portion)是有效的。
另一方面，本发明涉及加波沙朵在制备用于治疗患有睡眠性呼吸暂停例如中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停的人类患者药物方面的用途，该药物中包含2.5mg至20mg量的加波沙朵，所述量在单个睡眠周期的主要部分是有效的。
再一个方面，本发明涉及治疗患有睡眠性呼吸暂停例如中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停的人类患者呼吸功能损伤的方法，包括每日给予所述患者2.5mg至20mg量的有效量加波沙朵，所述量在单个睡眠周期的主要部分是有效的。
在进一步的实施方案中，主要部分是40％或更多，50％或更多，60％或更多，70％或更多，例如80％或更多。
在进一步的实施方案中，单个睡眠周期是一至八个小时。典型地，单个睡眠周期从一至四小时，或一至六小时，例如1、2、3、4、5、6、7或8小时。
在进一步的实施方案中，加波沙朵的量是从用于控制释放的组合物例如延长释放组合物中释放。
在进一步的实施方案中，50％至100％加波沙朵的量在给药三小时时间内释放。
在进一步的实施方案中，80％至100％加波沙朵的量在给药五小时时间内释放。
根据本发明，加波沙朵可以以碱(两性离子)或其药学上可接受的酸加成盐或这类盐或碱的脱水物或水合物和溶剂化物的形式来使用。本发明中使用的该化合物的盐类为与无毒有机或无机酸类形成的盐。这类有机盐类的例子是与下列酸形成的盐马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕搁酸、衣康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸类(theophylline acetic acid)，以及8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱。这类无机盐类的例子是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。加波沙朵还可以两性离子形式，例如其单水合物的形式使用。
本发明酸加成盐类的制备可以包括在惰性溶剂中用酸处理加波沙朵，随后沉淀，分离和任选采用已知的方法重结晶，以及如果需要可通过湿或干研磨方法或其他便捷方法对结晶产物进行微粉化，或通过溶剂乳化工艺制备颗粒。适当的方法记载于EP专利0000338中。
盐的沉淀典型地是在惰性溶剂例如惰性极性溶剂例如醇(如，乙醇、2-丙醇和正丙醇)中进行，不过水或水与惰性溶剂的混合物也可采用。
根据本发明，加波沙朵是口服给药，其可制成用于这类给药的任何适当形式。例如片剂、胶囊、粉剂、糖浆或溶液的形式。典型地，根据本发明的目的，加波沙朵以固体药物实体的方式、宜为片剂或胶囊给药。
制备固体药物制剂的方法是本领域公知的。因此片剂可通过将活性成分与常规辅剂和/或稀释剂混合，随后在适当的压片机中压缩混合物来制备。辅剂或稀释剂的实例包括玉米淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。任何能与活性成分相容的其他辅剂或添加剂，例如着色剂、芳香剂、防腐剂等均可使用。
加波沙朵的适宜制剂形式被描述于申请日为2002年5月17日的WO02/094225中。这一专利申请中的任何方面或具体实施方式
不以任何方式限制本发明，它是本文中的药物或药用组合物的适宜实施方案。
实验步骤在就寝前给患有睡眠性呼吸暂停的人类患者口服2.5mg至20mg剂量的加波沙朵。
权利要求
1.加波沙朵在制备用于治疗睡眠性呼吸暂停的人类患者药物方面的用途。
2.加波沙朵在制备用于治疗睡眠性呼吸暂停例如中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停的人类患者的呼吸功能损伤药物方面的用途。
3.权利要求1或2的用途，其中睡眠性呼吸暂停是中枢性睡眠呼吸暂停。
4.权利要求1或2的用途，其中睡眠性呼吸暂停是阻塞性睡眠呼吸暂停。
5.权利要求1或2的用途，其中睡眠性呼吸暂停是中枢性睡眠呼吸暂停和阻塞性睡眠呼吸暂停的混合。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中加波沙朵增加了患者的慢波睡眠并且因此改善了呼吸功能。
7.权利要求1-6中任一项的用途，其中患者同时患有睡眠性呼吸暂停和抑郁症。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其中加波沙朵是酸加成盐的形式，例如盐酸盐或氢溴酸盐，或两性离子水合物，例如两性离子一水合物或两性离子脱水物。
9.权利要求1-8中任一项用途，其中该药物是口服剂型。
10.权利要求9的用途，其中该药物是固体口服剂型例如片剂或胶囊剂，或液体口服剂型。
11.权利要求9-10中任一项的用途，其中该药物含有2.5mg至20mg的加波沙朵，例如2.5mg至4mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg或者18mg至20mg，典型地为5mg至15mg。
12.权利要求1-11中任一项的用途，其中人类患者选自老年人或者成年人。
13.权利要求1-12中任一项的用途，其中所述治疗是短期治疗。
14.权利要求1-12中任一项的用途，其中所述治疗是中期治疗。
15.权利要求1-12中任一项的用途，其中所述治疗是长期治疗。
16.权利要求1-15中任一项的用途，其中所述的加波沙朵是结晶的。
17.权利要求1-16中任一项的用途，其中该药物含有2.5mg至20mg的加波沙朵，例如含有5mg至15mg加波沙朵，所述的量在单个睡眠期的主要部分是有效的。
18.权利要求17的用途，其中所述的主要部分是50％或者更多，例如80％或更多。
19.权利要求17-18中任一项的用途，其中所述的单个睡眠期是一至八个小时。
20.权利要求17-19中任一项的用途，其中加波沙朵的量从用于控制释放例如延长释放的组合物中释放。
21.权利要求20的用途，其中50％至100％量的加波沙朵在给药三小时时间内释放。
22.权利要求20的用途，其中80％至100％量的加波沙朵在给药五小时时间内释放。
23.治疗患有睡眠性呼吸暂停例如中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停的人类患者的呼吸功能损伤的方法，包括每日给予所述患者有效量的加波沙朵。
24.治疗患有睡眠性呼吸暂停例如中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停的人类患者的方法，包括每日给予所述患者有效量的加波沙朵。
全文摘要
本发明涉及治疗患有睡眠性呼吸暂停例如中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停的人类患者呼吸功能损伤的方法，包括每日给予所述患者有效量的加波沙朵。
文档编号A61P25/20GK1942185SQ200580011981
公开日2007年4月4日 申请日期2005年3月31日 优先权日2004年4月2日
发明者J·隆达尔, B·埃伯特, J·赫德纳 申请人:H.隆德贝克有限公司