用于皮肤贴片的粘合剂及其制备方法

专利名称：用于皮肤贴片的粘合剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种包含丙烯酸盐基聚合物作为主要组分的用于皮肤贴片的粘合剂，例如用于外部使用的经皮吸收型制剂等。更具体地说，本发明涉及一种其物理性能例如粘附性(作为皮肤贴片来说这是重要的)具有较小发散性并且能够确保稳定的质量的丙烯酸盐基聚合物，并且还涉及其制备方法。
背景技术：
一般而言，含水型皮肤贴片例如膏药通过聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸钠共聚物、交联聚丙烯酸等与铝化合物离子交联而形成。在离子交联不充分的情况下，粘合层渗出到作为支承的非织造织物等上，以及皮肤上出现了“胶质残渣”，给患者不愉快的感觉。另外，过度交联使粘合层硬化而破坏了粘附性，导致例如从皮肤上脱离或者使药物经皮吸收退化的问题。因此就质量而言，铝化合物与丙烯酸盐基聚合物之间的交联是极其重要的。
作为在制备含水型皮肤贴片时使用的铝化合物，通常使用水溶性较小的那些。这是因为在使用容易溶于水的那些的情况下交联立即进行，由此使得交联不均匀。因此，通常采用用酸将微溶性铝化合物逐渐溶解以进行交联的方法。使用羟基羧酸例如在分子中含有羟基和羧基的乳酸或酒石酸作为酸可以提高溶解速率以改进生产率(JP-A-60-226808)。因此，对于含水型皮肤贴片的质量而言，铝化合物的量和羟基羧酸的量是重要的。
另外，在用于皮肤贴片的含水型粘合剂的组合物中，丙烯酸盐基聚合物的共混量较大，仅次于水和润湿剂例如甘油。然而，过去极少发现考虑了丙烯酸盐基聚合物对聚合物与铝化合物之间交联程度的影响的文献。
本发明人注意到通过严格控制铝化合物和羟基羧酸的批量或含量，交联度改变极大，本发明人对各种丙烯酸盐基聚合物的制备方法作了认真的研究，用气相色谱或液相色谱分析了丙烯酸盐基聚合物的杂质，并且研究了它们与交联度之间的关系。在此过程中发现β-羟基丙酸(氢化丙烯酸)具有强烈的关系并且本发明得以完成。
发明概述本发明旨在提供一种具有稳定的形状保持性、粘附性和药物经皮吸收性的皮肤贴片，由于使用了具有较少含量的β-羟基丙酸(盐)的丙烯酸盐基聚合物，从而稳定了聚合物中的羧基与铝之间的交联反应。
作为通过考虑那些问题而深入研究的结果，通过限制丙烯酸盐基聚合物中β-羟基丙酸(盐)的浓度可以容易地控制铝化合物与聚合物之间的交联速率，并且因此可以使粘合层的硬度恒定，还使粘附性稳定而且还可确保药物吸收的再现性。另外，还减少了例如脱离的问题，有助于质量控制。另外，通过限制丙烯酸盐基聚合物中β-羟基丙酸(盐)的浓度可以提供应用于人体更安全的皮肤贴片用粘合剂。
如下所示，β-羟基丙酸由丙烯酸形成。
另一方面，在聚合中通常不会进行100％的反应并且总是留下未反应的单体。丙烯酸的聚合也不例外，在聚合后残余的丙烯酸作为杂质存在于聚合物中。即是说，在水作为介质的方法存在的情况下，在由丙烯酸起始制备聚合物的方法中，β-羟基丙酸是必然包含的化合物。
另一方面，在含水型皮肤贴片例如糊剂的制备方法中将可溶性较小的铝化合物用作交联剂，并且通过使用羟基羧酸例如在分子中含有羟基和羧基的乳酸或酒石酸将其溶解。注意的是β-羟基丙酸也是一种羟基羧酸。
然而，已经知道当将羟基羧酸大量共混时倒是减缓了交联速率。我们认为液体pH降低使聚合物凝结，并且羟基羧酸通过螯合作用而掩蔽了铝离子，阻碍了铝离子与聚合物羧酸盐之间的离子键合。实际上，工业上通常将酒石酸或柠檬酸用作螯合剂(“nyuumon kireto kagaku(螯合物化学导言)”，由Keihei Ueno撰写，来自Nankodo)。
即是说，我们认为当除了有意加入作为铝化合物的溶解助剂的羟基羧酸之外的羟基羧酸存在时，其促进了铝的溶解而使得交联不均匀，或者相反地，其阻碍了铝离子与聚合物离子之间的离子键合，从而使得交联不充分。如上所述，β-羟基丙酸也是一种羟基羧酸，并且我们合理地认为其对交联度产生了所不希望的作用，这取决于它的含量。
JP-A-6-56931描述了可以通过在聚合之前限制丙烯酸单体中的β-羟基丙酸(盐)而降低聚合后聚合物中残余单体的浓度。然而，这是实际上涉及到减少残留在聚合物中的丙烯酸(盐)并且旨在控制β-羟基丙酸(盐)的浓度而作为减少丙烯酸的方法的一种发明。由于本发明旨在通过控制聚合物中β-羟基丙酸(盐)的浓度而提高铝化合物与丙烯酸盐基聚合物之间交联反应的精确性，因此其实际上不同于JP-A-6-56931中的发明。
即是说，本发明人注意到β-羟基丙酸(盐)以少量含于丙烯酸盐基聚合物中的重要性—这到目前为止根本没被注意到，旨在通过限制其含量而稳定铝化合物与丙烯酸盐基聚合物之间的交联反应，并且获得了能够制备高质量的皮肤贴片的用于皮肤贴片的粘合剂。
本发明涉及一种用于皮肤贴片的粘合剂和其制备方法，这在以下1-11中示出。
1.一种用于皮肤贴片的粘合剂，其包含含有5mol％或更多的丙烯酸(盐)作为单体单元的丙烯酸盐基聚合物，其中根据聚合物的固含量，β-羟基丙酸(盐)的含量为5,000ppm或更少。
2.根据上述1的用于皮肤贴片的粘合剂，其使用其中重复单元由式(1)、(2)和(3)表示的丙烯酸盐基聚合物 ————X————(3)其中M表示NH4+或碱金属，X表示除了式(1)和(2)之外的不饱和单体单元，其中(1)/(2)的比例为100/0-0/100(摩尔比)并且(1)和(2)的总和/(3)为100/0-5/95。
3.根据上述2的用于皮肤贴片的粘合剂，其中M是钠，重复单元(1)和(2)的比例为(1)/(2)＝20/80-80/20(摩尔比)，并且不包含重复单元(3)。
4.根据上述1的用于皮肤贴片的粘合剂，其中该丙烯酸盐基聚合物是分子内交联的。
5.根据上述1的用于皮肤贴片的粘合剂，其中丙烯酸盐基聚合物是丙烯酸钠-N-乙烯基乙酰胺共聚物。
6.一种制备根据上述1-5任一项的用于皮肤贴片的粘合剂的方法，其中包括将丙烯酸盐基聚合物控制到40-160℃或更低的温度下的干燥步骤。
7.制备根据上述1-5任-项的用于皮肤贴片的粘合剂的方法，其中包括将丙烯酸盐基聚合物干燥的步骤，并且在干燥步骤之前将丙烯酸盐基聚合物中的水含量控制到40％或更少。
8.根据上述7的制备用于皮肤贴片的粘合剂的方法，其中包括在干燥步骤之前预先用水溶性有机溶剂将丙烯酸盐基聚合物脱水的脱水步骤。
9.根据上述6-8任-项的制备用于皮肤贴片的粘合剂的方法，其中包括通过将β-羟基丙酸(盐)与亚临界流体和/或超临界流体接触而降低β-羟基丙酸(盐)含量的步骤。
10.根据上述9的制备用于皮肤贴片的粘合剂的方法，其中亚临界流体和/或超临界流体是二氧化碳。
11.一种用于皮肤贴片的粘合剂组合物，其包含0.1-20质量％的根据上述1-5任一项的用于皮肤贴片的粘合剂、0.01-20质量％的铝化合物，和1-99.89质量％的水。
技术领域下面详细描述本发明。
在本发明的用于皮肤贴片的粘合剂中，丙烯酸盐基聚合物中的β-羟基丙酸(盐)含量基于固含量基本为5,000ppm或更少，优选1,000ppm或更少，更优选500ppm或更少，最优选100ppm或更少(在本发明中，β-羟基丙酸(盐)的含量是指β-羟基丙酸和β-羟基丙酸盐的总含量)。在β-羟基丙酸(盐)的含量超过5,000ppm的情况下，由于在所得用于皮肤贴片的粘合剂中交联进行得不充分或者进行过度并且粘合层的硬度变得不稳定，因此药物的吸收也不稳定。
在本发明的用于皮肤贴片的粘合剂中，优选的是作为组成丙烯酸盐基聚合物的单体单元的丙烯酸盐基酸(盐)的比例为5-100mol％(在本发明中，丙烯酸(盐)是指丙烯酸和丙烯酸盐的总和)。在本发明中，为了进一步使交联反应稳定，丙烯酸(盐)的比例优选为10-100mol％，并且进一步为40-100mol％。在丙烯酸(盐)的含量少于5mol％的情况下，与铝化合物的交联反应花费了很多时间并且需要延长生产时间和提高铝化合物的浓度，从而提高了成本，这不是优选的。在该共聚比例的范围内，尽管还包括了丙烯酸(盐)比例较低的那些，但重要的是β-羟基丙酸(盐)的含量。即使在聚合进料时装入15％的丙烯酸(盐)，由于与配对的单体共聚能力差，也可能有时在聚合物中最终仅仅含有5％。在该情况下，未反应的丙烯酸(盐)有时达到10％，其被转化成β-羟基丙酸(盐)。
在本发明的用于皮肤贴片的粘合剂中，特别优选其中重复单元由式(1)、(2)和(3)表示的丙烯酸盐基聚合物 ————X————(3)其中M表示NH4+或碱金属，X表示除了式(1)和(2)的那些之外的不饱和单体单元，其中(1)/(2)＝100/0-0/100(摩尔比)并且特别优选(1)和(2)的总和/(3)＝100/0-5/95。
具体而言，丙烯酸盐基聚合物包括，丙烯酸的碱金属盐例如钠盐和钾盐以及铵盐的均聚物、丙烯酸的碱金属盐例如钠盐和钾盐以及铵盐与丙烯酸的共聚物，以及丙烯酸的均聚物等。在制备皮肤贴片时，它们可以组合使用。在它们当中，为了获得具有优良物理性能的聚合物而优选钠盐或钾盐并特别优选钠盐。
还优选的是在该聚合物中丙烯酸是钠盐，上述重复单元(1)和(2)的比例为20/80-80/20(摩尔比)并且不含上述重复单元(3)。
在本发明的用于皮肤贴片的粘合剂中使用的全部不饱和单体中，还可以将除了丙烯酸(盐)之外的不饱和单体以至多95mol％的量使用。
除了丙烯酸(盐)之外的不饱和单体包括，例如含有酸基团的亲水性不饱和单体如甲基丙烯酸、马来酸、马来酸酐、富马酸、巴豆酸、衣康酸、乙烯基磺酸、苯乙烯磺酸、2-(甲基)丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸、2-(甲基)丙烯酰基乙烷磺酸，和2-(甲基)丙烯酰基丙烷磺酸及其盐；非离子亲水性不饱和单体例如N-乙烯基乙酰胺、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-乙基-(甲基)丙烯酰胺、N-正丙基(甲基)丙烯酰胺、N-异丙基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、(甲基)丙烯酸2-羟丙酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、单(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯、乙烯基吡啶、N-乙烯基吡咯烷酮、N-丙烯酰基哌啶和N-丙烯酰基吡咯烷；阳离子亲水性不饱和单体例如N，N-二甲基氨乙基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二乙基氨乙基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二甲基氨丙基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二甲基氨丙基(甲基)丙烯酰胺，和其季盐；苯乙烯、氯乙烯、丁二烯、异丁烯、乙烯、丙烯、(甲基)丙烯酸硬脂酰酯和(甲基)丙烯酸月桂酯等，并且可以使用选自上述的一种或多种。另外，还可以使用通过官能团水解而形成亲水性树脂的不饱和单体，例如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯和乙酸乙烯酯。
在它们当中，特别优选N-乙烯基乙酰胺、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸(盐)、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、N，N-二甲基氨乙基(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺。
在本发明的用于皮肤贴片的粘合剂中，制备其中将丙烯酸盐基聚合物中根据固含量的β-羟基丙酸含量限制到5,000ppm或更少的量的用于皮肤贴片的粘合剂的方法没有特别限制。
尽管用于本发明的皮肤贴片用粘合剂的聚合方法可以包括公众已知的方法，例如(a)通过自由基聚合引发剂的方法、(b)通过辐射线的方法、(c)通过电子束的方法、(d)通过感光剂的紫外线聚合等，但为了获得高性能的丙烯酸盐基聚合物而优选上述(a)中通过自由基聚合引发剂的聚合。
该聚合方法(a)包括公众已知的聚合方法，例如各种水溶液聚合如在模腔中的聚合、通过将含水凝胶聚合物细碎的聚合和在加压条件下的聚合、反相悬浮聚合、反相乳液聚合、沉淀聚合和本体聚合，特别优选反相悬浮聚合或水溶液聚合。该聚合方法可以是连续式、半间歇式或间歇式的任何一种，并且可以在减压、升高的压力或大气压的任何一种条件下实施。
尽管聚合可以是本体聚合或沉淀聚合，但考虑到聚合的性质或容易控制，优选溶液聚合。用于聚合体系的溶剂没有特别限制，只要其是可溶解不饱和单体的液体，并且包括例如水、甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，特别优选水或含水液体。另外，在溶液聚合的情况下不饱和单体的浓度没有特别限制，并且其可以超过饱和浓度。考虑到各种物理性能和残余单体的减少，其通常为20质量％-饱和浓度，并且优选为25-50质量％。另外当聚合时，可以将链转移剂和亲水性聚合物例如淀粉、纤维素或其衍生物、聚乙烯醇、聚-N-乙烯基乙酰胺交联产物等加入不饱和单体中。它们要使用的量通常对于链转移剂而言为5质量份之内，并且对于亲水性聚合物而言为50质量份之内。链转移剂包括次磷酸盐例如次磷酸和次磷酸钠，含硫化合物例如硫代乙酸、硫代乙醇酸和巯基乙醇，二硫化物，卤化产物例如四氯化碳，以及亚磷酸盐例如亚磷酸和亚磷酸钠。
用于聚合的自由基聚合引发剂包括，例如过硫酸盐如过硫酸钾、过硫酸铵和过硫酸钠；有机过氧化物例如氢过氧化叔丁基和氢过氧化枯烯；过氧化氢；偶氮化合物例如2，2’-偶氮双(2-脒基丙烷)二元酸盐；以及公知的聚合引发剂例如亚氯酸盐、次氯酸盐、铈盐和高锰酸盐，并且在所有这些当中，优选选自过硫酸盐、过氧化氢和偶氮化合物的一种或多种。另外，在使用氧化性自由基聚合引发剂的情况下，可以一起使用还原剂例如亚硫酸氢盐、铁、L-抗坏血酸等。在使用偶氮类聚合引发剂等的情况下，还可以结合使用紫外线。可以将这些自由基聚合引发剂等共同加入或者依次加入到聚合体系中，并且其用量基于不饱和单体通常为0.001-2mol％，优选0.01-1mol％。
在本发明的用于皮肤贴片的粘合剂中，还可以将丙烯酸盐基聚合物交联。通过使用交联的聚合物，可以提高皮肤贴片的形状保持性和溶剂保持性。
交联方法没有特别限制，并且包括例如(a)获得丙烯酸盐基聚合物并且然后在聚合期间或之后通过加入交联剂而进一步进行后交联的方法，(b)通过自由基聚合引发剂自由基交联，和(c)借助于电子束等辐射线交联。为了提高产量，优选(d)通过将预定量的内交联剂加入不饱和单体中进行聚合，然后在聚合的同时或者在聚合之后进行交联反应。
作为用于优选方法(d)的内交联剂，使用一种或多种以下的内交联剂，这些内交联剂包括例如N，N’-亚甲基双丙烯酰胺、二(甲基)丙烯酸(聚)乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸(聚)丙二醇酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二(甲基)丙烯酸酯、(聚)乙二醇二(β-丙烯酰氧基丙酸酯)、三羟甲基丙烷三(β-丙烯酰氧基丙酸酯)、聚(甲基)烯丙氧基链烷烃、(聚)乙二醇二缩水甘油醚、乙二醇、聚乙二醇、甘油、季戊四醇、乙二胺和聚乙烯亚胺。其使用量基于不饱和单体通常为0.005-5mol％，优选为0.01-1mol％。在它们当中，优选使用在一个分子中含有两个或多个可聚合的不饱和基团的可聚合内交联剂。
作为减少β-羟基丙酸(盐)的方法，由于β-羟基丙酸作为单体前体存在于例如丙烯酸中，因此可以考虑通过使用具有较少含量的β-羟基丙酸(盐)的丙烯酸(盐)聚合的方法、通过在聚合时的催化剂制备而在聚合之后减少残余的丙烯酸(盐)的方法，或者在聚合之后在聚合物的后处理中抑制β-羟基丙酸(盐)的形成或除去β-羟基丙酸(盐)的方法。
在通过使用溶液形式的不饱和单体进行聚合时，在聚合之后可以将丙烯酸盐基聚合物就其原来的状态用作皮肤贴片用的粘合剂，但从操作性的观点出发，优选将其干燥。
干燥通过已知方法进行。例如，可以采用在高浓度下进行聚合由此通过聚合热同时进行干燥和聚合的方法，或者可以取决于聚合后的固含量而将得到的凝胶状聚合物进一步干燥。另外，在进行干燥的情况下，可以采用这些方法，例如热空气转移式干燥、材料搅拌式干燥(使用流化床干燥机等)、材料运输和沉降式干燥、滚筒干燥、红外线干燥、微波干燥、过热蒸汽干燥等。
可以通过限制作为干燥条件的干燥温度来降低β-羟基丙酸(盐)的浓度。这是因为即使当气氛不是碱性时，在高温下在水的存在下也形成β-羟基丙酸。即是说，在低温下干燥可以降低由聚合物中残余的丙烯酸形成β-羟基丙酸的比例。
因此，在本发明的用于皮肤贴片的粘合剂的制备方法中，干燥步骤通常在40-160℃，优选在50-150℃，更优选在70-140℃下进行。在上述温度范围之外，β-羟基丙酸(盐)的浓度升高。干燥时间取决于聚合物的水含量和粒径、干燥温度等而任意地确定。其通常为10分钟-12小时。
另外，鉴于形成β-羟基丙酸的机理，可以通过在干燥之前限制丙烯酸盐基聚合物中的水含量作为干燥条件来降低β-羟基丙酸(盐)的浓度。
在干燥之前，丙烯酸盐基聚合物中的水含量通常为40％或更少，更优选为30％或更少，进一步优选为10％或更少。在干燥之前丙烯酸盐基聚合物中的水含量为40％或更少的情况下，干燥温度可以超过160℃。
尽管在干燥之前将丙烯酸盐聚合物中的水含量限制到40％或更少的方法包括例如冷冻干燥或真空干燥，但使用水溶性有机溶剂脱水的方法是简单并且便利的。该水溶性有机溶剂没有特别限制，只要其溶于水中，并且包括例如醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、异戊醇、4-甲基-2-戊醇、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇和环己醇；酮例如丙酮和甲乙酮，溶纤剂、二烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜。在它们当中，考虑到脱水效率而优选甲醇、乙醇和丙醇，并且考虑到对人体的安全性而特别优选乙醇。
该水溶性有机溶剂可以就其原来的状态使用，也可以作为水溶液使用，并且可以进一步将多种水溶性有机溶剂混合使用。在此情况下，优选选择溶剂的组成以使得丙烯酸盐基聚合物不会被溶掉。
在本发明的用于皮肤贴片的粘合剂的制备方法中，可以通过将丙烯酸盐基聚合物与亚临界流体和/或超临界流体接触来减少β-羟基丙酸(盐)。与使用有机溶剂的方法不同，将丙烯酸盐基聚合物与亚临界流体和/或超临界流体接触的方法不含残余的溶剂，并且考虑到皮肤贴片应用于人体上的用途因而适宜采用。优选在200℃或更低的温度下将要与亚临界流体和/或超临界流体接触的丙烯酸盐基聚合物预先干燥。尽管取决于干燥温度，β-羟基丙酸(盐)的产生速率可能高，但可以通过将丙烯酸盐基聚合物与亚临界流体和/或超临界流体接触来减少β-羟基丙酸(盐)的生成。
在本发明的用于皮肤贴片的粘合剂的制备方法中，亚临界流体是在低于临界温度和/或低于临界压力的条件下的流体。另外，超临界流体是在临界或更高温度以及在临界或更高压力的条件下的流体。具体用作亚临界流体和超临界流体的流体种类没有特别限制，可以使用目前公知的各种流体。另外，可以将多种亚临界流体和超临界流体一起使用。在将它们的多种一起使用的情况下，可以将它们同时混合使用或者可以单独和依次使用。
作为亚临界流体和超临界流体，可以优选使用至少一种或多种选自以下物质的流体例如二氧化碳、一氧化碳、氮氧化物(例如一氧化二氮)、氨、饱和烃(甲烷、乙烷、丙烷、丁烷等)、不饱和烃(乙烯、丙烯、丁烯等)、氮气、氢气、氧气和卤代烃(氯氟碳气体等)以及二甲醚。
在上述流体当中，从使用后容易从丙烯酸盐聚合物中分离的观点出发，优选在常温和常压(10℃，大气压)的条件下为气态的那些物质。另外，从使用后的可分离性和稳定性的观点出发，优选二氧化碳、一氧化碳、一氧化二氮、氨、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷和二甲醚。特别地，由于二氧化碳具有适度的临界温度并且安全性和稳定性优良，因此其被特别优选使用。
在用于减少丙烯酸盐基聚合物中的β-羟基丙酸(盐)之后，可以借助于纯化操作(例如蒸馏操作、吸附操作、吸收操作等)或者不借助于这些纯化操作而将该亚临界流体和超临界流体再次使用。
在本发明的用于皮肤贴片的粘合剂的制备方法中，还可以任选地将夹带剂(萃取助剂)加入到亚临界流体和/或超临界流体中。夹带剂的使用可以提高含于丙烯酸盐基聚合物中的β-羟基丙酸(盐)的溶解能力，或者提高分离时的选择性。要使用的夹带剂没有特别限制，并且可以出于作为目标的杂质来考虑以及从与要使用的亚临界流体/或超临界流体的亲合性、回收的容易性、安全性和稳定性的观点出发来选择。
夹带剂包括，例如有机溶剂、水，以及有机溶剂和水的液体混合物。有机溶剂的具体例子包括，例如1-30个碳原子的醇、3-30个碳原子的酮、2-30个碳原子的醚、3-30个碳原子的乙酸酯、1-30个碳原子的烃、3-30个碳原子的碳酸酯，和6-30个碳原子的芳烃。
具体例子包括，例如醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、异戊醇、4-甲基-2-戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、环己醇、1-庚醇、2-庚醇和1-辛醇；酮例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、2-己酮、3-己酮、2-戊酮和3-戊酮；醚例如二甲醚、二乙醚和二异丙醚；乙酸酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯和丁酸丁酯；烃例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷和环己烷；碳酸酯例如碳酸亚乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和碳酸二苯酯；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯。
在它们当中，考虑到作为夹带剂的效果和回收的容易性，优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、二甲醚、二乙醚、二异丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷和戊烷，并且特别地，更优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮和二甲醚。
这些夹带剂可以单独或者以其两种或多种的组合使用。在使用其多种的情况下，可以将它们同时使用或者单独和依次使用。
夹带剂可以贯穿将丙烯酸盐基聚合物与亚临界流体和/或超临界流体接触的步骤而使用，或者可以在将丙烯酸盐基聚合物与亚临界流体和/或超临界流体接触的步骤的一部分中使用。具体而言，这可以包括例如(1)将加入夹带剂的亚临界流体和/或超临界流体与丙烯酸盐基共聚物接触并且然后将不含夹带剂的亚临界流体和/或超临界流体与丙烯酸盐基聚合物接触的方法，或(2)将不含夹带剂的亚临界流体和/或超临界流体与丙烯酸盐基聚合物接触并且然后将加入夹带剂的亚临界流体和/或超临界流体与丙烯酸盐基聚合物接触的方法等。
在使用后可以借助于纯化操作(例如蒸馏操作、吸附操作等)将夹带剂再次使用。另外也可以不借助于纯化操作将其再次使用。
在使用夹带剂的情况下，基于100质量份亚临界流体和/或超临界流体，其加入量优选为0.0001-100质量份，更优选为0.001-30质量份，特别优选为0.01-10质量份，最优选为0.1-3质量份。在使用多种夹带剂的情况下，加入量在这里是指它们的总质量。在将以上述范围的每一种使用的夹带剂的量适宜地降低每一上限的情况下，可以降低回收负荷。另外，在适当增加每一下限的情况下，可以提供充分的萃取作用。
在将丙烯酸盐基聚合物与亚临界流体和/或超临界流体接触之前，可以任选地将预处理操作用于丙烯酸盐基聚合物。
作为预处理操作，可以通过使用干燥或润湿型的粉碎装置而连续或间歇地控制固态的丙烯酸盐类聚合物的粒径。另外，当需要分粒时，可以通过使用干燥或润湿型的分类装置而连续或间歇地进行分粒。在该情况下，还可以使用同时具有粉碎机制和分粒机制的装置。相反，在丙烯酸盐基聚合物的粒径过小而造成操作困难的情况下，还可以使用自持造粒系统或强制造粒系统进行造粒操作。
另外，作为预处理操作，可以进行用于包含大量β-羟基丙酸(盐)内容物的丙烯酸盐基聚合物的初步清洗操作。例如，可以在例如不会造成丙烯酸盐基聚合物变性的温度条件下通过使用在常温和常压条件下为液体或固体的清洗溶剂(例如水、甲醇等)来进行清洗。根据本发明的方法，可以通过使用亚临界流体和/或超临界流体而将初步清洗后丙烯酸盐基聚合物中的杂质(还包括残余的清洗溶剂)从丙烯酸盐基聚合物中分离。另外，在进行初步清洗操作之前和之后丙烯酸盐基聚合物的相态(固态、液态、凝胶态等)也没有特别限制，但优选粉末态。
在将丙烯酸盐基聚合物与亚临界流体和/或超临界流体接触的情况下，可以通过选择温度和压力条件(在该条件下丙烯酸盐基聚合物中含有的至少部分β-羟基丙酸(盐)溶解)，在无论夹带剂不存在或存在的条件下将它们接触合适的时间。
温度条件优选为夹带剂临界温度的0.2-10倍，更优选为该临界温度的0.8-5倍，特别优选为该临界温度的0.9-2倍。对于每一范围而言，上限值具有抑制丙烯酸盐基聚合物变性等的意义，而下限值具有降低冷却所需的负荷等的意义。
在无论夹带剂不存在或存在的条件下，压力条件优选为临界压力的0.2-60倍，更优选为临界压力的0.5-10倍，特别优选为临界压力的0.8-5倍。对于每一范围而言，上限值具有避免了需要装置耐高压从而使其设计困难的意义，而下限值具有β-羟基丙酸(盐)对亚临界流体和/或超临界流体的溶解性的意义。
接触时间通常为50小时或更少，优选为10小时或更少，更优选为2小时或更少，特别优选为30分钟或更少，最优选为1分钟或更少。对于每一范围而言，上限值具有避免了需要大尺寸装置从而使得设计困难的意义，而下限值具有将β-羟基丙酸(盐)从丙烯酸盐基聚合物中充分除去的意义。
要使用的亚临界流体和/或超临界流体的量没有特别限制。其可以是根据丙烯酸盐基聚合物中的β-羟基丙酸(盐)浓度能够获得高纯度目标丙烯酸盐基聚合物的量。基于1质量份丙烯酸盐基聚合物，具体用量优选为500质量份或更少，更优选为300质量份或更少，特别优选为100质量份或更少。对于每一范围而言，上限值具有降低回收负荷等的意义，而下限值具有提供充分除去β-羟基丙酸(盐)的作用的意义。
将丙烯酸盐基聚合物与亚临界流体和/或超临界流体接触的操作可以是连续式操作、半间歇式操作或间歇式操作的任何一种。还优选进行连续的多级萃取操作，从而以逆流方式或并流方式将丙烯酸盐基聚合物与亚临界流体和/或超临界流体接触。
用于丙烯酸盐聚合物与亚临界流体和/或超临界流体接触的装置没有特别限制。可以根据丙烯酸盐基聚合物的性质来选择优选的装置。具体地说，也可以采用例如用于液-液萃取操作和固-液萃取操作的装置。更具体而言，它们包括例如，搅拌釜、固定床型装置、转移床型装置、捏合装置、单螺杆或双螺杆捏合机等。另外，在与亚临界流体和/或超临界流体接触之前和之后丙烯酸盐基聚合物的相态(固态、液态、凝胶态等)没有特别限制。
在本发明的用于皮肤贴片的粘合剂的制备方法中，在丙烯酸盐基聚合物与亚临界流体和/或超临界流体接触之后的处理没有特别限制。
例如，可以将丙烯酸盐聚合物、杂质、夹带剂和亚临界流体和/或超临界流体分离成所希望的成分和/或成分组。具体的分离方法包括设置以下条件的方法使得通过控制温度和/或压力将丙烯酸盐基聚合物、β-羟基丙酸(盐)、除了β-羟基丙酸(盐)之外的杂质、夹带剂和亚临界流体和/或超临界流体的至少一部分基本分离。可以将温度和/或压力条件设置为多级。可以将至少一部分所分离的成分和/或成分组重新使用。另外，可以在重新使用之前进行分离操作(例如蒸馏操作、吸附操作等)。
由此获得的根据本发明的包含丙烯酸盐基聚合物的皮肤贴片用粘合剂可以其原来的状态使用，或者可以通过进一步粉碎或造粒来控制粒径。尽管目标粒径可以取决于丙烯酸盐基聚合物的种类而变化，但平均粒径通常为10-2000μm，更优选50-1000μm，最优选150-500μm左右。
由于根据本发明获得的用于皮肤贴片的粘合剂具有优良的性能，因此其可被用于如下所述的各种应用。
(I)药物例如经皮吸收的制剂，经粘膜吸收的制剂。
(II)医疗助剂例如生热时用于受侵袭部位的冷却剂、伤口愈合药物、医疗衬垫、外科液体吸收剂、烧伤愈合剂。
(III)化妆品，准药品例如面膜、剥斯式面膜剂、晒伤(sun-turn)愈合产品、痤疮愈合产品。
(IV)杂货例如除热冷却片。
基于用作皮肤贴片的组合物总量，根据本发明的用于皮肤贴片的粘合剂优选以0.1-20质量％使用，更优选1％-10％使用。在用量少于0.1％的情况下，脱水收缩液体从凝胶体中释放而使得粘合层不均匀。另一方面，如果用量超过20％，则在模塑时溶胶的粘度增加，并且模塑或者与其他成分的混合变得困难。
另外，当将本发明的用于皮肤贴片的粘合剂成型为皮肤贴片时，加入铝化合物作为交联剂以保持粘合层的形状保持性或者防止“胶质残渣”到达皮肤。
可以任选地通过改变铝化合物的量来控制粘附性。基于组合物的总量，铝化合物优选以0.01-20％，更优选以0.1-10％加入。在加入量少于0.01％的情况下，交联变得不充分，造成基础试剂(base agent)起粘丝。如果超过20％，则凝胶过度硬化，使得组合物的粘附性退化。
铝化合物包括，例如氯化铝、钾明矾、铵明矾、硝酸铝、硫酸铝、EDTA-铝、氢氧化铝、碳酸氢钠共沉淀物(例如“KUMULITE”等，由KyowaChemical Industry Co.Ltd.生产)、合成硅酸铝、硬脂酸铝、尿囊素铝、合成水滑石(例如“ALCAMAC”、“ALCAMIZER”、“KYOWARD”等，由Kyowa Chemical Industry Co.Ltd.生产)、氧化铝-氢氧化镁(例如“SANALMIN”等，由Kyowa Chemical Industry Co.Ltd.生产)、氢氧化铝(例如“干燥的氢氧化铝凝胶S-100”等，由Kyowa Chemical IndustryCo.Ltd.生产)、乙酸铝、氨基乙酸二羟基铝(例如“GLYCINAL”，由KyowaChemical Industry Co.Ltd.生产)、高岭土、铝偏硅酸镁(例如“NEUSILIN”，由Fuji Chemical Industry Co，Ltd.生产)和铝硅酸镁。该铝化合物可以是水溶性的或者是微溶的。这些铝化合物可以单独使用或者以它们的两种或多种的组合使用，并且水溶性铝化合物和可溶性较小的铝化合物结合使用可以借助于前者进行初始交联并且随后借助于后者交联，并且可以在短时间内获得形状保持性优良的粘合层。
还可以加入其他的交联剂。具体例子包括，例如钙、锡、铁、镁、锰、锌和钡的无机酸盐(例如氯化钙、氯化镁、铁明矾、硫酸铁、硫酸镁、EDTA-钙、EDTA-镁、氯化亚锡、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸镁、硫酸钡、硅酸镁、硬脂酸镁、柠檬酸镁)，氢氧化物(例如氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化镁(例如“KISUMA”等，由Kyowa Chemical Industry Co.Ltd.生产)、氢氧化铁、氢氧化亚锡等)，氧化物(例如氧化镁(例如“KYOWAMAG”、“MAGSARAT”等，由Kyowa Chemical Industry Co.Ltd.生产))，甲醛和环氧化合物例如乙二醇二缩水甘油醚、丙三醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚等。这些交联剂可以单独或者以它们的两种或多种的组合使用。
加入水以提高丙烯酸盐基聚合物的溶解性并且提供粘度。加入量为1-99.89％。在少于1％的情况下，由于使丙烯酸盐基聚合物的粘度增加的作用降低，因此这造成了在其中聚合物残留在隔离纸上或在使用了皮肤贴片的皮肤表面上出现所谓的“胶质残渣”现象，或者造成其中用于皮肤贴片的粘合剂渗过支撑物的所谓的“返透(back through)”现象。另一方面，在加入量超过99.89％的情况下，组合物中的化学物质的溶解性变差并且药物的扩散速率降低，使得皮肤的吸收性退化。
另外，作为交联反应速率的控制剂，可以使用有机酸、有机酸盐，和对金属离子具有螯合或配合能力的有机碱，例如酒石酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、苹果酸、水杨酸、富马酸、甲磺酸、马来酸、乙酸、EDTA二钠、脲、三乙胺和氨，以及无机酸例如盐酸、磷酸、硫酸、硝酸和氢溴酸。
另外，为了提高药物在用于皮肤贴片的粘合剂中的溶解性和活性并且改善其到皮肤内的迁移，可以混入多元醇。多元醇包括，例如乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、乙二醇单丁醚、二甘醇、三甘醇、1，4-丁二醇(二元醇)，甘油、三氧基异丁烷(三元醇)，赤藓醇、季戊四醇(四元醇)、木糖醇、阿东糖醇(adnitol)(五元醇)，别卫矛醇(allodulcitol)、山梨糖醇、山梨糖醇溶液、甘露醇(六元醇)，聚甘油和二丙甘醇。在这些当中，考虑到安全性和与丙烯酸盐基聚合物的亲合性，特别优选甘油。这些多元醇可以单独使用或者以它们的两种或多种的组合使用。
还可以加入除了多元醇之外的溶剂。这些溶剂包括可与水混溶的有机溶剂例如一元醇如甲醇、乙醇、丙醇、苄醇、乙氧苯基醇、异丙醇、异丁醇、己醇、2-乙基己醇、环己醇、辛醇、丁醇和戊醇，酮例如丙酮和甲乙酮，溶纤剂、二烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜，以及不与水混溶的有机溶剂例如乙酸乙酯和克罗米通。
通过使用根据本发明的用于皮肤贴片的粘合剂可以加入各种药物，并且典型的例子在下面示出。
(a)皮质甾类皮质甾醇、脱氢可的松(predonisone)、倍氯米松丙酸酯(becromethasone propionate)、氟甲松、去炎松、去炎松丙酮化物、肤轻松、肤轻松丙酮化物、乙酸肤轻松丙酮化物，和丙酸氯倍他索。
(b)抗炎性的镇痛药水杨酸、水杨酸乙二醇酯、水杨酸甲酯、1-薄荷醇、樟脑、苏灵大、三次甲基钠、萘普生、芬布芬、吡罗昔康、去炎松、乙酸皮质甾醇酯、消炎痛、酮洛芬、乙酰氨基芬(acetoaminophen)、扑湿痛、氟灭酸、异丁基苯乙酸、乐活布洛芬、苯噻布洛芬(tiaprofen)、普拉洛芬、环氟拉嗪、环氟拉嗪钠、阿氯芬酸、氯诺昔康、羟基保泰松、布洛芬、联苯乙酸、痛立消、贝尔洛芬、那布米酮、萘普生、氟比洛芬、乙酸氟轻松、丙酸氯倍他索、COX-2抑制剂(依托度酸、塞来考昔、罗非考昔、尼美舒利、美洛昔康等)，等等。
(c)抗真菌剂克霉唑、托萘酯(tolnaphtate)、硝酸益康唑、硝酸双醚康唑(omoconazole nitrate)、硝酸噻康唑、硝酸酮康唑、硝酸咪康唑、硝酸异康唑、硝酸硫康唑、硝吡咯菌素、匹马菌素、十一碳烯酸、水杨酸、干蠕孢菌素、制霉菌素、依沙酰胺、苯基碘代十一碳酸、二甲硫蒽(thiantol)、环吡酮胺、卤普罗近、曲古霉素(tricomycin)、拟青霉素、戊霉素、两性霉素B，等等。
(d)抗组胺剂抗生素例如盐酸四环素、盐酸苯海拉明、氯曲米通、二苯基咪唑和氯霉素，苯海拉明、马来酸氯曲米通，等等。
(e)催眠镇静剂苯巴比妥、异戊巴比妥、环巴比妥、氯羟安定、氟哌丁苯，等等。
(f)镇静剂氟非那嗪、茶碱利哒嗪(theoridazine)、安定、氟硝安定、氯丙嗪，等等。
(g)抗高血压药长压宁、盐酸长压宁、心得静、心得安、盐酸心得安、氯甲苯心安、茚心安、香豆丁心安、心痛定，等等。
(h)降压利尿剂氢噻嗪、环戊噻嗪，等等。
(i)抗菌素青霉素、四环素、土霉素、硫酸新霉素、红霉素、氯霉素，等等。
(j)麻药利多卡因、苯佐卡因、氨基苯甲酸乙酯、地布卡因，等等。
(k)抗菌物质洁尔灭、呋喃西林、制霉菌素、乙酰磺胺、克霉唑，等等。
(l)维他命维他命A、麦角钙化醇、胆钙化醇、辛硫胺、丁酸核黄素，等等。
(m)镇癫痫剂硝基安定、眠尔通、氯硝安定，等等。
(n)冠状血管扩张药硝化甘油、硝化甘醇、二硝酸异山梨醇酯、四硝酸赤藓醇酯、四硝酸季戊四醇酯、丙帕硝酯，等等。
(o)抗组胺剂盐酸苯海拉明、氯曲米通、二苯基咪唑，等等。
(p)止咳药美沙芬、叔丁喘宁、麻黄素、盐酸麻黄素，等等。
(q)性激素孕酮、雌二醇，等等。
(r)抗抑郁药多虑平等。
(s)抗心绞痛药止汗药例如二乙基酰胺、樟脑、硝基甘油、硝酸异山梨醇醇，等等。
(t)麻醉止痛药盐酸吗啡、乙基盐酸吗啡、硫酸吗啡、盐酸可卡因、盐酸派替啶、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、柠檬酸芬太尼、舒芬太尼(Sufentanyl)、盐酸麦啶，等等。
(u)生药材软木树皮、杏树皮、运志根、莪术、春黄菊、瓜篓子、甘草根、桔梗属、杏仁、牛黄、五味子、山皂角、柴胡根、细辛根、车前草籽、升麻、美远志、苍术、桑白皮、丁香、柑橘皮、吐根、天竺子、贝母鳞茎、麦冬茎、半夏茎、苍术根茎、天仙子叶、邪蒿藤(Seseleas radix)、麻黄属、番胡椒提取物等。
(v)其它5-氟尿嘧啶、二氢麦角胺、芬太尼、去氨加压素、地高辛、灭吐灵、哌双咪酮、东莨菪碱、东莨菪碱溴化氢，以及动物药材、催眠药、用于循环系统的治疗药物、大脑新陈代谢活性药物、杀菌剂、酶制剂、酶抑制剂、活体药物(多肽)、用于角化病的药物、麻醉剂、抗肿瘤药物、全身麻醉剂、抗焦虑药物、哮喘/鼻子过敏药物、抗帕金森综合征药物、化学治疗药物、抗寄生虫药物、抗原生虫药(anti-protozol)、止血剂、强心剂、兴奋剂/抗眠药、用于习惯性成瘾的药物、草药、放射药物、用于泌尿生殖器官和肛门的药物、低血糖药物、抗溃疡药物、用于头发的药物、螯合药物、止汗药、镇静剂、抗血凝剂、抗风湿药、抗痛风药和抗凝剂。
可以任选地将上述药物的两种或多种组合使用。优选地，基于用于皮肤贴片的粘合剂总质量，药物的配制比例为0.01-30质量％，并且优选为2-20质量％。
在本发明的用于皮肤贴片的粘合剂中，可以在溶液阶段、在凝胶悬浮阶段或者在用于交联反应的老化之后掺入药物。合适的方法根据药物的物理性质、将要加入药物的部位、目标释放速率等来选择。
另外，可以加入用于促进药物吸收的辅助剂。这些助剂包括，例如角蛋白软化药物例如乙醇、异丙醇、正丁醇、1，3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇#400、聚乙二醇#200、聚乙二醇#300、聚乙二醇#600、聚乙二醇#1500、聚乙二醇#1540、聚乙二醇#1000、聚乙二醇#4000、聚乙二醇#6000、聚乙二醇#20000、聚乙二醇#35000、甘油、克罗米通、苄醇、苯基乙醇、碳酸亚丙酯、己基十二烷醇、丙醇、水杨酸、尿囊素、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸乙酯、羊毛脂、eizon、1-镓烷基(1-gelanyl)氮杂环庚-2-酮(GACH)、脂肪酸二烷基醇酰胺、水杨酸衍生物、脲和硫，润湿剂例如吡咯烷酮羧酸，表面活性剂例如单油酸丙二醇酯、聚氧乙烯单硬脂酸山梨聚糖酯、单硬脂酸山梨聚糖酯和单硬脂酸甘油酯，酯例如肉豆蔻酸异丙酯和癸二酸二乙酯，高级醇例如油醇、硬脂醇和月桂醇，脂肪酸例如硬脂酸、己酸、壬酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、油酸和亚油酸，萜烯-基的化合物和表面活性剂例如薄荷醇、薄荷酮、萜二烯、蒎烯、薄荷烯酮(piperitone)、萜品烯、萜品油烯、萜品油和香芹醇，助剂例如尿囊素、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸乙酯、羊毛脂和eizon，以及任选的冷却剂例如薄荷醇和樟脑，油组分例如杏仁油、橄榄油、山茶油、桃仁油、薄荷油、芝麻油、大豆油、貂油、棉籽油、玉米油、红花油、棕榈油、桉叶油、蓖麻油、液体石蜡、凡士林、角鲨烯、角鲨烷和羊毛脂，胶凝剂例如羧基乙烯基聚合物，和中和剂例如二异丙醇胺。可以将它们单独混合入或者将它们的两种或多种混合入。考虑到皮肤刺激性等，混入量优选基于100质量份组合物为0.1-5质量份。
使用根据本发明的用于皮肤贴片的粘合剂的皮肤贴片可以与在不使粘附性能退化的范围内选择的下面例举的添加剂共混，以进一步开发这些特性，或者提高生产或模塑性能和质量以及提高药物在粘合层中的分散性和稳定性等。
(1)保湿剂甘油、丙二醇、山梨糖醇、1，3-丁二醇、二吡咯烷酮羧酸、乳酸钠等。
(2)收敛剂柠檬酸、酒石酸、乳酸、氯化铝、硫酸铝、尿囊素氯羟基铝、尿囊素二羟基铝、苯酚磺酸铝、对-苯酚硫酸锌、硫酸锌、氯氢氧化铝等。
(3)润湿剂多元醇例如甘油、丙二醇、1，3-丁二醇、山梨糖醇、聚甘油、聚乙二醇和二丙甘醇，NMF成分例如乳酸钠，水溶性聚合物例如透明质酸、胶原、粘多糖和硫酸软骨素。
(4)增稠剂天然聚合物例如阿拉伯胶、胺黄树胶、槐豆胶、瓜尔胶、ECO胶、刺梧桐树胶、琼脂、淀粉、角叉菜胶、海藻酸、海藻酸盐(例如海藻酸钠)、海藻酸丙二醇酯、右旋糖酐、糊精、直链淀粉、明胶、胶原、支链淀粉、果胶、氨基果胶、氨基果胶半葡糖酸钠、甲壳质、白蛋白和酪蛋白，半合成聚合物例如聚谷氨酸、聚天冬氨酸、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉、碱金属羧甲基纤维素、碱金属纤维素硫酸盐、纤维素接枝聚合物、交联的明胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、淀粉-丙烯酸接枝聚合物、邻苯二甲酸酐改性的明胶和琥珀酸改性的明胶，以及合成聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸乙酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮-苯乙烯共聚物、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-(甲基)丙烯酸共聚物和聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物，N-乙烯基乙酰胺类聚合物例如N-乙烯基乙酰胺交联产物，N-甲基-N-乙烯基乙酰胺类聚合物例如N-甲基-N-乙烯基乙酰胺交联产物，聚乙烯基磺酸、N-乙烯基乙酰胺交联产物、聚衣康酸、聚丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酰胺、丙烯酰胺-丙烯酸共聚物和苯乙烯-马来酸酐共聚物。
(5)增粘剂粘合材料例如硅橡胶、聚异戊二烯橡胶、苯乙烯嵌段共聚物橡胶、丙烯酸系橡胶和天然橡胶。
(6)抗痒剂樟脑、百里酚、薄荷醇、聚氧乙烯十二烷基醚、苯茚胺(antihystamine)和苯甲酸乙氨酯。
(7)角质软化和剥离剂硫、羟苯噻酮、硫化硒、水杨酸和间苯二酚等。
(8)误吸入预防材料辣椒粉、辣椒香精等。
(9)粉末状原料蒙脱石无水硅酸、石膏、炭黑、硅藻土、红氧化铁、碳酸钙、水滑石、滑石、玻璃、高岭土、斑脱土、金属皂、氧相二氧化硅、钛云母、氯氧化铋、鱼鳞等，锌粉末、二氧化钛等。
(10)油原料杏仁油、橄榄油、硬化油、山茶油、蓖麻油、木蜡油、棕榈油、蜂蜡、鲸蜡、羊毛脂、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、液体石蜡、凡士林、微晶蜡、地蜡、角鲨烯、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、辛基十二烷醇、胆固醇、己基癸醇、白固醇、乳酸十六烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷醇酯、硬脂酸丁酯、可可油、加州希蒙得木油、葡萄籽油、鳄梨油、貂油、羊毛油、地蜡油、石蜡、山萮酸、己二酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、油酸辛基十二烷基酯和油酸胆固醇酯等。
(11)表面活性剂阴离子表面活性剂例如十二烷基硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐、烷基苯磺酸盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸、聚氧乙烯烷基苯醚磷酸、N-酰基氨基酸盐、硬脂酸钠、棕榈酸钾、十六烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺棕榈酸盐、聚氧乙烯十二烷基磷酸钠、酰基谷氨酸钠和表面活性素(surfactin)，阳离子表面活性剂例如氯化苄烷铵、苯索氯铵(benzetonium chloride)、硬脂酰基三甲基氯化铵、二硬脂酰基二甲基氯化铵和硬脂酰基二甲基苄基氯化铵，以及两性表面活性剂例如烷基二氨乙基甘油氯化氢、2-烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑啉甜菜碱、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱和卵磷脂，非离子表面活性剂例如多元醇脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、亲油性单油酸甘油酯、单硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸丙二醇酯、山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯酚醚、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、N-酰基氨基酸酯、蔗糖脂肪酸酯、羟烷基酰胺脂肪酸酯、聚氧乙基化的固醇、聚氧乙基化的羊毛脂和聚氧乙烯硬化蓖麻油。
(12)着色剂黄氧化铁、红氧化铁、黑氧化铁、群青、炭黑、氢氧化铬、氧化铬、焦油颜料、色淀、Red No.2、Red No.3、Red No.102、Red No.201、Yellow No.4、Yellow No.5、Blur No.1、Blur No.2等。
(13)香料植物香料例如芥子油(mustered oil)、橙油、胡椒油、茉莉油、雪松油、菖蒲油、萜品油、橙花油、玫瑰油、桉叶油、梨莓油、柠檬油、日本薄荷油(Japanese menthal oil)和迷迭香油，动物香料例如麝香、麝猫香、海狸香、龙涎香，烃香料例如溴代苏合香烯(bromostylol)、蒎烯和柠檬油精，醇香料例如苄醇和1-薄荷醇，酯类香料例如乙酸乙酯和水杨酸甲酯，醛类香料例如苯甲醛和水杨醛，酮类香料例如樟脑、麝香酮(muscone)、麝香酮(musk ketone)和1-薄荷酮，醚类香料例如黄樟素，酚类香料例如百里酚，内酯类香料，酸类香料例如苯基乙酸，和氮化合物类香料例如吲哚等。
(14)UV-射线阻断剂苯基酮系列例如ASL-24、Cyasorb UV-9和Uvinul M-40，苯甲酸系列例如Salol，吡咯系列例如Tinuvin P，腈系列例如Uninul N-35，脲系列例如Ancour UA，对氨基酸系列例如Neo HeliopanGive tan F、2-羟基-4-甲氧基苯基酮、对氨基苯甲酸辛基二甲酯和对甲氧基肉桂酸乙基己酯，水杨酸系列，苯并呋喃系列，香豆素系列和吡咯系列等。
(15)防腐杀菌剂酸例如苯甲酸、水杨酸、二氢乙酸、山梨酸和硼酸及其盐，酚例如苯酚、氯甲酚、氯二甲酚、异丙基甲基苯酚、间苯二酚、邻-苯基苯酚、对-氧基苯甲酸酯、苯氧基乙醇、百里酚、扁柏酚和噻克索酮，卤化双酚例如六氯苯和2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚，酰胺化合物例如三氯二苯脲、卤代烃和单乙醇酰胺十一碳烯酸酯，季铵化合物例如氯化苄烷铵、烷基溴化异喹啉、苯索氯铵和十六烷基氯化吡啶，两性表面活性剂例如月桂基-二(氨乙基)甘油、2-吡啶硫醇-1-氧化物锌盐、葡糖酸、氯双己咪唑(chlorohexydine)、二硫化四甲秋兰姆N-三氯甲基硫代-4-环己烯-1，2-二羧基酰亚胺和氯丁醇等。
(16)抗氧剂去甲二氢愈创木酸、药用愈创木(guaiacum officinalis)、没食子酸丙酯、丁羟基茴香醚、二丁羟基甲苯(BHT)、生育酚(维他命E)、2，2’-亚甲基双(4-甲基-6-叔丁基)苯酚等。
(17)螯合剂乙二胺四乙酸盐、焦磷酸盐、六偏磷酸盐、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸等。
(18)UV-射线散射剂氧化钛、高岭土和滑石。
(19)pH调节剂碱性物质例如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物，伯、仲或叔烷基胺，或者伯、仲或叔链烷醇胺，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氨、氨水、三乙醇胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、三异丙醇胺、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺和聚乙醇胺，另外的酸例如柠檬酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、盐酸、硝酸、苹果酸和磷酸，以及还使用酸性或碱性聚合物，这些包括例如海藻酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、淀粉-丙烯酸接枝聚合物、聚丙烯酸、乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物、乙酸乙烯酯-(甲基)丙烯酸共聚物、聚乙烯基磺酸、聚衣康酸、苯乙烯-马来酸酐共聚物和丙烯酰胺-丙烯酸共聚物。
(20)其它稳定剂、填料、防腐剂、增塑剂、软化剂、变质抑制剂等。
皮肤贴片的制备方法在通过使用根据本发明的用于皮肤贴片的粘合剂制备皮肤贴片中，在将相应的原料混合之后将它们以溶胶状态浇铸在合适的模具中，在模具中通过交联将它们模塑，或者在交联之后通过使用合适的模制机、制表机等将凝胶直接制成各种模制品。例如，可以通过适当地选择性使用例如捏合机、共捏合机、捏合挤出机(kneader ruder)、搅拌匀相混合机、行星齿轮混合机、双行星齿轮混合机等将原料混合。
为了将用于皮肤贴片的粘合剂形成片材，可以将用于皮肤贴片的粘合剂以合适的量涂覆在支承的一个或两个表面上，这些支承例如为纸，木质材料，金属，玻璃纤维，织物(法兰绒、织造织物、非织造织物等)，合成树脂(聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚烯烃(例如聚乙烯和聚丙烯)、聚酰胺(例如尼龙6和尼龙66)、聚偏氯乙烯、聚四氟乙烯等)，金属箔例如铝箔、橡胶或纤维素衍生物及其模制品(例如具有塑料薄膜的层压薄膜)、片材(薄片)或带。为了有助于得到的片状皮肤贴片用粘合剂的保存，优选将用硅氧烷处理或者用类似的其他合适方式处理的隔离片贴在涂覆有皮肤贴片用粘合剂的表面上，或者将未涂覆有皮肤贴片用粘合剂的表面用硅氧烷处理或者用类似的其他合适方式处理以形成可隔离的表面并且然后将其卷起以使其覆盖住未涂覆凝胶的表面。使用聚乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、隔离纸、玻璃纸、聚氯乙烯、聚酯等作为隔离片。
附图简述

图1表示在实施例1和比较例1中获得的丙烯酸-丙烯酸钠共聚物的交联试验中凝胶强度的老化变化。
图2表示在实施例2和比较例2中获得的聚丙烯酸钠的交联试验中凝胶强度的老化变化。
实施本发明的最好方式然后，在下面通过参考实施例来描述本发明，然而，本发明并不限于此。在实施例中，“份”是“质量份”。
丙烯酸盐基聚合物的制备方法实施例1将丙烯酸、丙烯酸钠和水装入2L的可分离烧瓶中。丙烯酸/丙烯酸钠比例为50/50(摩尔比)。向其中加入作为聚合引发剂的过硫酸铵、作为聚合促进剂的亚硫酸氢钾和作为链转移剂的次磷酸钠，并且在20℃的聚合起始温度下进行聚合10小时。将得到的琼脂状凝胶切碎、用乙醇脱水(乙醇脱水后切片中的水含量35％)，在氮气流下在210℃下通过热吹将其干燥一整天。
用乙腈水溶液萃取聚合物中的β-羟基丙酸，并且通过HPLC定量测量。使用0.1％磷酸水溶液作为洗脱液并用SHODEX KC-811(由Showa Denko K.K.生产)作为柱在40℃的柱温度下在218nm下进行UV检测。结果，β-羟基丙酸为30ppm。
比较例1将丙烯酸、丙烯酸钠和水装入2L的可分离烧瓶中。丙烯酸/丙烯酸钠比例为50/50(摩尔比)。加入作为聚合引发剂的过硫酸铵、作为聚合促进剂的亚硫酸氢钾和作为链转移剂的次磷酸钠，并且在20℃的聚合起始温度下进行聚合10小时。将得到的琼脂状凝胶切碎并且在氮气流下在210℃下通过热吹干燥一整天。
当以与上述相同的方式定量测量聚合物中β-羟基丙酸的含量时，其为7800ppm。
实施例2将丙烯酸钠和水装入2L的可分离烧瓶中。向其中加入作为聚合引发剂的过硫酸铵、作为聚合促进剂的亚硫酸氢钾和作为链转移剂的次磷酸钠，并且在10℃的聚合起始温度下进行聚合15小时。将得到的琼脂状凝胶切碎并且在50℃下通过热吹干燥一整天。
当以与上述相同的方式定量测量聚合物中β-羟基丙酸的含量时，其为110ppm。
比较例2将丙烯酸钠和水装入2L的可分离烧瓶中。向其中加入作为聚合引发剂的过硫酸铵、作为聚合促进剂的亚硫酸氢钾和作为链转移剂的次磷酸钠，并且在10℃的聚合起始温度下进行聚合15小时。将得到的琼脂状凝胶切碎并且在200℃下通过热吹干燥一整天。
当以与上述相同的方式定量测量聚合物中β-羟基丙酸的含量时，其为8600ppm。
实施例3通过水相聚合反应聚合丙烯酸钠-N-乙烯基乙酰胺共聚物(共聚比丙烯酸钠/N-乙烯基乙酰胺＝40/60质量比)。将得到的琼脂状凝胶(水含量75％)在200℃下通过热吹干燥一整天并且形成为粉末。然后，通过使用气态二氧化碳的超临界流体将粉末纯化。将由Showa Tansan Co.，LTD生产的超临界CO2萃取装置(标准型)用于纯化。纯化前β-羟基丙酸的浓度为6700ppm。
作为处理条件，将100g聚合物装入500mL萃取器中并且使1000NL气态二氧化碳通过1小时。使其在40℃，30MPa的条件下仅仅通过一次。由于该共聚物是细粉末，因此使气态二氧化碳从萃取器的上方和下方通过以抑制在压力上升并且压力升高至10MPa期间样品在萃取器中的扩散。在10MPa或更高的压力下，仅仅使气态二氧化碳从下方路径通过。作为降低压力的条件，将其降低至4Mpa 10-12分钟(500NL/h-1000NL/h)且将其从4MPa降低至大气压5分钟(500NL/h或更低)。在该处理之后没有观察到样品的膨胀。
当以与上述相同的方式定量测量聚合物中β-羟基丙酸的含量时，其为10ppm。
实施例4通过使用气态二氧化碳超临界流体将聚丙烯酸交联产物(Carbopol934，由NOVEON Inc.生产，粉末)纯化。将由Showa Tansan Co.，LTD生产的超临界CO2萃取装置(标准型)用于纯化。纯化前β-羟基丙酸的浓度为5600ppm。
作为处理条件，将30g聚合物装500mL萃取器中并且使1000NL气态二氧化碳通过5小时。在40℃、15MPa的条件下加入乙醇作为夹带剂。使气体通过两次。由于该聚合物是细粉末，因此使气态二氧化碳从萃取器的上方和下方通过以抑制在压力上升并且压力升高至10MPa期间样品在萃取器中的扩散。在10MPa或更高的压力下，仅仅使气态二氧化碳从下方路径通过。作为降低压力的条件，将其降低至4MPa 10-12分钟(500NL/h-1000NL/h)且将其从4MPa降低至大气压5分钟(500NL/h或更低)。在该处理之后没有观察到样品的膨胀。
当以与上述相同的方式定量测量聚合物中β-羟基丙酸的含量时，其为350ppm。
交联试验1使用在实施例1中得到的丙烯酸-丙烯酸钠共聚物(0.2％的水溶液，粘度450mPa·s)和在比较例1中得到的丙烯酸-丙烯酸钠共聚物(0.2％的水溶液，粘度463mPa·s)，并且通过以下共混物和配制剂进行交联试验。
丙烯酸-丙烯酸钠共聚物 16份甘油120份酒石酸 0.8份干燥的氢氧化铝凝胶 1.6份水 240份 将聚丙烯酸钠聚合物(16g)、甘油(120g)和干燥的氢氧化铝凝胶(1.6g)的液态分散体加入到水(240g)和酒石酸(0.8g)的混合溶液中并捏合，直到它们匀化。在将得到的溶胶模塑并且紧密密封之后，将其在约20℃下老化10天。测量凝胶强度作为评价交联程度的参数。即，通过使用数字测力计(DFG-0.2K，由NIDEC-SHIMPO CORPORATION生产)和专门用于其的试验台根据卡片张力计的原理测量。操作轴(由铝制成)是10mm直径和12mm高的圆杆，移动距离为30mm，移动速度为5mm/秒。通过以溶胶状态浇铸到由树脂制成的样品瓶中来进行凝胶化并且在n＝3下测量。
根据上述测量方法的凝胶强度测量值与根据手指接触的功能试验之间的关系如下所示。
表1

结果示于图1中。从图1中可以看出，具有高含量β-羟基丙酸(盐)的比较例1的聚合物表现出缓慢的凝胶化速率(交联程度的进展程度)。
交联试验2使用在实施例1中得到的聚丙烯酸钠(0.2％的水溶液，粘度560mPa·s)和在比较例2中得到的聚丙烯酸钠(0.2％的水溶液，粘度551mPa·s)，并且通过以下共混物和配制剂进行交联试验。
聚丙烯酸钠 16份甘油120份乳酸 1.6份甘油醛(glycinal) 0.4份水 240份[配制剂]将聚丙烯酸钠聚合物(16g)、甘油(120g)和甘油醛(glycinal)(0.4g)的液态分散体加入并且与水(240g)和乳酸(1.6g)的液态混合物混合并捏合，直到它们匀化。在将得到的溶胶模塑并且紧密密封之后，将其在约20℃下老化10天。以与交联试验1中相同的方式测量凝胶强度。结果示于图2中。可以看出，具有高含量的β-羟基丙酸(盐)的比较例2的聚合物表现出缓慢的凝胶化速率(交联程度的进展程度)。
工业实用性由于根据本发明的丙烯酸盐基聚合物含有较少含量的β-羟基丙酸(盐)，因此在该聚合物中的羧基与铝之间的交联反应可以稳定地进行，可以制得具有稳定的形状保持性、粘附性和药物经皮吸收性的皮肤贴片。
权利要求
1.一种用于皮肤贴片的粘合剂，其包含含有5mol％或更多的丙烯酸(盐)作为单体单元的丙烯酸盐基聚合物，其中根据聚合物的固含量，β-羟基丙酸(盐)的含量为5,000ppm或更少。
2.根据上述权利要求1的用于皮肤贴片的粘合剂，其使用其中重复单元由式(1)、(2)和(3)表示的丙烯酸盐基聚合物 其中M表示NH4+或碱金属，X表示除了式(1)和(2)之外的不饱和单体单元，(1)/(2)的比例为100/0-0/100(摩尔比)并且(1)和(2)的总和/(3)为100/0-5/95。
3.根据上述权利要求2的用于皮肤贴片的粘合剂，其中M是钠，重复单元(1)和(2)的比例为(1)/(2)＝20/80-80/20(摩尔比)，并且不包含重复单元(3)。
4.根据上述权利要求1的用于皮肤贴片的粘合剂，其中该丙烯酸盐基聚合物是分子内交联的。
5.根据上述权利要求1的用于皮肤贴片的粘合剂，其中丙烯酸盐基聚合物是丙烯酸钠-N-乙烯基乙酰胺共聚物。
6.一种制备根据上述权利要求1-5任一项的用于皮肤贴片的粘合剂的方法，其中包括将丙烯酸盐基聚合物控制到40-160℃或更低的温度下的干燥步骤。
7.制备根据上述权利要求1-5任一项的用于皮肤贴片的粘合剂的方法，其中包括将丙烯酸盐基聚合物干燥的步骤，并且在干燥步骤之前将丙烯酸盐基聚合物中的水含量控制到40％或更少。
8.根据上述权利要求7的制备用于皮肤贴片的粘合剂的方法，其中包括在干燥步骤之前预先用水溶性有机溶剂将丙烯酸盐基聚合物脱水的脱水步骤。
9.根据上述权利要求6-8任一项的制备用于皮肤贴片的粘合剂的方法，其中包括通过将β-羟基丙酸(盐)与亚临界流体和/或超临界流体接触而降低β-羟基丙酸(盐)含量的步骤。
10.根据上述权利要求9的制备用于皮肤贴片的粘合剂的方法，其中亚临界流体和/或超临界流体是二氧化碳。
11.一种用于皮肤贴片的粘合剂组合物，其包含0.1-20质量％的根据上述权利要求1-5任一项的用于皮肤贴片的粘合剂、0.01-20质量％的铝化合物，和1-99.89质量％的水。
全文摘要
本发明提供一种用于皮肤贴片的粘合剂，该粘合剂包含其中重复单元由式(1)、(2)和(3)表示、含有5mol％或更多的由式(1)表示的丙烯酸(盐)作为单体单元的丙烯酸盐基聚合物并且具有稳定的形状保持性、粘附性和药物经皮吸收性；其制备方法；以及包含该用于皮肤贴片的粘合剂、铝化合物和水的用于皮肤贴片的粘合剂组合物。其中M表示NH
文档编号A61L15/44GK1950474SQ20058001362
公开日2007年4月18日 申请日期2005年4月26日 优先权日2004年4月27日
发明者石井彻弥 申请人:昭和电工株式会社