专利名称：抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物、合成方法及医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物的合成方法及医药用途。
背景技术：
三唑类化合物已成为应用最为广泛的抗真菌药物之一，目前已有众多的1，2， 4-三唑类抗微生物药物用于临床，如特康唑(terconazole)，伊曲康唑(itraconazole)， 氟康唑(fluconazole)，磷氟康唑(fosf luconazole)，伏立康唑(voliconazole)和泊沙康 唑(posaconazole)等。但是随着该类药物的广泛应用，导致耐药菌株的不断出现，一些药 物还存在肝毒性较大与生物利用度不高等缺点。因此，临床上迫切需要开发结构新型、疗效 更好、毒性更低、抗菌谱宽的抗微生物药物。随着“点击化学”的提出，1，2，3_三唑作为1， 2，4_三唑的电子等排体，因其合成简单、制备高效而备受关注，许多研究表明含1，2，3_三 唑的化合物呈现出广泛的生物活性如抗真菌、抗细菌、抗病毒、抗结核等，目前已有多种 1，2，3-三唑类化合物用于临床(如盐酸阿立必利等)或进入临床实验。将新型抗菌药噁 唑烷酮类药物利奈唑胺(linezolid)中乙酰氨基用1，2，3-三唑环替换，得到的化合物具有 显著的抗菌活性，能有效抑制敏感和耐药的革兰阳性菌，其活性优于或相当于利奈唑胺和 万古霉素。最新文献研究显示，含有1，2，3-三唑的分子有可能成为唑类抗真菌药物的新成 员。此外，糖类化合物为多羟基化合物，在改善药物的水溶性、提高药物的生物兼容性，从而 改善药物分子的药代动力学性质方面起着重要的作用。因此，1，2，3-三唑与糖类化合物的 结合为解决三唑类药物存在的问题提供了一定的思路，该类化合物的研究已成为抗微生物 药物研究的一个非常活跃的领域。
发明内容
本发明的目的是提出一类结构新型，且具有高效、低毒、广谱的糖双芳基三唑类化 合物或其药学上可接受盐的抗微生物化合物。本发明的目的是提供了式(I、II)化合物用于抗真菌、抗细菌药物的用途。本发明的目的是通过下述方法实现的本发明的具有抗微生物活性的苯亚甲基保 护糖双芳基三唑类化合物、脱保护糖双芳基三唑类化合物或其药学上可接受盐的结构通式
如下
权利要求
1. 一类具有抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物或其在药学上可接受的盐，其特征 在于化合物的结构用通式I、II表示
2.根据权利要求1所述的抗微生物化合物包括苯亚甲基保护糖双芳基三唑类化合物、 脱保护糖双芳基三唑类化合物或其在药学上可接受的无机酸盐，其特征在于所述无机酸为 盐酸或硝酸。
3.权利要求1或2所述的苯亚甲基保护糖双芳基三唑类化合物、脱保护糖双芳基三唑 类化合物及盐的制备方法，其特征在于以4，6-0-亚苄基-2，3- 二氧-炔丙基-α -D-吡喃 葡萄糖甲苷为原料经过一系列反应合成糖双芳基三唑类化合物及其在药学上可接受的盐， 包括如下步骤1)、苯亚甲基保护糖双芳基三唑类化合物的合成将4，6-0-亚苄基-2，3- 二氧-炔丙基-α -D-吡喃葡萄糖甲苷与叠氮化物在室温 到80°C及催化剂存在下反应，后处理，柱层析即可得到苯亚甲基保护的糖双芳基三唑类 化合物(I)；反应溶剂可以是质子性溶剂叔丁醇，或非质子性溶剂二甲亚砜、N，N-二甲基 甲酰胺；催化剂是抗坏血酸钠与硫酸铜、CuI或CuBr ；4，6-0-亚苄基-2，3-二氧-炔丙 基-a-D-吡喃葡萄糖甲苷与芳基叠氮的摩尔比为1 2.2 5 ;4，6-0-亚苄基-2，3-二 氧-炔丙基-a-D-吡喃葡萄糖甲苷与催化剂的摩尔比为1 0.1 0.3;2)、脱保护糖双芳基三唑盐酸盐的合成方法一将上述1)合成的保护糖双芳基三唑类化合物与盐酸水溶液(1 5mol/L)在 室温到55°C下反应，除去溶剂，用30 60°C石油醚洗涤固体，干燥即可得到脱保护的糖双 芳基三唑类化合物盐酸盐；方法二 将去保护糖双芳基双唑类化合物与盐酸水溶液(1 5mol/L)在25 55°C下 反应，除去溶剂，干燥即可得到脱保护糖双芳基双唑类化合物盐酸盐。3)、脱保护糖双芳基三唑类化合物的合成将上述2)合成的去保护糖双芳基三唑类化合物盐酸盐与碱反应，后处理即可得到去 保护糖双芳基三唑类化合物；碱是氨水、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；4)、脱保护糖双芳基三唑类化合物硝酸盐的合成将上述3)合成的去保护糖双芳基三唑类化合物与硝酸水溶液(1 5mol/L)在25 55°C下反应，除去溶剂，干燥即可得到去保护糖双芳基三唑类化合物硝酸盐； 上述步骤的反应过程如下
4.权利要求1-2之一所述的具有抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物或其药学上 可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的苯亚甲基保护糖双芳基三唑类 化合物、脱保护糖双芳基三唑类化合物或其药学上可接受的盐，它们在组合物中的用量重 量比为0. 90% ；组合物以以下药学上可接受的制剂形式存在片剂、胶囊剂、分散片、 口服液、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于组合物以单位剂量形式给药，给药 途径为肠道和非肠道。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于组合物给药途径为静脉给药，注射 包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。
7.权利要求1-2之一所述的保护糖双芳基三唑、去保护糖双芳基三唑或其药学上可接 受的盐在制备抗真菌、细菌药物中的应用。
8.权利要求1-2之一所述的具有抗微生物活性的保护糖双芳基三唑、去保护糖双芳基 三唑或其药学上可接受的盐用于制备抗微生物活性药物的用途。
全文摘要
本发明涉及抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物、合成方法及医药用途。本发明涉及糖双芳基三唑类化合物的合成方法，即以4，6-O-亚苄基-2，3-二氧-炔丙基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷为原料，与一系列自制的有机叠氮发生点击反应，得到苯亚甲基保护的糖双芳基三唑类化合物；然后经稀盐酸脱保护及中和即得到糖双芳基三唑类化合物及其盐。本发明还涉及该类糖双芳基三唑类化合物在医药方面的用途。
文档编号A61P31/04GK102086221SQ20091019177
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月7日 优先权日2009年12月7日
发明者周成合, 魏金建 申请人:西南大学